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Introdução ao planejamento de sínteses multi etapas -
Substâncias orgânicas
Profa .Sabrina Baptista Ferreira –
UFRJUFRJ
“A síntese Orgânica é o ramo da química 
que estuda a criação e/ou transformação 
de substâncias orgânicas, através dede substâncias orgânicas, através de 
alterações químicas lógicas e racionais 
em um determinado substrato”.
criação transformação lógicas e racionais
Friedrich Wöhler (1800-1882), O primeiro Químico 
alemão nascido em Eschersheim, próximo de , p
Frankfurt, primeiro a demonstrar a síntese de um 
composto orgânico a partir de um composto mineral. 
Sintetizou a Uréia (isocianato de amônia). 
É considerado o fundador da química orgânica 
sintética. 
Fatos Importantes
-metade do século 20
-necessidades da sociedade modernas serem maiores
-descoberta de muitas novas reações, principalmente nas reações de
formação da ligação C-C e no avanço dos organometálicos deç g ç ç g
transição.
Síntese do Cicloctatetraeno R. Willstate (1915)
Síntese da Tropinona R. Robinson (1917)
Síntese da Quinina R.B. Woodward (1945)
Síntese do Dodecaedrano L Paquete (1963)Síntese do Dodecaedrano L. Paquete (1963)
Síntese da Palitoxina Y. Kishi (1982)
Síntese do Taxol S.J. Danishefsky / K.C. Nikolau (1996)
Me
H
A O
O
N
Me
H
HO
MeO
NH
OH
O
AcO O
OPh
NH
OH
OPh
OTropinona
Cicloctatetraeno 
N
MeO
Quinina
OAcOBzHO
H
OH
 Taxol
t t t d ú i t- tratamento de um único: corte 
e processamento de seis 
árvores de 100 anos
O
árvores de 100 anos.
OHAcO O
NH OPh
O
OAcOBzHO
H
OPh
OH Taxus brevifolia
OBz
 Taxol
paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb )
O
OH
H2N
O
O
OH HO
H2C HO
C H N O
O
OH
OHHO
Me
OH
HO
HO
OH
OHC129H223N3O54
71 estéreo-elementos
264 = 1,844674407371 x1019
OH
HO
O
OH
OH
OH
OH
OHO
OH
OH
HO
HOMeOHMe
N
OO
HN
,
estereoisômeros
Soft Coral
Palythoa toxicaOH
HO
O
OH
HO
O
OMe
Me
Me OH
OH
OH
HO
O
HO
N
HOH
OH
Palythoa toxica
OH
HO
OH
OH
Me
OH
O
HO
HO
HO OH
OH
Palitoxina HOPalitoxina
Bloqueia canais de sódio
Uma das substâncias mais tóxicas não-peptídicaUma das substâncias mais tóxicas não-peptídica
LD50 em camundongo <100 ng/kg (mesma classe da botulina)
RETROSPECTIVA da SÍNTESE
1- Década de 50: período das sínteses totais orientadas pelas estruturas.p p
Sínteses hoje consideradas clássicas e que tinham também como sub-objetivo
a busca de novos conhecimentos mecanísticos a respeito das reações químicas.
Foi na década de 50 que R. B. Woodward, em 1954, publicou a
primeira síntese total de um produto natural, a estricnina – pesticida (ratos).
N R B W d dP Magnus
N
N
O
H
H
R.B. Woodward
(27 etapas 1954) 
 P. Magnus 
(27 etapas, 1992) 
L Overman
2 Dé d d 60 d l i t d t d l i i téti d
O
H
Estricnina
 L. Overman(20 etapas, 1993) 
2- Década de 60: desenvolvimento de metodologias sintéticas de
enorme potencial (Wittig, organocupratos), da incorporação das
estratégias e conceitos no planejamento sintético.
-Novas moléculas-alvo, de alta complexidade
-Início dos processos enantiosseletivos catalisados por metais dep p
transição contendo ligantes quirais.
3- Década de 70:3- Década de 70:
-Metodologias e estratégias baseadas em processos biossintéticos.
Época marcada também pelo desenvolvimento acentuado no controle- Época marcada também pelo desenvolvimento acentuado no controle
estereoquímico das reações orgânicas.
