Revisão Covid-19

Prévia do material em texto

Resultado e discussão 
A RELEVÂNCIA DO USO DE ANTICOAGULANTE NO TRATAMENTO DA 
COVID-19 
 
Covid-19 e eventos tromboembólicos 
Silva e seus colaboradores (2010), salientam que as doenças trombóticas, também 
conhecidas como enfermidades tromboembólicas, caracterizam a formação de trombos em 
veias e artérias, podendo, no local onde o trombo se manifesta, causar complicações graves de 
saúde, como infarto agudo no miocárdio, quanto ocorre no coração, acidente vascular cerebral 
(AVC), decorrido de trombose no cérebro, e o tromboembolismo venoso (TEV), geralmente 
ocorrida nos membros inferiores, mas podendo incidir em outros vasos profundos do corpo. 
A Sociedade Brasileira de Angiologia e de Cirurgia Vascular (2022), destaca que a cada 100 
mil habitantes, 60 apresentam casos de TEV, sendo uma afecção (alteração patológica), que 
aumenta exponencialmente com a idade, principalmente a partir dos 40 anos, com incidências 
de 300 casos a cada 100 mil habitantes na faixa dos 70 a 80 anos de idade, o mesmo perfil 
epidemiológico é reconhecido para tromboembolia pulmonar (TEP). 
Na literatura os fatores de risco para o desenvolvimento de TEV são amplamente 
estudados, o autor Ruskin (2018) aborda o traumatismo e as tromboses, em Othman et al., 
(2019) são citados a gravidez e o período pós-parto, para Ohmori et al., (2018) a paralisia e 
imobilização, como em caso de hospitalização é um fator agravante, Razak et al., (2018), 
Khialani, Rosendaal e Van Hylckama Vieg (2020) e Machin e Ragni (2020) estudaram a 
contracepção e reposição hormonal e o risco de eventos trombóticos, em estudo mais recente, 
Obi et al., (2021) relata o risco em quadros infecciosos graves, como o causado pela Covid-19, 
são descritos também a obesidade, por Movahed et al., (2019) Hotoleanu (2020), além de 
problemas cardiovasculares prévios como trombose venosa profunda (TVP), AVC e infartos 
anteriores (SBACV, 2022). Na literatura também são descritas outras condições clínicas que 
aumentam o risco de outros eventos trombóticos, como descrevem Bauder e Lacombe (2005), 
além da TEV, são relatadas a trombose arterial e TVP, com ocorrência maior em pacientes do 
sexo masculino, ligada a fatores genéticos, hipertensão, diabetes, aterosclerose e tabagismo, e 
a trombose cardíaca, comum em pacientes com arritmia, endocardite, valvulopatia e 
insuficiência cardíaca. 
Como indica Tholin et al., (2021) em seu estudo, conduzido no período de pandemia, 
os grupos de risco para Covid-19 apresentam as mesmas características dos pacientes com risco 
prévio de trombose, sendo que a infeccção pelo vírus é um fator agravante para eventos 
trombóticos, em caso de piora do estado clínico, caracterizado por uma infecção local ou 
sistêmica grave. Somados a estes fatores, a imobilização, desidratação e necessidade de 
ventilação mecânica aumentam os riscos de TVP, TEP, TEV e outros eventos trombóticos. 
Foram classificados também como grupo de risco para tromboembolia, em caso de infecção 
por Covid-19, pacientes imunossuprimidos, doenças reais e insuficiência renal, pacientes 
recém-operados, pacientes com anemia falciforme, e fumantes (THOLIN, et al., 2021). 
O estudo de Bikdeli et al., (2020) foi essencial para compreender a co-relação entre 
trombose e quadros graves de Covid-19, através de uma colaboração entre clínicos 
do mundo todo, mais de 30 pesquisadores cruzaram dados importantes que trouxeram um novo 
panorama sobre este fenômeno. A Covid-19 se manifesta em diferentes configurações, 
constituindo vasta sintomatologia, na sua forma mais grave, pode evoluir para implicações 
cardiovasculares, o que despertou grande interesse médico. A partir de uma investigação mais 
aprofundada, junto a pacientes com síndrome respiratória, que apresentaram um quadro 
inflamatório consistente, se descobriu eventos hematológicos e imunológicos importantes, 
como a tempestade de citocinas, resultante de uma resposta imune excessiva, e a hipóxia, 
causando a redução da disponibilidade de oxigênio as células, ambos os eventos são fatores 
de risco para eventos trombóticos, levando a coagulação intravascular em diferentes locais do 
corpo (BIKDELI, et al., 2020). 
 
