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1 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E FARMACOLOGIA COLINÉRGICA sistema nervoso autônomo (SNA) subdivide-se em simpático, parassimpático e entérico. As duas divisões mais estudadas aqui serão a simpática e a parassimpática em vista dos seus papeis no controle da homeostasia. O SNA é constituído anatomicamente por dois neurônios em série. O primeiro neurônio tem seu corpo celular na coluna intermédio-lateral da medula espinhal. O segundo neurônio tem seu corpo celular nos gânglios autonômicos. O parassimpático origina-se dos segmentos crânio-caudal do SNC, enquanto o simpático dos segmentos torácico e lombar. O primeiro neurônio ou neurônio pré-ganglionar, tanto o simpático, quanto o parassimpático, é colinérgico e libera o neurotransmissor acetilcolina (Ach) sobre o segundo neurônio ou neurônio pós-ganglionar, que sendo simpático, é adrenérgico, e sendo parassimpático, é colinérgico. A sinapse entre o primeiro e segundo neurônio é excitatória, pois a Ach liberada por este liga-se naquele em seus receptores nicotínicos. Os receptores nicotínicos são canais de íons monovalentes positivos dirigidos por ligantes, ou seja, quando um agonista liga-se a esses receptores, eles alteram sua conformação, abrem-se e permitem a passagem de íons com carga iônica 1+. No caso, o principal íon a fluir pelos receptores nicotínicos é o sódio. Seguindo o seu gradiente eletroquímico, o sódio passa do meio extracelular para o intracelular, despolarizando a célula. Os neurônios pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos liberam neurotransmissores que agem em órgãos-alvo diversos do organismo. Os efeitos sobre esses órgãos são mediados pela interação dos neurotransmissores com receptores metabotrópicos, isto é, receptores acoplados a proteína G. As proteínas G podem ser de três tipos principais, Gs, Gi e Gq. Cada uma dessas proteínas, uma vez ativadas, desencadeia vias de sinalização intracelulares que são responsáveis pelas respostas celulares aos neurotransmissores liberados pelos neurônios pós-ganglionares autonômicos. Todas as proteínas G possuem 3 subunidades, uma α, uma β e uma γ. Via de regra, a subunidade α age sozinha e apresenta atividade intrínseca de GTPase. As subunidades β e γ, diferentemente, atuam em conjunto na forma do complexo βγ. Toda vez que um ligante exógeno interage com o receptor metabotrópico, ele altera a sua conformação, gerando mudança conformacional também na proteína G. A subunidade α troca uma molécula de GDP por GTP e, então, ativa-se, dissociando-se das demais subunidades e difundindo- se pelo citoplasma para ativar outras enzimas. O complexo βγ dissociado da subunidade α também se difunde e pode, por fim, se for pertencente à proteína Gi (i = inibitória), interagir com canais iônicos de potássio, aumentando a condutância deles pelo íon K+. O 2 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 A subunidade α da proteína Gs (s = stimulator - estimuladora) interage com a enzima adenilato ciclase, aumentando seu nível de atividade basal. Assim, os níveis intracelulares de AMPc aumentam. A subunidade α da proteína Gi (i = inibitória) age de forma antagônica, pois reduzem a atividade da adenilato ciclase para níveis inferiores ao do seu grau de atividade basal e, portanto, gera redução da concentração intracelular de AMPc. Por fim, a subunidade α da proteína Gq interage com a enzima fosfolipase Cβ (PLCβ), a qual converte fosfolipídios de membrana, sendo o mais importante o PIP2, em IP3 e DAG. O IP3 liga-se a canais de cálcio dependentes de ligante na membrana do retículo endoplasmático liso, o qual libera cálcio para o citosol. Desse modo, os níveis intracelulares de cálcio elevam-se. O IP3, o DAG, o Ca2+ e o AMPc são segundos mensageiros, que tem papel amplificados do sinal extracelular. Em grande quantidade no citosol das células, eles ativam enzimas que, na sua grande maioria, são cinases que fosforilam diversos alvos celulares. O AMPc ativa a proteinocinase A (PKA), o Ca2+ em conjunto com o DAG ativam a proteinocinase C e o Ca2+ sozinho interage com a enzima calmodulina, formando um complexo com atividade de cinase. FARMACOLOGIA COLINÉRGICA A Ach é o neurotransmissor colinérgico. As sinapses colinérgicas estão presentes no SNA, no SNC e no sistema motor, neste último ao nível de placa motora. Receptores Colinérgicos Os receptores muscarínicos são metabotrópicos e subdividido em 5 subclasses, M1 a M5. Os receptores M1, M3 e M5 são acoplados a uma proteína Gq. Já os receptores M2 e M4 são acoplados a uma Gi. Os receptores M4 e M5 encontram-se predominantemente no SNC e, por isso, não serão foco o nosso estudo, mas sim os receptores M1, M2 e M3. Os receptores M1 encontram-se no SNC e nas células parietais e o M3 na musculatura lisa de vários órgãos (brônquios, trato genitourinário e trato gastrointestinal) do corpo, nas glândulas exócrinas (salivares e lacrimais) e no endotélio vascular. Como estão acoplados a uma Gq, a ligação da Ach a eles leva ao aumento intracelular de IP3, Ca2+ e DAG. Os receptores M2 estão presentes no coração, principalmente. Estão associados a uma Gi. Por isso, a ativação destes receptores culmina com a redução dos níveis intracelulares de AMPc e com hiperpolarização da membrana em vista do aumento da condutância de canais de K+. Transmissão Colinérgica Muscarínica O agonista conhecido dos receptores muscarínicos é a muscarina, extraída pela primeira vez do cogumelo Anita muscaria. A ingestão do cogumelo leva a intoxicação pela muscarina, o que se chama de micetismo. O antagonista muscarínico mais conhecido é a atropina. 3 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Receptor M1 Como está presente nos gânglios autonômicos, nos neurônios pós-ganglionares, sua ativação resulta num potencial pós-sináptico excitatório tardio (PEPS tardio). Também resulta em aumento da secreção gástrica, pois está presente nas células parietais. Receptor M3 Sítios específicos: m. liso da bexiga*, m. ciliares**, m. esfíncter da pupila***, brônquios****, glândulas***** e endotélio vascular******. *Contração para esvaziamento. Acompanhada de relaxamento do trígono vesical e do esfíncter vesical. **Contração para que o cristalino achate-se e haja a acomodação visual. ***Contração para que também ocorra o processo de acomodação. ****Broncoconstricção e aumento da secreção brônquica. *****Aumento de secreção aquosa e rala. ******Embora não exista inervação parassimpática dos vasos, mas apenas simpática, os receptores muscarínicos estão presentes no endotélio vascular. Caso algum agonista ligue-se ao receptor, vias de sinalização intracelular são ativadas e, então, NO é produzido. O NO difunde-se da célula endotelial para a muscular lisa, onde ativa a guanilato de ciclase, levando a vias intracelulares de sinalização que culminam com o relaxamento da célula muscular e vasodilatação. Receptor M2 Concentra-se nos átrios e nos nodos sinoatrial e atrioventricular. Sua ativação tem efeito cronotrópico e dromotrópico negativos. Os efeitos inotropismo e lusitropismo não são alterados pelo parassimpático* *O conceito aqui é aplicado na fisiologia. Os livros de farmacologia citam um efeito inotrópico negativo mediado pela divisão parassimpática do SNA, mas essa observação não está conceitualmente correta. A ação parassimpática no coração reduz os níveis intracelulares de AMPc, o que diminui a condutância dos canais engraçados responsáveis pela despolarização diastólica lenta (fase 4 do potencial de ação nos nodos SA e AV). Desse modo, promove umalentificação da fase 4. Além disso, o parassimpático aumenta a condutância das células marcapasso pelo potássio, o que resulta na hiperpolarização dos miócitos na fase 3. Somados os dois efeitos, o potencial de ação fica mais longo e o nodo sinusal reduz o seu automatismo, ou seja, a frequência cardíaca diminui (bradicardia). O efeito depressor do parassimpático pode ser tão intenso sobre o nodo AV, que pode gerar um bloqueio AV. 4 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Fármacos Agonistas Colinérgicos de ação direta (Parassimpaticomiméticos) São os fármacos que se ligam aos receptores nicotínicos e muscarínicos, mimetizando os papéis da acetilcolina. Embora sejam divididos pela seletividade aos receptores, todos os fármacos em questão possuem alguma reatividade cruzada, ou seja, podem ligar-se aos receptores muscarínicos e nicotínicos. 1. Muscarínicos: agentes mióticos e para teste de diagnóstico de asma (hiper-reatividade de vias aéreas). 2. Nicotínicos: indução de paralisia muscular hipertônica. Agonistas Muscarínicos 5 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Acetilcolina A acetilcolina age igualmente sobre os receptores muscarínicos e nicotínicos, ou seja, não é seletiva. Além disso, possui baixíssimo tempo de meia vida, pois é rapidamente degradada na fenda sináptica pela enzima acetilcolinesterase (AChE). Metacolina Possui um radical metil a mais que a Ach. Essa pequena alteração na estrutura química em relação à Ach torna a metacolina mais seletiva para os receptores muscarínicos e mais resistente a hidrólise pela AChE, o que aumenta o seu tempo de ação. A ação sobre os receptores nicotínicos é pequena. Sua administração é feita por inalação, para que sua ação seja centrada nas vias respiratórias, mas, mesmo assim, manifestações cardiovasculares podem ocorrer. Uso: teste de hiper-reatividade brônquica em pacientes sem clínica aparente de asma. Betanecol Tempo de meia-vida longo. Ação predominantemente muscarínica, com efeitos exacerbados sobre a bexiga e trato gastrointestinal. Usos clínicos 1. Bexiga: tratamento de retensão urinária sem obstrução orgânica (i.e. neuropatia autonômica diabética). 