-Talidomida:
Mistura equivalente dos isómeros S(-) e R(-): interconvertem em condições
fisiológicas.
S = efeitos teratogênicos (focomielia) R = propriedades sedativas
4- Década de 80:
-sínteses enantiosseletivas.
-desenvolvimento de catalisadores eficazes na transmissão da
quiralidade
O prêmio Nobel de Química de 2001 fez justiça ao enorme avanço
científico proporcionado por essas tecnologias agraciando os químicoscientífico proporcionado por essas tecnologias, agraciando os químicos
William S. Knowles, R. Noyori e K. Barry Sharpless, pioneiros no uso da
catálise assimétricacatálise assimétrica.
5- Década de 90: Continua a ênfase em síntese e catálise assimétrica.
N t t f i i l d í t d U dNo entanto o foco principal das sínteses começa a mudar. Um dos
grandes objetivos da síntese orgânica, e da Química Orgânica.
Década do estudo da relação estrutura-atividade, o reconhecimento
molecular, a síntese orgânica direcionada a diversidade estrutural
e a Química Biológica.g
Química Medicinal.
A motivação para se desenvolver uma síntese: 
d fi i t l t l d d l l l-desafio intelectual de desenvolver algo complexo ou 
porque a estrutura é bela e intrigante (arte em síntese 
orgânica)orgânica)
-rotas práticas, curtas e mais eficientes (praticidade)p (p )
- prova de alguma propriedade intrínseca da substância 
( t id d ) t í i ( id d )(oportunidade) ou a sua estereoquímica (necessidade). 
“SÍNTESE IDEAL”.
- 1 etapa (ou menor número de etapas possível);
- 100% de rendimento;
- Material de partida de baixo custo e disponível em grandes 
quantidades; 
- Intermediários abundantes oriundos das indústrias de 
química fina etc);química fina, etc); 
- Operacionalmente simples;p p ;
- Segura e sem sub-produtos agressivos ao meio ambiente.
A química orgânica tem sido rotulada pelos ambientalistas, e pela 
parte leiga da população, como a causadora dos grande problemas 
ambientais da humanidade. 
“Vendo o filme Pokemon, este me fez despertar sensações a 
muito esquecidas, de minha prova de química orgânica, onde 
t d b l t t t d ã f i tid ”tudo, absolutamente tudo, não fazia sentido”. 
O Globo (junho de 2001).
Posição correta!!!??
Síntese industrias químicas - principalmente a de produtos 
farmacêuticos – Despreocupação com os rejeitos gerado durante o 
processo. 
Segmento Industrial Produção Bruta (ton) KgLixo/Kg de produto
•Refinamento de óleos 106-108 •~0,1
•Ind. Química Pesada 104-106 <1-5
Especialidade Química 102-104 5-50
Ind. Farmacêutica 101-103 25-100d. cêu c 0 0 5 00
Área da Química: concepção de uma química ambientalmente mais 
recomendada.
Química Verde
Outras ações concomitantes precisam ser tomadas: 
1 - educação ambientalç
2 - substituição de processos e produtos químicos
3 - tratamento de resíduos
4 - substituir os combustíveis fósseis (recursos não renováveis) e utilizar4 substituir os combustíveis fósseis (recursos não renováveis) e utilizar 
novas fontes energéticas” . 
1 -Eficiência de uma síntese 
1- Baseado na importância da formação de ligações C-C ou na
possibilidade de formarem anéis
Qualquer outro tipo de reação na síntese que não fosse dessa classe
seriam reações complementares e, então diminuiriam a eficiência da
síntese, como proteção e desproteção.
Número de reações/etapas, rendimento global, reagentes,ç p , g , g ,
rendimentos individuais, matérias primas e condições experimentais.
Eficiência de uma síntese =
Número de reações construtivas
Número total de reaçõesNúmero total de reações
2- Economia de átomos ou seletividade atômica (SA)2 Economia de átomos ou seletividade atômica (SA)
Envolve a incorporação máxima de átomos das matérias primas no(s) 
produto(s)produto(s).