Para expandir a investigação deste fenômeno, Panigada e seus colaboradores (2020), 
desenvolveram uma pesquisa com foco na hipercoagulação em pacientes de Covid-19, 
submetidos a cuidado intensivo. As análises indicam que nestes pacientes ocorre o aumento de 
níveis de fatores de coagulação no sangue, como o fator VIII, o fator de Von Willebrand e o 
fibrogênio, sendo um indicativo para risco de TEV ou TEP, a causa não foi elucidada, mas os 
autores encontraram uma correlação com a redução de fatores anticoagulantes no sangue destes 
pacientes. Estes dados foram responsáveis por estimular pesquisas para tratamento e profilaxia, 
focados em combater eventos trombóticos e tromboembólicos em pacientes com Covid-19. 
 
Para elucidar a discussão, os estudos de Bikdeli et al., (2020) e Panigada et al., (2020), 
trazem a relação da Covid-19 com os parâmetros de coagulação, foram detectadas anormalidades 
mais frequentes nos pacientes graves, a primeira delas é a trombocitopenia, a produção baixa 
de plaquetas, aumentando o risco de sangramentos, e a presença em excesso de D-dímero no 
sangue, um subproduto de degradação da fibrina, quando apresenta taxas elevadas, atenta para 
o risco de desordens trombóticas e risco de morte. Os exames laboratoriais também associam a 
infecção por Covid-19, com linfopenia, levando a redução da resposta imunológica, altas taxas 
de lactato desidrogenase, podendo indicar dano celular, e aumento nas proteínas inflamatórias, 
gerando uma desestabilização do quadro imunológico, que pode desencadear um perfil pró-
coagulante. Também foram identificados quadros de prolongamento do tempo de protrombina, 
tempo de tromboplastina ativada e produtos de degradação da fibrina, fortes indicativos para 
condições como coagulação intravascular disseminada (CIVD), TEV e TEP (PANIGADA et 
al., 2020). 
O estudo de Giannis, Ziogas e Gianni (2020), traz um panorama das infecções históricas 
por vírus do gênero corona, trazendo uma análise de dados levantados em infectados por SARS-
COV-1 e MERS-CoV, e correlacionando os índices destas enfermidades com os da Covid-19. 
Os autores apontam que pacientes que são infectados por coronavírus, possuem, em caso de 
desenvolvimento de síndrome respiratória grave, 36% de risco em desenvolver CIVD, e outros 
eventos tromboembólicos agudos, sendo um precedente histórico importante para validar os 
estudos previamente discutidos. Para elucidar melhor como a Covid-19 pode desencadear estes 
eventos trombóticos, é argumentado que uma confluência de fatores, dentro de um quadro de 
infecção severa, seja a causa, é incluído um estado hiperinflamatório precoce, mediado por uma 
descarga de citocinas, emitindo sinais que desencadeiam um quadro pró-trombótico, levando a 
tromboembolismo, venoso ou arterial, podendo gerar complicações cardiovasculares 
graves como Acidente Vascular Cerebral Isquêmico (AVCi), Acidente Vascular Encefálico 
(AVE) e infarto (SÁ et al., 2020). 
Alguns autores se dedicaram a avaliar as taxas de eventos trombóticos e 
tromboembólicos em pacientes com Covid-19, o estudo de Lavino et al., (2021), avaliou 
pacientes que foram hospitalizados em 28 unidades intensivas de tratamento em diferentes 
países da Europa, foi constatado que 16% dos casos apresentaram complicações trombóticas 
durante o período de internação, entre os casos foram classificados 11,1% como trombose 
arterial, 8,9% sofreram de infarto do miocárdio, 1,6% tiveram AVCi, 6,2% apresentaram 
tromboembolismo venoso e 1% trombose arterial a nível sistêmico. No estudo de Paiva et al., 
(2021), dos 947 pacientes analisados, a embolia pulmonar foi o evento tromboembólico mais 
evidenciado, acometendo até 21 % dos pacientes em um período de 30 dias de observação. 
 