6 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 2. Trato gastrointestinal: antiemético, atonia e retenção gástrica. Estimula a peristalse e aumenta a pressão de repouso do esfíncter esofágico inferior. Carbacol Tempo de meia-vida longo. Ação exarcebada sobre receptores nicotínicos. É usado como ferramenta farmacológica e, clinicamente, para o tratamento de glaucoma. Obs.: o carbacol e o betanecol são resistentes à degradação pelas colinesterases. Agonista muscarínico Degradação pela AChE Afinidade Nicotínica Afinidade Muscarínica Acetilcolina +++ +++ +++ Metacolina ++ + +++ Betanecol - - +++ Carbacol - +++ +++ Muscarina - - +++ Pilocarpina - - ++ Pilocarpina Extraída do Pilocarpus jaborandi. Ação quase exclusiva sobre os receptores muscarínicos. Não é hidrolisada pela AChE. É menos eficaz do que a Ach, pois é um agonista parcial dos receptores muscarínicos. Mecanismo de ação: estimula as glândulas sudoríparas, salivares e lacrimais. Usos clínicos 1. Oftalmologia: aplicação tópica. Como reduz a pressão intraocular, é usada no tratamento de glaucoma de ângulo aberto. 7 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Na crise aguda de glaucoma de ângulo fechado, é um agente que reverte a midríase, melhorando a drenagem do humor aquoso. Obs.: glaucoma de ângulo fechado é aquele no qual há problemas com a drenagem do humor aquoso através do canal de Schlemm. A midríase reduz o ângulo da câmara anterior (α) e, por isso, pode dificultar a drenagem do humor aquoso, o que levaria, caso ocorresse, a uma crise aguda de glaucoma de ângulo fechado. 2. Xerostomia: efeito sialogogo. Usado após radioterapia de cabeça e pescoço e na Síndrome de Sjögren, um distúrbio autoimune que acomete glândulas exócrinas do corpo, diminuindo suas secreções. Ações do SNA sobre o olho 8 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 O músculo esfíncter da pupila é responsável pela diminuição de diâmetro pupilar, isto é, miose. O parassimpático age sobre os receptores M3, levando a contração deste músculo, enquanto o simpático age via receptores α1-adrenérgicos, levando ao relaxamento deste músculo. Assim sendo, agonistas muscarínicos levam a miose, assim como antagonistas α1-adrenérgicos. O músculo dilatador da pupila, em disposição radial, age para promover midríase, isto é, o aumento do diâmetro pupilar. O parassimpático age via receptores M3 para promover relaxamento, enquanto o simpático age via receptores α1-adrenérgicos para levar à contração. Desse modo, antagonistas muscarínicos e agonistas α1-adrenérgicos podem ser usados como agentes midriáticos. Arecolina Apresenta ação sobre os receptores muscarínicos e nicotínicos. É um agente euforizante. Muscarina Alcalóide natural extraído dos cogumelos Anita muscaria, Inocybe, Clitocybe e outros. Apresenta ação semelhante a da acetilcolina sobre os receptores muscarínicos, mas com baixo efeito colinérgico nicotínico. Assim como alguns dos ésteres de colina (i.e. carbacol) e a pilocarpina, resiste a ação da AChE. Cevimelina Fármaco mais novo usado como agente sialogogo, pois apresenta maior afinidade pelos receptores M3 nas glândulas lacrimais e salivares. Exerce efeitos mais significativos do que a pilocarpina sobre o estímulo da secreção pelas glândulas lacrimais, mas menos significativo na sudorese. Seu uso pode ser feito na Síndrome de Sjögren. 9 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Micetismo – Toxicologia Intoxicação pela ingestão de fungos com muscarina. A Anita muscaria apresenta baixas concentrações de muscarina quando comparada aos fungos Inocybe e Clitocybe. O tratamento do micetismo é feito com fármaco antagonista muscarínico, como a atropina, em doses cavalares (ou relativamente elevadas, em alguns livros). Sinais e sintomas da intoxicação A muscarina pode agir nos receptores muscarínicos presentes na periferia ou no SNC a depender da quantidade ingerida. Os sintomas vão desde aqueles parassimpaticomiméticos, até alucinações e delírio. Sintomas parassimpaticomiméticos e centrais 1. Lacrimejamento; 2. Salivação excessiva; 3. Vômito; 4. Diarréia; 5. Náuseas; 6. Cólicas abdominais; 7. Broncoespasmo; 8. Bradicardia sinusal; 9. Hipotensão; 10. Choque; 11. Alucinações visuais, auditivas; 12. Cefaléia; 13. Miose; 14. Delírio. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Os antagonistas muscarínicos são fármacos parassimpaticolíticos, pois impedem a ação da acetilcolina (Ach) sobre os órgãos-alvo. São subdivididos em três tipos principais. 1. Alcaloides naturais da atropina e escopolamina; 2. Derivados semissintéticos; 3. Congêneres sintéticos com maior seletividade. Os efeitos dos antagonistas muscarínicos não tem relação com a seletividade pelos receptores, mas pelo tônus parassimpático sobre um determinado órgão. 10 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Logo, para compreender os efeitos dos fármacos parassimpaticolíticos que antagonizam a ação da Ach sobre os receptores muscarínicos, é necessário revisar brevemente as ações colinérgicas parassimpáticassobre alguns órgãos. Coração: inotropismo, cronotropismo e dromotropismo negativos. Redução do débito cardíaco e da pressão arterial. Brônquios: broncoconstricção e aumento da secreção glândular. Olhos: miose e acomodação visual. O efeito miótico é usado para prevenção de glaucoma agudo. Glândulas lacrimais e salivares: aumento da secreção. Secreção fluida e aquosa. Musculatura lisa dos tratos GI e GU: contração. Os dois principais agentes parassimpaticolíticos são a atropina e a escopolamina. Esses agentes, ao anularem os efeitos do tônus parassimpático sobre órgãos-alvo, permitem que o tônus simpático eleve-se, exacerbando seus efeitos. Quanto maior for o tônus parassimpático sobre um determinado órgão, maior será a resposta simpática na presença dos antagonistas muscarínicos. Isso revela o carácter recíproco de regulação das divisões do sistema nervoso autônomo. Atropina Protótipo dos antagonistas muscarínicos. Foi extraída da planta Atropa belladonna. Os usos clínicos são diversos. 1. Uso oftalmológico: produtora de midríase, pois impede a ação da Ach sobre o músculo esfíncter da pupila, o que resulta em seu relaxamento, e sobre o músculo dilatador da pupila, o que leva a sua contração. Além disso, leva à ciclopegia (paralisação da acomodação visual). Em vista do seu efeito midriático, pode desencadear um primeiro evento de glaucoma de ângulo fechado, muito semelhante ao efeito midriático mediado agonistas dos receptores α1-adrenérgicos seletivos, como a fenilefrina. Obs.: seus efeitos podem ser revertidos com o uso de fármacos parassimpaticomiméticos, como os agonistas muscarínicos (i.e. pilocarpina) e os anticolinesterásicos (i.e. fisostigmina). 2. Coração: reverte bradicardia sinusal sintomática. 11 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 A administração de doses crescentes de atropina produz, inicialmente, bradicardia e, após uma dada concentração, aumento da frequência cardíaca. As baixas doses de atropina produzem bradicardia (resposta paradoxal), pois efetuam um bloqueio pré-sináptico, que é responsável por uma liberação maior de acetilcolina sobre o coração. Já em doses mais altas, reduz ou anula completamente o tônus parassimpático de repouso sobre o coração. Dessa forma, passa a predominar os efeitos mediados pelo simpático, sendo o mais evidente deles o aumento da frequência cardíaca. 3. Glândulas: combate salivação excessiva (boca pode ficar seca), lacrimejamento (xerostomia). Para redução da secreção gástrica, doses cavalares de atropina são necessárias. 4. Vias respiratórias: broncodilatação e diminuição da secreção brônquica (ressecamento do trato respiratório). 5. Vias biliares: reduz a contração da musculatura lisa da vesícula (antiespasmódico leve). 6. Vias urinárias: redução do tônus e suprime a hipertonia uretral. Pode levar à retenção urinária por causa da diminuição da motilidade do m. detrusor da bexiga. 7. Toxicologia: tratamento de micetismo e envenenamento por organofosforados. A atropina em baixas concentrações age principalmente sobre os receptores muscarínicos. Os efeitos na junção neuromuscular só se dão quando a atropina é administrada em altas doses, para que se ligue aos receptores nicotínicos. O bloqueio ganglionar, portanto, pode ser realizado parcialmente com doses cavalares de atropina. 