Peso Molecular do Produto Desejado
SA = 
Peso Molecular do Produto Desejado
Soma de Todos os Pesos Moleculares de
Todas as Substâncias Produzidas
O óxido de etileno, importante intermediário para à síntese orgânica e para o 
setor industrial é produzido por epoxidação do etileno
H2C CH2 + Cl2 + H2O
ClCl
H H
H HCl+
setor industrial, é produzido por epoxidação do etileno. 
H H
ClCl
H
H H
H + Ca(OH)2 + HCl
O
H HH
+ CaCl2 2H2O+
H
H H
Total
H C CH + Cl Ca(OH)+
O
H CaCl + H O
óxido de etileno
H2C CH2 + Cl2 Ca(OH)2+ H
H H
H + CaCl2 + H2O
44 111 18
44
Seletividade Atômica = 
44
173
= 25%
Seletividade atômica é de 25%, ou seja, mesmo que o rendimento químico das 
reações seja de 100% cada Kg de óxido de etileno sintetizado haverá a formaçãoreações seja de 100%, cada Kg de óxido de etileno sintetizado haverá a formação 
de 3Kg de subproduto. 
O
H2C CH2 + O2
O
H H1/2
cat.
Rota Moderna
2 2 2 H
H H
Seletividade Atômica = 100% 
VÁRIOS FATORES PODEM TORNAR UMA SÍNTESE MAIS COMPLEXA
Tamanho molecularTamanho molecular
InstabilidadeConectividade
cíclica
Fatores que tornam 
uma síntese complexa da substância 
 alvo
cíclica uma síntese complexa
Estereocentros
“O número de estereocentros é o fator que mais aumenta a complexidade da 
síntese Esta área da síntese orgânica é tratada de forma independente sendosíntese. Esta área da síntese orgânica é tratada de forma independente sendo 
conhecida como síntese assimétrica”
ELABORAÇÃO DO PLANO SINTÉTICOELABORAÇÃO DO PLANO SINTÉTICO
Escolha dos reagentes
El b ã d Elaboração do 
planejamento sintético
Reações:
conhecida,
previssível,
d j d
Persistência 
desejada
Paciência
Estriquinina: teve na sua primeira síntese realizada em 27 etapas e
Exemplo de melhoria da eficiência de uma síntese: 
Estriquinina: teve na sua primeira síntese realizada em 27 etapas e
atualmente já se pode realizá-la em 12 etapas Woodward e colaboradores,
em 1954, realizaram a síntese racêmica em 0,00017%8 e Bodwell, J. Li, em
2002 a sintetizou na forma enatiomericamente pura (-) em 10% de2002, a sintetizou na forma enatiomericamente pura (-) em 10% de
rendimento.
N
HP. Magnus
(27 etapas 1992)
R.B. Woodward
(27 etapas 1954)H
N
O
H
(27 etapas, 1992) (27 etapas, 1954)H
H
O
Estriquinina
L.E. Overman
(20 etapas, 1993)
M.E. Kuehne
(19 etapas, 2002)
Diminuir o número de etapas de muitas outras moléculas continua sendo o 
objetivo de muitos grupos de pesquisa.
Princípios de uma Química ConscientePrincípios de uma Química Consciente
1. É melhor prevenir os rejeitos do que tratá-los.
2.Métodos sintéticos devem ser projetados para maximizar
i ã d t d t i i tili d d t fi la incorporação de todos os materiais utilizados no produto final.
3. Metodologias sintéticas devem ser planejadas de modo a gerar
substâncias que tenham baixa ou nenhuma toxidez para a saúde
humana e para o meio ambiente.
4. O uso de substâncias auxiliares (tais como: solventes, agentes 
de separação, etc.) devem ser evitados quando possível e, isolados 
ao final, quando estes são necessários. 
5. Materiais de partida devem ser recicláveis quando possível, 
ou práticos técnica e ambientalmente. 
6. A derivatização, como por exemplo, a utilização de grupos 
protetores ou ativadores, processos de modificações físicas ou 
químicas temporárias devem ser evitadas quando possível. 
7. A utilização de energia deve ser revertida para impactos ç g p p
econômicos e ambientais e esta deve ser minimizada. 