 
Profilaxiae tratamento com anticoagulantes em pacientes graves de Covid-19 
Contextualizando históricamente o uso de anticoagulantes na medicina, autores 
indicam que esta profilaxia começou a ser utilizada na década de 1950, e até o início do século 
XXI, eram utilizados como profilaxia padrão os antagonistas orais de vitamina K (AVKs), 
também denominados de cumarínicos, único tratamento para quadros de TEV e TEP por cinco 
décadas. Os AVKs são utilizados para o uso terapêutico e profilático de trombose, o fármaco 
mais conhecido desta classe é a varfarina, um anticoagulante cumarínico de uso comum na 
práxis clínica, atuando na inibição dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, 
comprometendo sua síntese, sendo eles os fatores II, VII, IX e X, além de agir nas proteínas 
anticoagulantes C e S (MARQUES, 2013; KARSPER et al., 2017). A varfarina é o único 
anticoagulante cumarínico aprovado pela Food and Drugs Administration (FDA), para uso 
clínico nos Estados Unidos, porém no Brasil, também é prescrita a femprocumona e o 
acenocumarol (LEIRIA et al., 2010). Os anticoagulantes AVK possuem eficácia comprovada 
em tratamento de TEV e prevenção de TVP e EP (LEITE, MARTINS, 2008). Como visto no 
quadro 01, mesmo sendo uma classe de fármacos clássica, os AVK’s não constituíram a 
terapêutica anticoagulante escolhida pelos médicos no tratamento de eventos trombóticos, 
durante a pandemia. 
Como argumenta Rocha (2015) em sua pesquisa, os anticoagulantes cumarínicos 
possuem limitações clínicas, como interações medicamentosas e alimentares, janela 
terapêutica curta e outros efeitos colaterais, mesmo com estas limitações, foram amplamente 
utilizados na medicina como terapia anticoagulante por mais de cinco décadas (a partir dos 
anos 1950), recentemente diversos pesquisadores desenvolveram fármacos alternativos a 
terapia tradicional, a partir do início do século XXI, com menos
efeitos colaterais e poucas interações medicamentosas e alimentares. Os novos 
anticoagulantes orais (NACO), agem em diferentes etapas da cascata de coagulação, o 
primeiro fármaco desta classe a ser registrado e obter aprovação da FDA foi a dabigatrana, que 
inibe diretamente a trombina, posteriormente foram incluídos no mercado a rivoraxabana, a 
endoxoparina, a apixabana e a edoxabana, que inibem o fator Xa da coagulação 
(FERNANDES et al., 2016). 
De acordo com dados da Sociedade Brasileira de Cardiologia (2021), as doenças 
cardiovasculares (DVC) são a principal causa de morte no Brasil, com 400 mil óbitos no ano 
de referência, situação que se agravou com a pandemia de Covid-19. O uso de medicamentos 
anticoagulantes é realizado na terapêutica de pacientes com DVCs, constituindo um fenômeno 
que vem crescendo, devido ao aumento do número de casos destas enfermidades. Os 
anticoagulantes são indicados para diversas condições clínicas, como: fibrilação atrial, TEV, 
TEP, utilizados na pesquisa de Figueiredo et al., (2016), uso de próteses valvares, estabelecido 
em Ávila et al., (2011), síndromes coronarianas agudas (SCA), administrados no trabalho de 
Alcântara Júnior e colaboradores (2021), e recentemente a coagulopatia derivada de 
complicações da Covid-19, identificada por Iba et al., 2020, e a hipercoagulabilidade em 
pacientes com infecção aguda por Covid-19 (BOCCIA et al., 2020). 
Como relatam Sobreira e Marques (2020), no início da pandemia, foi estabelecido uma 
rede de pesquisas clínicas, que visavam reportar a nível internacional as complicações da 
síndrome respiratória causada pela Covid-19, no que tange a eventos trombóticos e 