8. SNC: em doses baixas, a atropina tem efeitos mínimos sobre o SNC. À medida que doses mais elevadas são administradas, ela pode causar irritabilidade, inquietação, intranquilidade, desorientação, alucinações e delírio. Doses cavalares podem levar ao bloqueio ganglionar e na junção neuromuscular. O bloqueio ganglionar inibe a ação simpática sobre os vasos e sobre o 12 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 coração, o que resulta, respectivamente, em vasodilatação e bradicardia intensas. A pressão arterial cai bruscamente, o que leva ao estado de choque (colapso circulatório). O bloqueio da junção neuromuscular concomitante leva a paralisa flácida da musculatura respiratória, o que culmina com insuficiência respiratória. A situação evolui com coma. Usos clínicos 1. Reversão de bradicardia sinusal sintomática 2. Combate à salivação excessiva nos casos de intoxicação por metais pesados e na Síndrome de Parkinson. 3. Agente pré-anestésico, pois bloqueia os reflexos vagais. 4. Tratamento de intoxicação por organofosforados e micetismo. 5. Tratamento de incontinência urinária. Escopolamina É uma amina terciária. Difere da atropina pelos seus efeitos sobre o SNC. Usada no tratamento de cinetismo e no combate a náusea em pacientes que fazem quimioterapia. Caso os níveis plasmáticos da escopolamina fiquem acima da concentração mínima tóxica, ela poderá desencadear efeitos indesejados sobre o SNC, como dificuldade de aquisição de novas memórias, déficit de aprendizado e diminuição da ativação psicomotora. É contraindicado o seu uso em pacientes com glaucoma. Ipratrópio Composto de amônia quaternária sintética. É a principal escolha para tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, enquanto para asma, opta-se pelos agonistas β2-adrenérgicos. Mecanismo de ação: age como broncodilatador. Uso clínico: tratamento de broncoespasmo associado à DPOC (bronquite, enfisema). Via de administração: inalatória. Não se faz administração intravenosa nem por via oral. Efeitos adversos: taquicardia, midríase, xerostomia, cefaléia, tosse, dispnéia. Tiotrópio Apresenta o mesmo uso que o ipratrópio (tratamento de DPOC), mas apresenta maior tempo de ação. Possui pouco efeito sobre o transporte mucociliar. Além disso, em vista de seu efeito prolongado, pode ser administrado apenas uma vez ao dia. Pirenzepina É um antagonista muscarínico com maior seletividade para os receptores M1 e M4. Logo, não possui ação central significativa, mas tem papel na redução da secreção gástrica. Por isso, é uma alternativa aos antagonistas de receptor H2. 13 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Tratamento de hiperatividade vesical Normalmente, o SNA parassimpático estimula a contração do m. detrusor da bexiga e o relaxamento do esfíncter vesical, para que ocorra o esvaziamento vesical. Essas ações são mediadas pelos receptores M3 presentes na musculatura lisa do trato urogenital. Em pacientes com hiperatividade vesical ou incontinência urinária, faz-se o uso de antagonistas muscarínicos para redução do tônus parassimpático sobre a bexiga e o esfíncter vesical. Neste caso, os fármacos de escolha são: tólterodina, cloreto de tróspio, oxibutinina, darifenacina, solifenacina e flavoxato. Esses fármacos levam ao relaxamento do m. detrusor da bexiga e a contração do esfíncter da bexiga, de modo que aumentam a capacidade vesical e combatem a enurese em crianças. Fármacos que afetam os gânglios autonômicos Os gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos apresentam as terminações de neurônios pré-ganglionares colinérgicos e os corpos celulares de neurônios pós-ganglionares. Os neurônios pós-ganglionares possuem receptores nicotínicos, que são sensíveis a ligantes, no caso à acetilcolina. Uma vez que duas moléculas de Ach ligam-se ao receptor nicotínico, ele sofre uma alteração conformacional e abre-se, permitindo a passagem de íons monovalentes, principalmente sódio e potássio. Como sua condutância para o sódio é mais significativa, a abertura dos receptores nicotínicos por estímulo de agonistas resulta em despolarização das células, enquanto a ação de antagonistas não alteram o potencial de membrana. Na junção neuromuscular, os receptoresnicotínicos medeiam à despolarização da sarcolema dos miócitos, levando a contração muscular sustentada (tétano completo). Estimulantes nicotínicos A nicotina e a lobelida são agonistas naturais dos receptores nicotínicos. Bloqueadores nicotínicos A toxina botulínica é um exemplo de bloqueador natural destes receptores, pois age impedindo a liberação de Ach na junção neuromuscular. Os bloqueadores são usados durante cirurgias para induzir paralisia flácida da musculatura esquelética. Porém, como os receptores nicotínicos também se encontram nos gânglios autonômicos, eles acabem promovendo bloqueio ganglionar, o que culmina com efeitos adversos. Anticolinesterásicos São fármacos que agem impedindo a degradação da acetilcolina (Ach) via inibição da enzima acetilcolinesterase (AchE). Eles aumentam a disponibilidade de Ach na fenda sináptica, potencializando os efeitos da transmissão colinérgica. Mimetizam, dessa forma, a ação dos agonistas muscarínicos. 14 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Síntese e Degradação da acetilcolina As enzimas colinesterases degradam a Ach, convertendo-a em colina e acetato. As duas principais colinesterases são a acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase. A AchE é uma das enzimas mais eficientes conhecidas e tem potencial para degradas 400 000 moléculas de Ach por molécula de enzima/minuto. Reação: Acetilcolina colina + acetato A colina oriunda da degradação da acetilcolina é recaptada pela membrana pré-sináptica através de um simportador de Na+/colina. No citosol do neurônio colinérgico, a colina é usada como substrato da enzima colina acetil-transferase para síntese de novas moléculas de Ach. Reação: Acetil - CoA + colina Acetilcolina Anticolinesterásicos Parassimpaticomiméticos de ação indireta 1. Edrofônio 2. Fisostigmina 3. Neostigmina 4. Piridostigmina Os inibidores da AchE podem ser reversíveis ou irreversíveis. 15 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Anticolinesterásicos de ação curta Edrofônio Apresenta ação curta e exerce efeito reverssível sobre a inibição da AchE. Uso: reversão de bloqueio neuromuscular e diagnóstico de Miastenia Gravis ou Síndrome de Eaton- Lambert. Para o tratamento de Miastenia Gravis, os anticolinesterásicos de ação mais longa, como a piridostigmina e a neostigmina são os agentes preferidos. Anticolinesterásicos de ação média Neostigmina e Piridostigmina São aminas quaternárias, cujo principal sítio de ação é a junção neuromuscular. Exercem atividade parassimpaticomimética. São hidrolisadas lentamente e, por isso, a recuperação da atividade da AchE é lenta. Usos: tratamento de Miastenia Gravis e reversão de bloqueio neuromuscular. Fisostigmina É uma amina terciária. Seus principais sítios de ação são o SNC e as sinapses autonômicas. É usada para tratamento de glaucoma e para reversão dos efeitos centrais da atropina. Doenças que requerem anticolinesterásicos para tratamento Miastenia Gravis É uma doença autoimune na qual autoanticorpos contra os receptores nicotínicos (Nm) são produzidos. Quando os anticorpos ligam-se ao receptor Nm, eles induzem a internalização do receptor, que tem sua disponibilidade reduzida na membrana da célula. Logo, a ação da Ach na fenda sináptica fica reduzida. Na junção neuromuscular, a diminuição da intensidade na transmissão colinérgica reduz a força de contração da musculatura mediante estímulo. Os efeitos da síndrome são, portanto, associados hipoatividade musculoesquelética, como fraqueza muscular, fatigabilidade e ptose palpebral. Síndrome de Eaton-Lambert (Síndrome Miastênica) Os sinais e sintomas desta síndrome são semelhantes aos que se observam na Miastenia Gravis. Também é uma patologia autoimune, mas os anticorpos produzidos agem contra os canais de cálcio voltagem-dependentes. Desse modo, a liberação de Ach na junção neuromuscular é prejudicada. Anticolinesterásicos irreversíveis Alguns, como o diflos e o paration, são os organofosforados. Inicialmente, foram utilizados como inseticida. Mais a frente, seu uso estendeu-se para a indústria bélica. Inseticidas: paration, fention e malation. Gases dos nervos: tabun, sarin e soman. 16 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 São fármacos que exercem uma inibição irreversível e, assim, o corpo precisa produzir novas moléculas de AchE para restaurar a sua atividade enzimática. Intoxicação pelos organofosforados Causam os efeitos abaixo, os quais se reúnem em uma síndrome colinesterásica: 1. Miose; 2. Broncoesparmo; 3. Bradicardia; 4. Hipotensão; 5. Convulsões; 6. Paralisia da musculatura respiratória; 7. Parada respiratória PCR óbito. Tratamento da intoxicação O tratamento é feito com um antagonista colinérgico, a atropina, objetivando a atenuação dos efeitos parassimpáticomiméticos e com a pralidoxima, a qual reverte o comprometimento neuromuscular periférico. Ela estabelece uma interação com os organofosforados, deslocando-os do sítio de ligação na AchE. Usos clínicos dos anticolinesterásicos 1. Atonia do músculo liso do trato gastrointestinal (i.e. ílio paralítico) e da bexiga*. 2. Glaucoma; 3. Miastenia Gravis; 4. Reversão de bloqueio neuromuscular; 5. Alzheimer: aqueles com ação mais duradoura e lipossolúveis. *Os agonistas muscarínicos são usados com a mesma finalidade. 