8. Reagentes catalíticos são preferidos a estequiométricos. 
9. Os produtos químicos utilizados quando terminada uma reação
não devem ser persistentes ao meio ambiente e não devem degradar
o produto final.p f
10 É necessário o desenvolvimento de metodologias analíticas10. É necessário o desenvolvimento de metodologias analíticas
para monitorar o tempo real reacional e a possível formação
substâncias tóxicassubstâncias tóxicas.
11 A b â d í d11. As substâncias usadas num processo químico devem ser
substituídas quando possível, com o intuito de minimizar acidentes,
incluindo, fogo, explosão, etc.
Pl j t i tétiPlanejamento sintético:
-Anti-obesidadeAnti obesidade
-Teste da eficácia: alguns quilogramas
Preparação sintética: produto final = molécula alvo-Preparação sintética: produto final = molécula alvo
- Como começar um planejamento sintético?
P l d tPelo produto Retrossíntese
Análise retrossintética
ANÁLISE RETROSSINTÉTICAANÁLISE RETROSSINTÉTICA
1- No início do século (até o início da década de 50) as
reações eram classificadas de acordo com o tipo de substrato
no qual ocorriam as transformações (substituição eletrofílica
aromática condensação envolvendo ésteres adição àaromática, condensação envolvendo ésteres, adição à
carbonila, etc).
2- Conceito de retrossíntese
Tentar identificar o material de partida adequado de forma
lógica e detalhada da molécula-alvo.
Ferramentas
► Simplificação molecular (remover grupos lábeis, remover grupos 
funcionais e estereoquímica transformar na direção de intermediáriosfuncionais e estereoquímica, transformar na direção de intermediários 
similares; 
► Uso de grupos protetores simetria molecular► Uso de grupos protetores, simetria molecular
Identificação de sub-estruturas através do reconhecimento de padrões 
(retrons);
►maior conhecimento possível das reações químicas envolvidas 
(analogias e precedentes em conexão com as tecnologias atuais);
► avaliação das etapas críticas (retorno ao sistema se a solução não for 
adequada); q );
► existência de problemas similares resolvidos ou são necessárias 
inovações (novas tecnologia);inovações (novas tecnologia); 
► entendimento de estereoquímica, mecanismo, reatividade das 
substâncias esubstâncias e
► uma boa dose de intuição, inspiração e persistência. 
Molécula-Alvo
T l i
Análise do Problema
-Intuição
-Inspiração 
-Reconhecimento 
de padrões
-Tecnologia
-Precedentes
-Analogia
-Lógica de padrõesLógica
Primeira Tentativa
Solução Adequada
Final da Síntese
A análise retrossintética tem as seguintes vantagens
1-sistematização dos procedimentos;
2- simplificação da análise;
3- pode ser adaptado à programas interativos mediados por computador;p p p g p p
4- em termos didáticos, o ensino pode ser melhor planejado.
E.J. Corey e colaboradores desenvolveram também o primeiro 
programa de análise retrossintética mediado por computador que foi 
chamado de OCSS (Organic Chemical Simulation for Synthesis)chamado de OCSS (Organic Chemical Simulation for Synthesis). 
A seta dupla indica que esta se trabalhando de trás para frente. 
Alvo Fragmento(s)
Setas:
Desconexão:
Desconexões deve corresponder ao conhecido (reações conhecidas)
Funciona?
M lh ãMelhor opção:
Estratégia 
Sínteses lineares consecutivas
Ramificadas convergente
Alvo sintético
FEE
A B C D
A B C D E F Alvo sintético
Síntese consecutivaA B C D
Síntese convergente
 (simétrica)
Síntese consecutiva
► Nas sínteses consecutivas o rendimento cai rapidamente mesmo com altos 
rendimentos em cada etapa. 
► Por exemplo uma síntese consecutiva com cinco etapas com 90% de► Por exemplo, uma síntese consecutiva com cinco etapas com 90% de 
rendimento em cada etapa, produz o produto em 59% de rendimento total. 
ELEMENTOS DE UMA RETROSSÍNTESE
Molécula-alvo- é a substância que esta sendo sintetizada.
DesconexãoDesconexão
► Operação analítica que fragmenta uma ou mais ligações do 
esqueleto carbônico convertendo a molécula em dois possíveis 
treagentes. 