tromboembólicos nos pacientes infectados. Diversas normatizações de profilaxia e tratamento 
com anticoagulantes foram aplicadas, testando posologias sem evidências claras, em função 
da rápida propagação do vírus e da necessidade eminente de tratamento, não havendo tempo 
hábil para construir um protocolo preciso de terapias com anticoagulantes, mesmo que um 
terço dos pacientes graves apresentassem estes tipos de complicações. 
Tang e seus colaboradores (2020), conduziram uma pesquisa para comprovar a relação 
entre terapia anticoagulante e redução da mortalidade em pacientes graves de Covid-19, a 
pesquisa alinhou a seleção de pacientes críticos, com insuficiência respiratória aguda, 
disfunção orgânica e risco de síndrome isquêmica, devido a baixa disponibilidade de oxigênio, 
sintomas que indicam um quadro pró-trombótico. Foi administrado nesses pacientes a 
heparina de baixo peso molecular (HBPM), um tratamento clássico de profilaxia pós-cirurgia, 
houve 20% de redução da taxa de mortalidade em pacientes com altas taxas de D-dímero no 
sangue, comparando ao grupo controle, após 30 dias de tratamento. 
Estudos posteriores, conduzidos por Voicu et al., (2020) e Demelo-Rodriguez (2020), 
feitos na França e na Espanha, respectivamente, delinearam um quadro de diagnóstico mais 
preciso para uso de terapia anticoagulante, foi relatado que pacientes que são enviados a 
Unidade de Tratamento Intensivo (UTI), possuem maior risco de desenvolvimento de 
trombose venosa, sendo necessários exames que identifiquem o aumento do D-dímero sérico, 
sendo que no estudo da Espanha, os que apresentaram TVP, indicaram uma taxa média de 
4.527 ng/ml, enquanto os que não desenvolveram TVP, apresentaram uma taxa de 2.050 ng/ml, 
alertando a comunidade científica e médica para a importância deste marcador biológico. 
Mediante as novas evidências, a terapia anticoagulante foi indicada em casos onde as 
evidências apontavam para alto risco de tromboembolia, a pesquisa de Giorgi- Pierfranceschi 
et al., (2020), embasou-se uso da enoxoparina a 40 mg por dia, sendo uma prática profilática 
ao desenvolvimento de TEV, TEP e outros eventos trombóticos, agindo como inibidor do fator 
Xa, aumentando os níveis de antitrombina III, utilizados de forma padrão. Estudos indicaram 
que mesmo utilizando a profilaxia padrão, pacientes graves de Covid-19, possuem 27% mais 
chances de desenvolver complicações trombóticas, Jimenez-Guiu et al., (2020), outro estudo 
revelou que de 121 pacientes de Covid-19, em que 48 desenvolveram TVP, foi utilizado a 
mesma terapêutica com enoxoparina, demonstrando que ainda eram necessários mais estudos 
para minimizar os eventos trombóticos e tromboembólicos nestes pacientes (CAI et al., 2020). 
Além da Enoxoparina, outros anticoagulantes foram administrados como terapia, 
além, em Lemos et al., (2020), e em Lopes et al., (2021), utrilizou-se a rivoraxabana oral, outro 
antocoagulante inibidor do fator Xa, com eficácia comprovada em diminuir os níveis de D-
dímero, e aumentar a chance de alta em pacientes submetidos a ventilação mecânica. Um 
estudo feito com pacientes não críticos, constatou que a tromboprofilaxia com heparina, em 
casos onde há risco de TEV e TEP, mediante diagnóstico prévio, houve contribuições do 
tratamento em garantir a alta hospitalar e reduzir o uso do suporte respiratório, sendo mais 
eficaz do que tratamentos profiláticos padrão (ATTACC et al., 2021). O quadro 01, demonstra 
de forma sistemática algumas terapêuticas anticoagulantes aplicadas em pacientes com Covid-
19. 
 