17 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA Síntese, armazenamento, liberação, recaptação e degradação das catecolaminas As catecolaminas são a adrenalina (ou epinefrina), a noradrenalina (ou noraepinefrina) e a dopamina. Essas moléculas podem agir como neurotransmissores ou como mensageiros solúveis no plasma (hormônios). A noradrenalina (NA) e a adrenalina (AD) são importantes mensageiros do sistema nervoso autônomo simpático. Elas são liberadas, respectivamente, pelos neurônios simpáticos pós- ganglionares e pelas células cromafins presentes na medula das glândulas suprarrenais. Tanto NA quanto AD agem em diversos órgãos-alvo, como, por exemplo, no coração, no músculo liso vascular e na musculatura lisa dos brônquios. No neurônio pós-ganglionar simpático ocorre a síntese das catecolaminas. O precursor é o aminoácido aromático tirosina. A tirosina é transportada para o interior dos neurônios através de uma proteína transportadora que usa a energia do gradiente eletroquímico do Na+ para efetuar o transporte do aminoácido (Simporte – transporte ativo secundário). Uma vez no citosol do neurônio, a tirosina sofre oxidação. A primeira reação química é a conversão da tirosina em DOPA pela enzima tirosina hidroxilase. Em seguida, DOPA é convertida em dopamina por uma descarboxilase genérica ou inespecífica, pois essa enzima age sobre outros aminoácidos aromáticos, como a histidina. A dopamina é, então, transportada para o interior de vesículas, onde é convertida em NA pela dopamina β-hidroxilase. Nos tecidos onde há produção de AD, a NA é convertida em AD pela feniletanolamina N-acetiltransferase. Nesse ponto, é importante atentar que, pelo fato desta última enzima ser citosólica, a NE, produzida na vesícula, deve ser transportada para o citosol, onde é convertida em AD e essa é, por fim, recaptada para o interior da vesícula. O transporte das catecolaminas através da membrana da vesícula dá-se pelos transportadores de monoaminas vesicular (VMAT). O VMAT 1 está presente na periferia, como nosgânglios autonômicos, enquanto o VMAT 2 está concentrado no SNC. O VMAT é um antiporte de catecolaminas com H+. O gradiente de prótons através da membrana da vesícula que garante o antiporte é gerado pela bomba de H+/ ATPase. A liberação de catecolaminas na fenda sináptica requer: 1. Despolarização da membrana do botão sináptico por potencial de ação; 2. Abertura de canais de Ca2+ voltagem-dependentes com influxo de Ca2+ para o citosol do neurônio; 3. Fusão das vesículas com as catecolaminas, com destaque para a NA, na membrana pré- sináptica. A NE liberada na fenda sináptica pode: 18 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 1. Ligar-se a receptores α-adrenérgicos e β-adrenérgicos presentes na membrana pós- sináptica em células do órgão-alvo. 2. Ligar-se em autorreceptores presentes na membrana pré-sináptica do neurônio adrenérgico pós-ganglionar. Neste casto, se a ligação for nos receptores α2-adrenérgicos, acoplados a uma proteína Gi, a liberação de mais NA pelo neurônio é bloqueada (feedback negativo). Se a ligação der-se num receptor β-adrenérgico, o feedback é positivo, isto é, há amplificação da liberação do neurotransmissor. 3. Ser recaptada pela membrana pré-sináptica e pela pós-sináptica. A recaptação é mediada pelo transportador de NE, um simporte, que acopla o transporte de NE ao gradiente eletroquímico do Na+. É alvo de fármacos. Uma vez recaptada, a NE poderá ser vesiculada por VMAT, ou ser degradada a metabólitos inativos. Nos neurônios, essa inativação dá-se pela ação da monoaminoxidase (MAO – enzima mitocondrial), enquanto nos tecidos extra-neurais dá-se pela COMT. Logo, o total de NA disponível para liberação na fenda sináptica vem da síntese de novo ou daquela que é reciclada após a recaptação da fenda pelo transportador de NA. A cocaína inibe o transportador de NE, impedindo a sua recaptação da fenda sináptica. Assim, ela aumenta a disponibilidade do NT em questão na fenda, potencializando os seus efeitos. Por outro lado, a reserpina inibe VMAT, diminuindo a disponibilidade de NA nas vesículas. Desse modo, reduz a liberação do NT nas fendas sinápticas e diminui a ação adrenérgica no órgão-alvo. A guanetidina desloca a NA das vesículas. 19 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Observações: α-metil DOPA é um pró-fármaco que é substrato da descarboxilase inespecífica. Desse modo, é convertido em α-metil dopamina. Essa é, por sua vez, convertida em α- metil NA. A α-metil NA possui alta seletividade pelo receptor α2-adrenérgico, podendo agir, portanto, bloqueando a liberação de NA. A α-metil DOPA é usada no tratamento de pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Receptores adrenérgicos e seus agonistas Os receptores adrenérgicos são metabotrópicos, ou seja, acoplados a uma proteína G. Os agonistas seletivos desses receptores são a AD e a NA. A dopamina, quando em concentrações supra- fisiológicas, pode ligar-se a estes receptores. Receptores α-adrenérgicos e suas subclasses 1. Receptores α1-adrenérgicos Acoplados à Gq Aumento de IP3, DAG e Ca2+ ativação de PKC fosforilação de alvos celulares. Ca++ Calmodulina fosforilação de alvos celulares*. Sítios: Músculo liso* dos vasos, do trato genitourinário**, do trato GI, coração*** e fígado****. *Calmodulina fosforila cadeia leve da molécula de miosina, aumento sua afinidade com a actina e, assim, intensifica-se a contração. **Contração da musculatura lisa. ***Efeito inotrópico positivo. ****Glicólise é intensificada. Agonistas: aumentam a pressão arterial. Antagonistas: diminuem a pressão arterial; tratamento de hipertrofia prostática. 2. Receptores α2-adrenérgicos Acoplados à Gi Inibição de Adenilato ciclase Redução de AMPc. Abertura de canais de K+ hiperpolarização. Sítios: Membrana pré-sináptica* e membrana pós-sináptica das células β pancreáticas** e nas plaquetas***. *Age como um autorreceptor, que regula transmissão sináptica, inibindo-a por retroalimentação negativa. **Age inibindo a liberação de insulina. ***Age impedindo a agregação plaquetária. Agonistas: agem reduzindo a liberação de NA pelos neurônios adrenérgicos. Dessa forma, diminuem a ação simpática sendo, portanto, usados no tratamento de hipertensão. Obs.: esses receptores também estão presentes no músculo liso vascular, onde medeiam vasoconstricção. No entanto, estão presentes mais abundantemente nos neurônios adrenérgicos, onde atuam como autorreceptores de papel regulador. Assim, um agonista deste receptor terá um efeito vasodilatador, em vista da menor liberação de NA mais evidente. 20 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Receptores β-adrenérgicos e suas subclasses As subclasses são β1, β2, β3. Todos são acoplados a uma proteína Gs. A subunidade α da proteína Gs ativa adenilato ciclase, que converte ATP em AMPc. Logo, a ativação dos receptores β- adrenérgicos culmina com elevação dos níveis intracelular de AMPc. O AMPc ativa a proteína cinase dependente de AMPc (PKA), que age fosforilando alvos celulares. 1. Receptores β1-adrenérgicos Sítios: Presentes no coração* e nos rins (células justaglomerulares da arteríola aferente)**. *A ativação dos receptores β1-adrenérgicos presentes no coração resulta em efeitos cronotrópico, inotrópico, dromotrópico positivo e lusitrópico positivos. O cronotropismo positivo culmina em aumento da frequência cardíaca (FC). Já o inotropismo positivo (aumento da contratilidade) resulta em aumento do volume sistólico (VS). Se lembrarmos que débito cardíaco (DC) = VS x FC, a ativação desses receptores aumenta o DC. Além disso, considerando que a pressão arterial média (PAM) = DC x resistência periférica total (RPT), temos que o incremento no valor do DC culmina com aumento da PAM. O efeito inotrópico positivo ocorre, principalmente, devido a abundante inervação dos ventrículos direito e esquerdo pelas fibras pós-ganglionares simpáticas. A ativação dos receptores β1-adrenérgicos aumenta os níveis intracelulares de AMPc, que ativa PKA. PKA fosforila os canais de Ca2+ voltagem-dependentes do tipo L, o que aumenta a condutância por Ca2+ da sarcolema dos miócitos. Isso permite que, durante a fase 2 do potencial de ação de resposta rápida nos miócitos ventriculares, mais Ca2+ entre nas células, potencializando, assim, a força de contração do miocárdio. O efeito cronotrópico positivo deve-se a ligação do AMPc aos canais curiosos (funny). Essas canais são responsáveis pela corrente If, a qual gera a despolarização diastólica lenta (fase 4 do 21 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 potencial de ação) das células marca-passo do nodo sinusal. Como é visto na imagem abaixo, o AMPc liga-se aos canais em questão, aumentando a condutância para Na+ e Ca2+. O influxo de cargas positivas na célula marca-passo intensifica-se, ficando mais inclinada a reta da fase 4. O aumento da força de contração do coração mediada pela ativação β1-adrenérgica resulta em aumento do trabalho do coração e, assim, do consumo de O2 pelo miocárdio. Por isso, agonistas deste receptor não podem ser utilizados em paciente com angina. **A ativação destes receptores nas células justaglomerulares leva a liberação de renina. A renina é uma enzima proteolítica que converte o angiotensinogênio em angiotensina I. A angiotensina I é convertida pela enzima conversora de angiotensina (ECA) em angiotensina II. A angiotensina II age em dois sítios: arteríolas e células da zona glomerular do córtex das adrenais. Nas arteríolas, a Ang. IIleva a vasoconstricção, o que aumenta a RPT, a Pad e, por conseguinte, a PAM. Nas adrenais, ela estimula a liberação da aldosterona, que age nos ductos coletores e no túbulo distal (porção distal) dos néfrons (células principais), onde potencializa a reabsorção de Na+ e água. O aumento da reabsorção de água aumenta a volemia, o que contribui para aumento da pressão arterial. 2. Receptores β2-adrenérgicos Sítios: Músculo liso*, no fígado** e no músculo esquelético***. 22 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 *O aumento de AMPc ativa PKA no músculo liso. PKA fosforila a cinase da cadeia leve da miosina, a qual perde afinidade pelo complexo Ca2+/Calmodulina. Desse modo, o aparato contrátil do m. liso se relaxa. **Ativação da glicogênio fosforilase. Glicogenólise aumentada. Aumento da glicose plasmática. ***Estimula a glicólise. A PKA fosforila a enzima bifuncional frutose-2,6- bisfosfatase/fosfofrutocinase 2, a qual adquiri sua atividade de cinase. Desse modo, elevam-se os níveis intracelulares de frutose-2,6-bisfosfato. Essa molécula age como modulador alostérico positivo da fosfofrutocinase 1, o que potencializa sua ação e, assim, intensifica a via glicolítica no músculo. Agonistas: tratamento de asma (efeito broncodilatador). 3. Receptores β3-adrenérgicos Sítio: Tecido adiposo*. *A ativação destes receptores resulta num efeito lipolítico, o qual poderia ser usado no combate à obesidade e no tratamento de diabetes melitus tipo II. No entanto, ainda não existe um fármaco agonista β3-adrenérgico seletivo no mercado mundial. Ações dos agonistas endógenos dos receptores adrenérgicos AD e NA são agonistas em concentrações fisiológicas. A dopamina é um agonista em concentrações suprafisiológicas. Relação da estrutura dos agonistas adrenérgicos com afinidade pelas subclasses de receptores A estrutura química comum das monoaminas simpaticomiméticas é a molécula de β- feniletanolamina, abaixo esquematizada. Podemos observar na estrutura química acima representada da feniletanolamina um anel aromático e em uma das extremidades uma amina primária. A adição de radicais a amina aumenta a afinidade pelos receptores β-adrenérgicos, como no caso do isoproterenol. A noraepinefrina, como não apresenta nenhum radical extra ligado à amina, possui menor afinidade pelos receptores β, sendo, portanto, seletiva para os receptores α. A adrenalina, somente pela ligação de uma radical metila à amina, apresenta menor afinidade pelos receptores α, sendo mais afim dos receptores β. 23 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Afinidade crescente sobre os receptores β-adrenérgicos: Noraepinefrina < Epinefrina < Isoproterenol. Afinidade crescente sobre os receptores α-adrenérgicos: Isoproterenol < Epinefrina < Noraepinefrina. Adrenalina Em baixas concentrações, predominam os efeitos β1 e β2-adrenérgicos (medeia vasodilatação cutânea e muscular). Em altas concentrações, predominam os efeitos α1- adrenérgicos (afeito pressor). A AD age: 1. Coração: Aumento da FC Aumento do VC 2. Arteríolas: Vasodilatação* Aumento da RPT Diminuição da Pad. *Aumenta fluxo de sangue para o m. esquelético. 3. Rins: a adrenalina age nos receptores α1-adrenérgicos presentes na arteríola aferente, promovendo vasoconstricção e, por conseguinte, redução do fluxo sanguíneo renal (FSR). A diminuição do fluxo sanguíneo renal reduz a taxa de filtração glomerular (TFG), assim como a natriurese e a diurese. Além disso, a hipoperfusão renal estimula a liberação de renina pelas células Aumento do DC Aumento da Pas. Observe que, como a adrenalina aumenta o DC, elevando a Pas, mas reduz a RPT, diminuindo a Pad, ela pouco altera a PAM. 24 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 justaglomerulares. Essas células também são estimuladas pela ação da adrenalina sobre os receptores β1 presentes nelas. 4. Bronquios: broncodilatação mediada por β2, redução da resposta a antígenos dos mastócitos (β2) e redução na secreção brônquica de muco (α1). Usos clínicos: PCR, reversão de bloqueia cardíaco, choque anafilático e asma aguda. Isoproterenol O Isoproterenol apresenta alta afinidade pelos receptores β1 e β2-adrenérgicos, sendo, portanto, um importante agonista desses receptores. Porém, sua afinidade pelos receptores α-adrenérgicos é pequena. O isoproterenol age: 1. Coração: mesmos efeitos da epinefrina. Aumento da Pas. 2. Arteríolas: mesmos efeitos, porém mais intensos, pois sua afinidade pelos receptores β2 é mais intensa do que a da adrenalina. Portanto, os efeitos vasodilatador do isoproterenol e, por conseguinte, de diminuição da RPT são mais expressivos. O resultado é uma queda acentuada da Pad a tal ponto que, mesmo com aumento da Pas, a PAM cai. 3. Brônquios: a ação adrenérgica sobre os brônquios, via receptor β2, promove dilatação broncodilatação. Desse modo, diminui a resistência das vias aéreas ao fluxo de ar. Sua ação, no passado, justificou seu uso para tratamento de asma. Porém, atualmente, outros agonistas β2 seletivos são usados para tratamento desta doença. Obs.: os agonistas β2 seletivos também agem nas células inflamatórias, impedindo que elas, em resposta aos antígenos, liberem mediadores inflamatórios, o que poderia agravar a broncoconstricção. Logo, esse efeito diminui a inflamação da mucosa. Noraepinefrina É um importante agonista α e β1-adrenérgico (Noraepinefrina e Epinefrina são equipotentes na ativação deste receptor). Possui pouca afinidade β-2. Age: 1. No coração: efeitos cronotrópico, inotrópico e dromotrópico positivos. Aumenta o volume sistólico, mas sem aumento do DC, pois a FC cai (DC = VS x FC). A queda da FC é mediada pelo barorreflexo. 2. Vasos: efeitos vasoconstrictores com diminuição do fluxo sanguíneo renal, hepático, esplâncnico e mesentérico. É usada no tratamento de choque distributivo em vista do seu efeito vasoconstrictor potente. Porém, não tem mais usos clínicos de grande importância. Além disso, apresenta alta susceptibilidade a MAO e COMT. 25 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Dopamina A dopamina (receptores D1 a D5) não apresenta efeito em concentrações fisiológicas sobre os receptores adrenérgicos. No entanto, quando administrada por via intravenosa e atinge altas concentrações, ela exerce efeito adrenérgico. Ordem decrescente de afinidade pelos receptores: D1>β1>α1. Em baixas doses: efeito em D1 vasodilatação. Em doses intermediárias: efeito em β 1 ação inotrópica positiva. Em doses elevadas: efeito em α 1 vasoconstricção. Uso clínico: tratamento em casos de choque com baixo débito e oligúria (choque cardiogênico, ICC e choque séptico). Agonistas adrenérgicos de ação direta Agonistas α1-seletivos A principal ação dá-se sobre os receptores α1 presentes na musculatura lisa vascular. Fenilefrina Usos clínicos: 1. Hipotensão 2. Descongestionante nasal: uso tópico 26 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 3. Agente midriático Efeitos adversos 1. Bradicardia sinusal reflexa 2. Hipertensão *A fenilefrina age promovendo vasoconstricção periférica, o que eleva a RPT. O aumento da RPT eleva a PAM. Os barorreceptores presentes no arco aórtico e no seio carotídeo percebem tal aumento da pressão arterial pelo maior grau de estiramento da parede dos vasos. Assim, eles enviam mais potenciais de ação, via NCIX e NC X ao NTS no bulbo. No tronco encefálico, essa informação sensorial é processada (por vias que não convém ser ressaltadas aqui), o que culmina com aumento do tônus parassimpático e queda do tônus simpático sobre o organismo. A ação parassimpática sobre o coração compreende a liberação de Ach sobre os nodos sinusal e AV. Via receptor M2, a Ach leva ao efeito cronotrópico negativo, isto é, a redução da frequência cardíaca. Os descongestionantes nasais a base de fenilefrina agem reduzindo, pelo efeito vasoconstrictor local, o fluxo sanguíneo para a mucosa nasal, aliviando a sensação da congestão. No entanto, a mucosa, quando recebe menor fluxo sanguíneo, sofre com a baixa oferta de O2 e, portanto, libera metabólitos vasodilatadores (H+, lactato, K+ e NO), que se acumulam na região. Quando o efeito α1-adrenérgico da fenilefrina cessa, a ação vasodilatadora dos metabólitos é exarcebada, levando ao aumento súbito e intenso do fluxo sanguíneo local. A sensação de congestão nasal é, então, retomada. Obs.: não deve ser usada em pacientes hipertensos, pois mesmo que o uso seja tópico, a alta vascularização da mucosa nasal permite que o fármaco seja distribuído pelo organismo, podendo ter efeito vasoconstrictor sistêmico, o que eleva a pressão arterial. Agonistas α2-seletivos Clonidina Usos terapêuticos 1. Enxaqueca 2. Anti-hipertensivo* Efeitos colaterais 1. Hipotensão ortostática *Esse efeito é mediado pela ação da clonidina sobre o SNC. Lá, ela exerce efeito inibitório sobre a liberação de noradrenalina. Os vasos também possuem receptor α2. Porém, como eles estão mais concentrados no SNC, a ação do fármaco é mais expressiva neste sítio, o que justifica seu papel anti-hipertensivo. Agonistas β-adrenérgicos Dobutamina Mistura racêmica Isômero (-): agonista α1 e agonista parcial β1. Isômero (+): antagonista α1 e agonista total β1. 27 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Os efeitos agonista e antagonista α1 dos estereoisômeros da mistura racêmica anulam-se um ao outro, restando seu efeito como agonista β1- adrenérgico. Por isso, a dobutamina é usada como agonista dos receptores β1. O efeito sobre o coração é inotrópico positivo, com pouco efeito cronotrópico positivo. Portanto, seu uso clínico é importante na ICC, sem levar a um efeito taquicardizante. Agonistas β2 seletivos São uma alternativa ímpar para tratamento de asma, já que os agonistas β não seletivos (Como o isoproterenol) tem muitos efeitos colaterais em vista da ação sobre o coração (inotrópica e cronotrópica positivas). Além disso, apresentam maior biodisponibilidade quando administrados por via oral, maior tempo de meia vida e os afeitos adversos, quando presentes, são tremores e taquicardia. Broncodilatadores inalatórios – agonistas β2-seletivos A vantagem da administração por inalação é que o fármaco age diretamente nos brônquios, onde o efeito é necessário para o combate a asma. Desse modo, menos fármaco cai na corrente sanguínea, havendo menos ação sobre o coração e musculatura (efeitos colaterais - tremor e taquicardia). Exemplos: Terbutalina, Fenoterol, Alburterol. Relaxante uterino – Agente tocolítico – β2-seletivo Ritodrina: É aplicada em mulheres grávidas por via intravenosa para prevenir o trabalho de parto prematuro. Agonistas adrenérgicos de ação indireta São fármacos que agem em alguma das etapas de síntese, armazenamento, liberação, recaptação e degradação das catecolaminas. Inibidores da Síntese Fármaco: α-metil tirosina. Inibe a enzima tirosina hidroxilase. Uso terapêutico: tratamento de feocromacitoma (tumor de medula das adrenais produtor de AD e ND). Inibidores do Armazenamento Como dito anteriormente, a fonte de catecolaminas consiste na síntese de novo e do processo de reciclagem. Ao inibir a reciclagem, a princípio, aumenta-se a liberação de catecolaminas (efeito simpaticomimético). No entanto, em longo prazo, diminui-se a quantidade dos NT e, assim, menor quantidade é liberada na fenda sináptica (efeito simpaticolítico). Fármaco: reserpina. Inibe o transportador VMAT. 28 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Tiramina A tiramina potencializa a liberação de aminas biogênicas pelas sinapses, pois reverte a atividade do transportador de NA. Está presente em alguns alimentos, como vinho tinto e queijos fermentados. Sua interação com alguns antidepressivos dá-se em vista do aumento da disponibilidade das monoaminas na fenda sináptica. Anfetamina Age por meio de três mecanismos que aumentam a disponibilidade de noradrenalina na fenda sináptica. Um deles é a reversão de NET, assim como faz a tiramina. Outro é a inibição de NET e, por fim, é um fraco inibidor de MAO. Antidepressivos tricíclicos Exemplos: Imipramina e amitriptilina. Inibem a recaptação de NA e Serotonina na fenda sináptica, levando ao acúmulo destes neurotransmissores e, dessa forma, potencializam a transmissão adrenérgica e serotoninérgica. Também agem nos receptores α - adrenérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos e muscarínicos, bloqueando-os. Em vista dessa ação promíscua dos ADT, eles são responsáveis por uma gama de efeitos colaterais. Antagonistas Adrenérgicos Os antagonistas adrenérgicos são simpaticolíticos, pois impedem a ação simpática sobre os órgãos- alvo. Agem nos receptores α e β adrenérgicos, bloqueando a ligação das catecolaminas a estes receptores. Antagonistas α-adrenérgicos O receptor α1 está presente na musculatura lisa dos vasos, onde medeia a vasoconstricção. Já o receptor α2, embora também seja encontrado nos vasos, mediando a mesma resposta vasoconstrictora, encontra-se em maiores quantidades na membrana pré-sináptica dos neurônios pré-ganglionares simpáticos. Nesse sítio, atua na regulação da liberação de noradrenalina, impedindo sua excessiva exocitose através de um feedback negativo. 29 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Os antagonistas α-adrenérgicos podem ser seletivos ou não seletivos. Os não seletivos ligam-se com afinidade semelhantes às duas subclasses de receptores, enquanto os seletivos interagem preferencialmente por alguma das subclasses. Efeitos dos antagonistas α-adrenérgicos não seletivos Antagonistas α não seletivos, como a fenoxibenzamina (antagonista irreversível) e a fentolamina agem: 1. Reduzindo a resistência periférica total, pois bloqueiam os receptores α1, levando a vasodilatação. A pressão arterial pode diminuir. 30 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 2. Aumentando a liberação de noradrenalina pelos neurônios adrenérgicos, pois bloqueia os receptores α2 pré-sinápticos, responsáveis pelo feedback negativo que, normalmente, reduz a liberação de noradrenalina. A hipotensão fruto da diminuição da RPT leva à resposta reflexa vagal que cursa com taquicardia e aumento do débito. Os barroreceptores são responsáveis pela percepção da queda da pressão arterial média. Além disso, a maior liberação de noradrenalina pelos neurônios adrenérgicos (explicado acima em 2) exacerba o tônus simpático sobre o coração, que através da ativação dos receptores β1-adrenérgicos, medeia os efeitos cronotrópico, inotrópico e dromotrópico positivos. Obs.: caso a dose administrada de antagonista seja baixa, é possível que o aumento de noradrenalina liberada pelos neurônios adrenérgicos vença o efeito da competição contra o antagonista pela ligação aos receptores α, de modo que também haverá uma resposta vasopressora. 3. Retenção de Fluidos: o bloqueiodos receptores α aumenta a disponibilidade de NA para se ligar aos receptores β. Nas células granulosas, a NA estimula via receptor β1 a liberação de renina, levando a ativação do eixo angiotesina-aldosterona. A aldosterona age nos néfrons, onde aumenta a reabsorção de sódio e água. Usos clínicos: feocromacitoma. Toxicidade e efeitos adversos: Hipotensão postural: maior disponibilidade de NA para os receptores β2, os quais medeiam vasodilatação. Efeitos dos antagonistas α1-adrenérgicos seletivos O Prasozin é um exemplo de fármaco com afinidade muito maior pelos receptores α1 do que pelos α2. Ao efetuar o bloqueio α1, este fármaco reduz o tônus simpático sobre as artérias e sobre as veias, promovendo vasodilatação. A vasodilatação arteriolar reduz a RPT e a pressão arterial. A vasodilatação venosa aumenta a capacidade de reservatório das veias, reduzindo o retorno venoso. Uma pré-carga diminuída neste caso contrabalanceia a taquicardia mediada pelo barorreflexo no sentido de não alterar o débito cardíaco. Assim, a pressão arterial diminui pelo efeito na diminuição da RPT e não aumento do débito. Isso justifica o uso do Prasozin como anti-hipertensivo. Os agonistas α1 seletivos, como o Tansulosin, também são usados no tratamento de hipertrofia prostática benigna sintomática (aquela na qual há dificuldade em eliminar urina). Recentemente, sabe-se que existem subtipos de receptores α1, α1a, α1b e α1c. A musculatura lisa do trato genitourinário apresenta maior concentração dos receptores α1a. Logo, o uso de antagonistas α1a seletivos tem sido uma opção mais eficiente de tratamento para a hipertrofia prostática, pois evita os efeitos colaterais associados à ligação dos fármacos aos outros sítios do organismo onde se encontram os receptores α1 dos demais subtipos. Efeitos colaterais: hipotensão postural e síncope na primeira dosagem. 31 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Antagonista α2 seletivo: Ioimbina. Usos clínicos: nenhum atualmente. No passado, era usada no tratamento de disfunção erétil (substituída pelos inibidores de fosfodiesterase do tipo 5 – i.e. Viagra). Efeitos: aumenta ação sobre os receptores β1 no coração e α1 nos vasos, já que os receptores α2 pré-sinápticos são bloqueados. Também estimula a liberação de insulina pelas células β pancreáticas. Antagonistas β-adrenérgicos Os receptores β1-adrenérgicos encontram-se no coração, onde medeiam, por estímulo simpático, os efeitos cronotrópico, dromotrópico, inotrópico e lusitrópico positivos. Além disso, encontram-se nas células justaglomerulares nos rins. Nestas células, a ativação dos receptores β1 leva ao aumento da secreção de renina. A renina dá início a uma cascata de reações que culmina na ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o qual é responsável pelo aumento da volemia. Todos os efeitos acima descritos aumentam o valor do DC e da pressão arterial. Os receptores β2-adrenérgicos estão presentes na m. lisa dos brônquios e nas artérias. Nos brônquios, medeiam broncodilatação e nas artérias redução da resposta vasoconstrictora (= vasodilatação). A vasodilatação mediada pelo simpático é fundamental no aumento de fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética durante o exercício físico. Os efeitos acima descritos aumentam o valor do DC e da pressão arterial. Os receptores β2-adrenérgicos estão presentes na m. lisa dos brônquios e nas artérias. Nos brônquios, sua ativação medeia broncodilatação e nas artérias redução da resposta vasoconstrictora (= vasodilatação). Os receptores β-adrenérgicos tem importantes papeis metabólicos. No fígado, a ativação deles pelas catecolaminas leva a quebra do glicogênio e liberação de glicose para o sangue. No 32 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 músculo esquelético, intensificam a glicólise e no tecido adiposo, estimulam a lipólise. Logo, os bloqueadores β-adrenérgicos podem atenuar esses processos. Antagonistas β não seletivos Bloqueiam a ação simpática sobre os receptores β1 e β2. Dessa forma, aumentam a disponibilidade de noradrenalina e adrenalina para ligação aos receptores α1 e α2. Os receptores β2 também estão na membrana pré-sináptica dos neurônios pós-ganglionares simpáticos, onde regulam por feedback positivo a liberação de noradrenalina. Em outras palavras, a ligação da noradrenalina exocitada na fenda sináptica a estes receptores pré-sinápticos aumenta ainda mais a sua liberação. Os antagonistas β não seletivos bloqueiam esse mecanismo e as ações simpáticas sobre o coração e sobre as células justaglomerulares. De brinde, eles também agem sobre os brônquios, onde impedem a ação simpática broncodilatadora e aumenta o tônus parassimpático, broncoconstrictor. Por causa disso, os fármacos antagonistas β não seletivos são contraindicados em pacientes portadores de asma e DPOC. O uso dos β bloqueadores também pode mascarar sintomas de hipoglicemia em diabéticos e, nos indivíduos não diabéticos, podem causar hipoglicemia. São: propanolol, timolol e nodolol. Antagonista β1-adrenérgicos não seletivos São uma boa opção de tratamento da hipertensão em pacientes que, concomitamente, são acometidos pela asma ou DPOC. Dessa forma, o efeito anti-hipertensivo é alcançado, sem que os efeitos colaterais associados à broncoconstricção ocorram. PROPRANOLOL É um antagonista β não seletivo. Por ser extremamente lipofílico, pode atravessar a barreira hematoencefálica, atingindo no SNC concentrações capazes de causar efeitos adversos, como redução da libido, sonolência, sedação. Uma importante propriedade é como estabilizador de membrana em vista da alta lipossolubilidade. Usos clínicos: doenças cardiovasculares, Hipertensão, Angina, Síndromes coronarianas agudas, Cardiomiopatia hipertrófica, ou infarto do miocárdio (apenas tratamento em longo prazo por diminuir a mortalidade, alguns) e algumas arritmias. Não é indicado seu uso para tratamento de IC. Hipertireoidismo: redução da ação resultante do aumento dos receptores ; inibição da conversão de tiroxina em triiodotironina. Profilaxia da enxaqueca (mecanismo desconhecido), redução dos sintomas de pânico agudo: tremor e taquicardia, glaucoma, síndrome de abstinência ao álcool e prevenção primária da hemorragia em pacientes com hipertensão portal. Outros fármacos O carvedilol e o labetalol são antagonistas α1 e dos receptores β. Reduzem a RPT pelo bloqueio α1 e impedem a taquicardia reflexa pelo bloqueio de β1. Têm se mostrado eficientes no tratamento de IC, além do tradicional efeito anti-hipertensivo. O carvedilol, em especial, também apresenta efeitos anti-inflamatório e antioxidante. Usos clínicos do Carvedilol: anti-hipertensivo, IC e disfunção ventricular esquerda associada a IAM. 33 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs) s AINEs são anti-inflamatórios não estereoidais (ausência de um núcleo esteroide) cuja principal atuação é através da inibição da enzima ciclooxigenase (COX), também conhecidas como PG G/H sintase. A COX converte o ácido araquidônico nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2 e a partir desses outras enzimas atuam na produção de prostaglandinas e tromboxanas (Figura 1). Essa inibição geralmente é reversível, exceto no caso do ácido acetilsalicílico (AAS) cuja ligação modifica as enzimas COX-1 e a COX-2 de forma covalente, inibindo sua atividade de forma irreversível. Enzima Ciclo-Oxigenase Existem 3 isoformas conhecidas da enzima ciclo-oxigenase, a COX-1, a COX-2 e a COX-3, sendo as duas primeiras as mais importantes. A COX-1 éa isoforma constitutiva, que é predominante no tecido íntegro enquanto que a COX-2 é a isoforma que tem sua expressão aumentada em tecidos inflamados. A inibição da COX-1 causa uma grande interferência na produção do muco gástrico e do bicarbonato, gerando efeitos gástricos adversos como gastrite e úlceras. Por isso, surgiu uma classe de fármacos AINEs COX-2 seletivos, que diminuíssem os efeitos gástricos indesejados. Entretanto, hoje, sabe-se que a COX-2 também é constitucional em tecidos como o endotélio e o tecido renal e assim, os AINEs COX-2 seletivos possuem um potencial tóxico maior (explicado adiante), apresentando efeitos adversos mais graves e, por isso, alguns desses fármacos são proscritos atualmente (como o rofecoxibe). Efeitos terapêuticos Os AINEs são fármacos que possuem efeitos antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios (salvo exceções como a dipirona e o paracetamol que possuem um efeito anti-inflamatório muito fraco). Efeitos antipiréticos: A febre é um processo fisiológico, mas que pode ser extremamente prejudicial. Na presença de uma infecção, o agente infeccioso, uma bactéria, por exemplo, libera O 34 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 substâncias pirógenas que aumentam a produção de prostaglandinas na região do hipotálamo, o que elevam o ponto de ajuste da temperatura corporal no centro regulador hipotalâmico. A inibição da COX (em especial da COX-2) no endotélio cerebral pelos AINEs não permite essa aumento de prostaglandinas nessa região, e assim o "termostato" hipotalâmico não se altera, não ocorrendo a febre. Efeitos analgésicos: As prostaglandinas alteram a sensibilidade aos mediadores inflamatórios (como a bradicinina) dos nociceptores na região lesada, aumentando a sensação de dor. Os AINEs inibem o aumento da produção de prostaglandinas, inibindo essa sensibilização, gerando o efeito analgésico. Efeitos anti-inflamatórios: Os AINEs diminuem os componentes inflamatórios derivados da ação da enzima COX, como as prostaglandinas e as tromboxanas, diminuindo assim vasodilatação, a permeabilidade vascular, o edema, a dor e o calor. Os AINEs não interferem em processos inflamatórios como a liberação de enzimas e a produção de radicais de oxigênio. Outros: Os AINEs podem ser utilizados no fechamento do ducto arterial patente em recém- nascidos, enquanto que prostaglandinas podem ser administradas para a manutenção da patência em certos casos. AINEs como o AAS possuem efeito cardioprotetor por causa do seu efeito anti-plaquetário prolongado que diminui o risco de eventos cardiovasculares graves (como o infarto agudo do miocárdio). Efeitos adversos Sobre o estômago: As prostaglandinas são responsáveis pela citoproteção e estimulam a síntese de muco e bicarbonato pela mucosa estomacal. Além disso, regulam a produção de HCl. Portanto, ao 35 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 inibir-se a produção delas no estômago, a mucosa gástrica pode ser agredida. Isso pode levar a dor no epigástrio, náuseas, gastrite e formação de úlceras. Sobre os rins: A PGE2 é agente vasodilatador da arteríola aferente nos rins, sendo, assim, importante para a manutenção do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular, isto é, da função renal. A menor síntese de PGE2 decorrente do uso de AINEs pode resultar em vasoconstricção da arteríola aferente, o que culmina em diminuição da taxa de filtração renal, da natriurese e, por conseguinte, aumento do volume de sangue e retenção de sódio. A volemia aumentada leva ao edema por aumento da pressão hidrostática nos capilares. Sobre o útero: Efeitos tocolíticos. A PGE2 também tem ação sobre o útero quando grávido e quando não-grávido. Sobre o primeiro, age estimulando a contração do miométrio, sendo importante para o trabalho de parto. Por isso, o uso de AINEs, por impedir esse efeito da PGE2, pode atrasar o trabalho de parto. Sobre o endotélio vascular: a COX 2 é expressa de forma constitutiva no endotélio, no qual é responsável pela síntese de prostaciclina (PGI2). Classificação Os AINEs são classificados como inibidores não seletivos, aqueles que inibem COX 1 e COX 2 e inibidores seletivos de COX 2. Ainda, existem os fármacos que são chamados de inibidores preferenciais da COX 2. 1. Inibidores não seletivos: derivados do ácido salicílico, derivados do ácido propiônico, oxicams e indometacina. 2. Inibidores seletivos de COX 2: celecoxibe e rofecoxibe. 3. Inibidores preferenciais de COX 2: nimesulide e meloxicam. 4. Fracos inibidores de COX: paracetamol (acitomenofeno) e dipirona. A maioria dos inibidores de COX liga-se de forma reversível a enzima. O ácido acetilsalicílico é uma excessão, já que atua acetilando a COX 1 e, assim, exerce sobre ela um efeito inibitório irreversível. Particularidades de alguns AINEs AINEs com efeito anti-inflamatório forte: indometacina e piroxicam. AINEs com efeito anti-inflamatório moderado: naproxeno, ibuprofeno e nabumetona. AAS O AAS inibe de forma irreversível a COX 1 presente nas plaquetas. As plaquetas não apresentam núcleo e, por isso, a capacidade de síntese de novas COX 1 é reduzida. Assim, com o uso de AAS, as COX 1 das plaquetas permanecem inibidas por todo o seu tempo de vida. Os efeitos do AAS nas plaquetas é a diminuição da síntese de tromboxano A2, o que é responsável por seu efeito anti- agregante plaquetário. 36 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Indicações dos AINES 1. Artrite; 2. Odontalgia; 3. Bursite; 4. Dor muscular e vascular; 5. Pós-parto, dismenorréia (cólica); 6. Cefaléias. Conjugação com opióides Os opióides são mais eficazes do que os AINES no combate a dor, mas geram efeitos colaterais, como depressão da função respiratória e dependência química. Os AINEs, nesse sentido, podem ser coadministrados com os opióides, como forma de diminuir as doses desses e, de brinde, reduzir seus efeitos colaterais. Farmacodinâmica dos AINES 1. Anti-inflamatório: exceto paracetamol e dipirona; 2. Antiagregação plaquetária: inibidores não seletivos; 3. Antipirético. 4. Analgésico. Derivados do Ácido Salicílico O ácido acetilsalicílico é vendido como Aspirina. É rapidamente absorvido quando administrado por via oral, alcançando pico de concentração plasmática dentro de uma a 2 horas. A maior parte do salicilato liga-se a albumina (cerca de 80 a 90%). Quando há hipoalbuminemia, o salicilato livre aumenta de concentração no plasma. A dose de salicilato a ser utilizada depende da condição a ser tratada. Usos terapêuticos de AAS 1. Anti-agregante plaquetário: doses menores de AAS já são suficientes para que este efeito seja alcançado. Esse efeito é usado na profilaxia de doenças tromboembólicas, isto é, como cardioprotetor em pacientes de alto risco para doenças cardiovasculares. As baixas doses estão associadas a menores efeitos adversos sobre a mucosa gástrica. 2. Antipirético. 3. Analgésico: usado para dor de intensidade leve a moderada, como na artrite, cefaléia, mialgia e dismenorréia. 4. Artrite reumatoide: é a primeira droga de escolha, mas deve ser administrada em doses elevadas (3 a 4 g/dia) fracionadas ao longo do dia. Seus efeitos diminuem a inflamação articular, o que conjugado a fisioterapia e repouso, pode gerar alívio considerável da dor associada à inflamação. 5. Anti-inflamatório: para alcançar este efeito, altas doses são requeridas. Logo, o uso crônico pode levar a desconforto gástrico e demais comorbidade estomacais, como gastrite e úlceras. Por isso,é recomendável o uso concomitante de omeprazol. 6. Prevenção de pré-eclâmpsia. 7. Prevenção de câncer de cólon. 37 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Efeitos Farmacológicos do AAS de acordo com a dose Já foram explicados anteriormente os efeitos terapêuticos. Os efeitos tóxicos ocorrem em diferentes graus de acordo com a concentração plasmática alcançada. O AAS age desacoplando o transporte de elétrons da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias. Esse efeito aumenta o consumo de oxigênio e a produção de gás carbônico pelas células. Isso resulta em aumento da PaCO2 e queda da PaO2. Essa mudança no conteúdo gasoso do sangue estimula os quimiorreceptores periféricos e centrais, os quais levam ao aumento da ventilação. O aumento da PCO2 arterial leva a acidose metabólica. A hiperventilação remove o excesso de CO2 do sangue, mas acaba levando a alcalose respiratória compensatória. Os rins compensam o pH sanguíneo elevado através da menor reabsorção de bicarbonato. No entanto, como a reabsorção deste íon está acoplada a reabsorção de sódio por alguns mecanismos, a excreção de sódio também aumenta. O aumento da excreção de sódio é acompanhado de maior excreção de potássio em vista da ativação do eixo renina- angiotensina-aldosterona, o que resulta em hipocalemia. 38 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 Tratamento da intoxicação por salicilatos O tratamento consiste em corrigir as desordens acidobásicas e hidroeletrolíticas, fazer o suporte respiratório e cardiovascular, além da lavagem gástrica, com uso de carvão ativado. Outros fármacos AINES Mesalamina: é utilizada para efeitos tópicos (supositórios e enemas), já que sofre inativação no trato GI quando administrada por via oral. Sulfasalasina: é desdobrada por bactérias no cólon, tendo efeito local. É usada no tratamento de colite ulcerativa. COXIBES São inibidores seletivos da COX 2. Celecoxibe Únicos dos “coxibes” aprovado para uso nos EUA. É usado em paciente com história pregressa de úlcera péptica e hemorragia GI, quando se faz a terapia concomitante com anticoagulantes, com glicocorticoides e em pacientes com idade superior aos 65 anos. Uso terapêutico: dor aguda em adultos, artrite reumatoide, dismenorréia primária e espondilite anquilosante. Obs.: o celecoxibe está associado a maiores chances de AVE e IAM. Portanto, não deve ser usado em cardiopatas. Os inibidores seletivos da COX 2 não possuem efeitos adversos sobre o trato GI, principalmente sobre o estômago. Além disso, são agentes pró-trombóticos e que propiciam a vasoconstricção, pois impedem a síntese de PGI2 pelo endotélio vascular, ao inibirem a COX 2 constitutiva neste sítio do organismo. Ao mesmo tempo, como não inibem a COX 1 plaquetária (não é específica, mas que 39 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 está nas plaquetas), a síntese de Tromboxano A2 permanece, assim como seus efeitos pró- agregante plaquetário e vasoconstrictor. PARACETAMOL Também conhecido como acetaminofeno, o paracetamol é um metabólito da fenacetina. Ele é utilizado como analgésico e antipirético doméstico comum, tendo esses efeitos similares ao AAS, mas seus efeitos anti-inflamatórios são muito fracos. Ele tem uma pequena capacidade de inibir a COX em altas concentrações de peróxidos, o que ocorre no local da inflamação. Ele é particularmente útil em pacientes nos quais o AAS está contraindicado (crianças com doença febril; pacientes com úlceras pépticas; hipersensibilidade). O paracetamol é bem tolerado e tem baixa incidência de efeitos colaterais GI. A dose oral convencional é de 325-650mg a cada 4-6hs e não devem exceder 4000mg. O paracetamol oral possui boa biodisponibilidade, atingindo picos plasmáticos em 30-60 min, e a meia vida é de 2hs. Sua ligação a proteínas plasmáticas é menor que outros AINEs. De 90-100% do fármaco são eliminados na urina após conjugação hepática com o ácido glicurônico (60%), o ácido sulfúrico (35%) e a cisteína (3%). INTOXICAÇÃO: Na ingestão de mais de 7,5g, as vias de conjugação com glicuronídeo e sulfato saturam-se, e há um desvio para a N-hidroxilação mediada por CYP para formar NAPQI, que seria eliminada rapidamente pela conjugação com os GSH, que estão com depleção de seus níveis hepatocelulares. Assim, acumula-se NAPQI que é altamente reativo, causando necrose hepática potencialmente fatal, e ainda podem ocorrer necrose tubular renal e coma hipoglicêmico. Além 40 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 disso, a depleção de GSH intracelular torna o hepatócito suscetível ao estresse oxidativo e à apoptose. Os primeiros sintomas são de agressão gástrica, e os sinais de lesão hepática manifestam-se em 2- 4dias. Tratamento: Carvão ativado até 4hs após a ingestão para diminuir a absorção. A N-acetil-cisteína (NAC) age como um substituto de GSH, repondo as reservas e se conjugando aos NAPQI. A NAC deve ser administrada em uma dose oral de ataque de 140mg/kg e uma dose de manutenção de 70mg/kg a cada 4hs perfazendo 17 doses. DIPIRONA A Dipirona sódica, comercialmente conhecida como Novalgina®, é um excelente anti-pirético e analgésico, sendo um fraco inibidor da COX in vitro. Seu possível mecanismo de ação seria a inibição da COX-3, mas isso ainda é apenas hipotético. Ela faz parte do grupo das Pirazolonas que foram banidas do mercado americano por causar agranulocitose irreversível, o que raramente ocorre com a administração de Dipirona, sendo esta ainda muito utilizada em países na Europa, Ásia e América Latina. A Dipirona sódica por via oral possui biodisponibilidade de aproximadamente 90%, e a sua farmacocinética não é extensivamente alterada quando é administrada concomitantemente a alimentos. 85% dos metabólitos são excretados na urina. O grau de ligação às proteínas plasmáticas de seu principal metabólito ativo é de 58%. Após administração intravenosa, a meia-vida plasmática é de aproximadamente 14 minutos. A dose oral convencional é de 500mg a cada 4-6hs. 41 Farmacologia Básica - Autores: Bernardo Farias e Rebeca Araújo 2015 GLICOCORTICÓIDES córtex da adrenal possui três zonas histológicas que produzem hormônios derivados do colesterol: a zona glomerulosa, que produz mineralocorticóides como a aldosterona; a zona fasciculada que produz glicocorticoides como o cortisol; e a zona reticular que produz androgênios. O cortisol é um hormônio endógeno produzido sob o estímulo do ACTH. O ACTH é sintetizado a partir de uma proteína precursora, a pró-opiomelanocortina (POMC) na adeno- hipófise sob o estímulo do CRH, produzido no hipotálamo. Seu mecanismo de ação é através da ligação a receptores intracelulares (receptor de glicocorticoide) que levam a transcrição ou inativação de genes. O cortisol liga-se ao receptor citosólico, formando um complexo que é translocado para o núcleo da célula. Neste sítio, o complexo cortisol-receptor interage com regiões promotoras de diversos genes, regulando suas expressões para mais ou para menos. O cortisol é um hormônio liberado de acordo com o ciclo circadiano. Sua concentração circulante é maior nas primeiras horas da manhã (final da madrugada e começo da manhã) e declina ao longo do dia. Alguns distúrbios podem alterar os níveis circulantes de cortisol. Um deles é a Síndrome de Cushing, na qual o córtex da adrenal produz excesso de hormônios, dentre eles o cortisol. A
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