► São normalmente realizadas nas proximidades de um grupo 
funcional, ou na junção da substância.
12
Me
X +
Y
OH2
Me
OH
12
M X + H C=O1 Me X + H2C=O1
CH3
H H CH3 H H
O problema foi reduzido à
síntese desta substânciasíntese desta substância. 
Inversão de grupo funcional (IGF), adição de grupo funcional (AGF), remoção 
de grupo funcional (RGF) e transposição de grupos funcional (TGF)g p ( ) p ç g p ( )
► São transformações e/ou modificações nos grupos funcionais objetivando que 
a(s) próxima(s) desconexão seja(m)mais fáceis, adequadas e direcionadas a uma 
reação desejada e/ou conhecida.
CO2Me CO M CO MCO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2MeAGF
CO2Me CO2Me
O O
CO2Me CO2MeMeO2C
HH
AGF
HH HH
PhPh PhPh PhPh
Me
O IGF Me
Ph
NO2
Me
O
Me
Ph
O
Ph
O
OOSiMe3 SiM O
Me
TGF
O
H Me
O
H Me
SiMe3 SiMe3
AGF
O
Me
OMe
H
Me
OMe
H
Me
Me
Sinton e Equivalente sintético (EQ)
► É o reagente que carrega consigo um fragmento (sinton)
► Obtido na desconexão► Obtido na desconexão
► Fragmento que pode ser formado de uma molécula real.
O OO
CH3
O
CH3
H3C Cl (Equivalente sintético)
H3C (Sinton)
H3C Cl (Equivalente sintético)
Os sintons podem ser classificado em:Os sintons podem ser classificado em:
1- Sintons doadores (nucleófílos)( )
doador CH3d1 CH3Li3d 3
d1
doador 
01 carbono
C N KC N
d1 S S
H H
H
H
B
H Od1
(formil)
S S
R3P
H
OMe
2- Sintons aceptores (eletrófilos)
R+AlCl4
-
4
alquilação de Friedel-Craft
aceptor CH3a CH3Xp 3
X=Cl, Br, I, OTs, OMs 
Me3S
+X-, Me3O
+BF4
-
sal de Meerwein
Mesma desconexão: mais de uma alternativa de reagente
Sintons = fragmentos das moléculas com polaridade associada + ou -
OH
Exemplos
Ph Ph
( )+_
Na retroanálise: quebrar ligações
próximas aos grupos funcionais !!!
Exemplos
TARGET
PhPh OH ++
OH
a
Ph OH +
Ph
Br?
+
Ph Ph
( )+_
Ph?
(equivalentes sintéticos)
b
Ph OH Ph+Ph OHPh OH
Ph
BrMgPh O
H
( i l i i )(equivalentes sintéticos)
Escolha da melhor rota: 
1) Usa reagentes comerciais e de baixo custo.
2) Quebras perto do grupo funcional (na retroanálise)
geralmente levam à maiores simplificações. Rotas 1-4, a
priori são as melhorespriori, são as melhores.
3) Prefira a rota sintética de menor número de etapas (a
priori levam à maiores rendimentos globais). Contudo,priori levam à maiores rendimentos globais). Contudo,
muitas vezes uma IGF adicional é vantajosa pois permite
altos rendimentos na etapa de formação de ligação
carbono-carbono (que é geralmente a etapa mais
importante na síntese). A rota 5 é também atrativa, sob esse
aspectoaspecto.
G P t tGrupos Protetores:
Por vezes é necessário recorrer a proteção de grupos p ç g p
funcionais - tem que se selecionar uma proteção que 
permita posterior remoção do grupo protetor
Definição: é aquele que é gerado a partir 
da função desejada por manipulação deda função desejada por manipulação de 
grupos funcionais. Ao final da síntese, 
regenera-se a função desejada.regenera se a função desejada. 
O
OHHO O O H3O
O
TsOH
Grupo latente não é gerado na síntese a partir da 
função desejadafunção desejada. 
O
H3O O
O
R O R OH R H
Proteção de grupos funcionais - Como fazer 
reagir seletivamente um grupo funcional menos 
reativo ?