Quadro 01 – Estudos com terapias anticoagulantes em pacientes com Covid-19 e seus 
resultados. 
 
 
Anticoagulante 
 
Posologia Aplicada 
 
Resultados 
 
Autor (es) 
Enoxaparina 
oral 
40 a 60 mg por dia, por 
um período de 30 dias. 
Foram utilizados um grupo de 
teste, 99 pacientes, e um grupo 
controle 94 pacientes (que não 
receberam tratamento 
anticoagulante), a taxa de 
mortalidade após 30 dias de 
tratamento foi 20% menor no 
grupo que recebeu a Enoxaparina. 
Tang e seus 
colaboradores 
(2020). 
Enoxaparina 
oral 
40 mg por dia, por um 
período de 12 dias. 
Conduzido com 66 pacientes 
Covid-19 que desenvolveram 
pneumonia e possuíam risco de 
desenvolver trombose, mesmo 
com a profilaxia, 13 % 
desenvolveu trombose. 
Pierfranceschi 
et al., (2020) 
Enoxaparinae 
Rivoraxabana 
0,4 mL injetável 
(enoxoparina) e 20 mg 
oral (rivoraxabana) 
Estudo feito com 121 pacientes sem 
ventilação mecânica, detectou via 
exames laboratoriais 48 pacientes 
com TVP, a terapia anticoagulante 
auxiliou na melhora do quadro 
trombótico, porém foi mais eficaz 
em 
mulheres do que em homens. 
CAI et al., 
2020 
Enoxaparina 
Oral 
Pacientes com 
doenças vasculares 
adjacentes receberam 
Foram avaliados 67 pacientes 
contaminados e com pneumonia, 
os resultados apontam que mesmo 
Jimenez-Guiu 
et al., (2020) 
 1.5 mg por kg/dia 
Pacientes dentro dos 
grupos de risco 
recebram 0.5 mg por 
kg/dia e os pacientes 
com infecção que não se 
encaixaram nos grupos 
anteriores receberam a 
profilaxia padrão de 40 
mg/dia num período de 
6 a 15 dias de 
tratamento, 
dependendo do caso. 
com a profilaxia aplicada, houve 
uma taxa de 27% de ocorrência de 
eventos trombóticos nos pacientes. 
 
Enoxoparina 
injetável 
0,25 mL ao dia, por um 
período de 14 dias. 
10 pacientes em ventilação 
mecânica foram indicados para a 
terapia injetável, os resultados 
demonstram melhora do quadro 
inflamatório e redução do tempo de 
liberação na Unidade de 
Tratamento Intensivo. 
Lemos et al., 
(2020) 
Rivoraxabana 
oral 
20 mg por dia, durante 
14 dias. 
Realizado com 40 pacientes 
hospitalizados com síndrome 
respiratória derivada da infecção 
por Covid-19. Foi comprovada a 
diminuição do D-dímero no sangue, 
e a redução da necessidade de 
ventilação 
mecânica. 
Lopes et al., 
(2021) 
 
Fonte: Revisão Bibliográfica dos autores. 
A análise do quadro 01, permite identificar que diversas terapêuticas e profilaxias foram 
utilizadas, dentro dos padrões preconizados para tratamento de eventos trombóticos e 
tromboembólicos, o uso desta via de tratamento está diretamente relacionada com a 
constatação científica de que a Covid-19 é um fator de risco para TEV, TEP, TVP e outras 
anomalias da coagulação, e que se agrava em paciente com condições clínicas consideradas de 
risco para o desenvolvimento de trombose. Os médicos e pesquisadores da área da saúde, em 
meio a uma emergência global de saúde, utilizaram tratamentos não específicos para o quadro 
de síndrome respiratória da Covid-19, devido a urgência em reduzir o número de vítimas. 
O estudo de Batista e seus colaboradores (2022), traz um panorama sobre o uso de 
terapias anticoagulantes em pacientes graves de Covid-19, dois anos após o início da 
pandemia. Através de uma análise aprofundada de 401 estudos relacionados a temática 
proposta, a pesquisa indica que em casos de redução de eventos trombóticos, as terapias 
profiláticas foram eficazes, mostrando consistência no período de 30 dias. Porém, a terapia 
não está associada diretamente a redução da mortalidade, que é definida por outras condições de 
agravamento da síndrome respiratória. O que os dados comprovam é que mesmo com uso de 
terapias anticoagulantes, ainda é alto o risco de desenvolvimento de complicações trombóticas 
e tromboembólicas em pacientes graves com Covid-19, e mesmo em dois anos de tratamento 
destes casos, não se padronizou uma profilaxia específica e eficaz. 
De acordo com dados da Organização Mundial de Saúde (2022), em Setembro de 2022, 
foram confirmados mais de 609 milhões de casos de covid-19, deste quantitativo foram 
reportados mais de 6,5 milhões de mortes, uma taxa de 10% de mortalidade. No início da 
pandemia, por se tratar de um agente viral pouco conhecido, de rápida propagação e que pode 
desenvolver um quadro infeccioso grave, principalmente em pacientes de risco, apesar dos 
esforços de profissionais da saúde, houve muitas perdas, devido a não haver um tratamento 
específico para a extensa sintomatologia da doença. As taxas de contaminação e óbitos 
decaíram frente a ampla vacinação que se iniciou em Dezembro de 2020, os números atuais, 
dentro do mês de referência, indicam que mais de 12 bilhões de doses já foram administradas, 
porém a OMS enfatiza que a pandemia não acabou, são reportados diariamente mais de 200 
mil casos novos de contágio a organização. 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS