Adrenoleucodistrofia Peroxissomos

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ADRENOLEUCODISTROFIA ou ADL-X é a desordem de PEROXISSOMOS mais comum, com uma incidência de aproximadamente 1:17.000 nascidos vivos. É uma doença que causa desmielinização progressiva pós-natal que afeta primariamente os axônios e substância branca do sistema nervoso, o córtex da adrenal e os testículos. A característica bioquímica da ADRENOLEUCODISTROFIA é um elevado nível de cadeias muito longas de ácidos graxos de cadeia saturada (VLCFA). VLCFA se acumulam em todos os tecidos e classes de lipídios, entretanto, o de acumulação é maior nos ésteres de colesterol e nas frações de esfingolipídios da substância branca do cérebro e no córtex da adrenal. A elevação de VLCFAs é consequência da redução da oxidação destas pelos PEROXISSOMOS e/ou pelo aumento da atividade dos ácidos graxos (FA). O gene ADL (ou ABCD1), foi identificado e codifica uma proteína que está relacionada com proteínas transportadoras transmembranas (ABCD) ligantes de ATP nos PEROXISSOMOS. A função da proteína codificada por esse gene e seu papel no metabolismo de VLCFA para a determinação da patogênese em ADL-X ainda não foi bem esclarecida até o presente momento. Entretanto, moléculas de VLCFA, especialmente a C26:0, foi documentada como sendo a principal causa que leva a alterações na perturbação das membranas, bem como a indução de mediadores inflamatórios em astrócitos em cultura. Até o presente momento não existe nenhuma terapia satisfatória para ADRENOLEUCODISTROFIA. Redução de VLCFA deve ser o alvo ideal, mas nenhum dos agentes testados até o momento tiveram sucesso nessa redução em cérebros humanos. Outras terapias, como transplante de células tronco hematopoiéticas e terapias associadas com vetores lentivirais tem demonstrado alguns benefícios clínicos.
(Fonte: Singh ET AL., Journal of Lipid Research Volume 52, 2011)
PEROXISSOMOS
Principais Características
No início da década de 60, a combinação de observações ao microscópio eletrônico com métodos bioquímicos levou à descoberta de um novo tipo de organela capaz de produzir peróxido de hidrogênio (água oxigenada) e usar a enzima catalase para gerar água e oxigênio. Denominadas inicialmente micro corpos, a presença de enzimas oxidativas e a produção de peróxido de hidrogênio levou os pesquisadores a criarem o termo peroxissomos para designar essas organelas de formato geralmente esférico. 
Os peroxissomos participam na eliminação de substâncias tóxicas absorvidas pelas células, do metabolismo de síntese e degradação de lipídeos e de importantes vias metabólicas dos vegetais.
Estrutura
Peroxissomo é uma organela limitada por membrana, presente no citoplasma em todas as células eucarióticas, possuem um diâmetro de 0,5 a 1,2 μm e são morfologicamente similares aos lisossomos. 
De acordo com o tipo celular, as enzimas peroxissomais podem variar; assim, os peroxissomos formam, na verdade, uma família de organelas com funções específicas em tipos celulares diversos.
A concentração de enzimas no interior dos peroxissomos pode ser tão grande que elas chegam a se cristalizar. 
Assim como as mitocôndrias, estas organelas utilizam grandes quantidades de oxigênio, no entanto, não produzem ATP, não participando diretamente do metabolismo. Recebem esse nome por oxidar substratos orgânicos específicos, retirando átomos de hidrogênio e combinando-os com oxigênio molecular (O2). Essa reação resulta na produção de peróxido de hidrogênio (H2O2), uma substância oxidante muito prejudicial à célula, sendo imediatamente eliminada pela enzima catalase, também presente no interior dos peroxissomos.
A catalase usa o oxigênio do H2O2, transformando em H2O, para oxidar diferentes substratos orgânicos. Essa enzima também decompõe o peróxido de hidrogênio em água e oxigênio, segundo a reação: 2 H2O2 catalase → 2 H2O + O2. Os peroxissomos apresentam maior diversidade em comparação com outras organelas, apresentando grandes diferenças enzimáticas em células diferentes. As enzimas em maior quantidade nos peroxissomos humanos são urato oxidase, D-aminoácido oxidase e catalase. A β-oxidação dos ácidos graxos acontece nos peroxissomos e nas mitocôndrias. Estes ácidos são biomoléculas importantes como combustível para as células. No ciclo da β-oxidação, fragmentos com dois átomos de carbono são removidos sequencialmente dos ácidos graxos de cadeia longa (mais de 18 átomos de carbono), resultando em acetil-coenzima A (acetil-CoA), que é enviado para o citoplasma celular. O acetil-CoA é utilizado em diversas reações de síntese e pode penetrar nas mitocôndrias para fornecer energia. Os peroxissomos possuem outras funções como, por exemplo, participam da síntese de ácidos biliares e de colesterol no fígado. A síntese das enzimas de peroxissomos acontece em polirribossomos livres no citoplasma. Uma pequena sequência de aminoácidos localizada próximo à extremidade carboxila da molécula enzimática é a responsável por determinar o destino dessas moléculas, funcionando como um sinal para a importação pelo peroxissomo.
As proteínas com esse sinal são reconhecidas por receptores da membrana dos peroxissomos e introduzidas nessa organela, sendo assim, este aumenta de tamanho e se divide por fissão.
Origem
Acredita-se que novos peroxissomos se formam sempre a partir do crescimento e fissão de outros preexistentes. O crescimento depende da importação de proteínas peroxissomais produzidas no citosol e importadas pelas peroxinas.
Os detalhes do processo ainda não são bem conhecidos, mas sabe-se que essas sequências de endereçamento são reconhecidas por proteínas do citosol que as importam para os peroxissomos. Já foram identificadas e classificadas como peroxinas mais de 20 proteínas que participam desse processo, que é movido pela hidrólise de ATP, isto é, trata-se de um transporte ativo.
Diferentemente do que acontece na importação de proteínas em mitocôndrias e cloroplastos, as proteínas peroxissomais são importadas na sua forma final, já enoveladas, como também é o caso das proteínas exportadas para o núcleo. 
Principais Funções
Os peroxissomos estão presentes em todas as células eucariontes, desempenhando importantes funções de detoxificação e metabolizando lipídeos. 
Tanto o fígado quanto os rins são órgãos fundamentais para a neutralização e eliminação de moléculas tóxicas que circulam em nosso sangue, sejam elas ingeridas voluntariamente, como o álcool, ou produzidas pelo metabolismo celular. As células desses órgãos são ricas em peroxissomos, e cerca de 25% do etanol consumido por uma pessoa é oxidado a acetaldeído pelos peroxissomos. A água oxigenada gerada no processo é posteriormente convertida em água pela ação da catalase.
Diversas bebidas, como o vinho e a cerveja, são produzidas por fermentação, isto é, leveduras convertem o açúcar contido nas uvas e na cevada anaerobicamente (glicólise) em piruvato e subsequentemente em acetaldeído e etanol. Nossos peroxissomos, em especial os dos hepatócitos, se encarregam de fazer o contrário, converter etanol em acetaldeído e daí em piruvato, que poderá ser utilizado pelas mitocôndrias na produção de ATP.
As células hepáticas possuem grande quantidade de peroxissomos, importantes para que o organismo elimine substâncias tóxicas como o álcool e outras drogas.
Uma das funções mais importantes das reações oxidativas que ocorrem nos peroxissomos é a β-oxidação de lipídeos, que vem a ser a quebra de cadeias de ácidos graxos. Nesse processo, que também ocorre na matriz mitocondrial, as longas cadeias de ácidos graxos vão sendo desmontadas pela remoção de dois átomos de carbono de cada vez, dando origem à acetil-coenzima A (acetil-CoA). A acetil-CoA produzida é exportada para o citosol, onde é reciclada em novas reações de síntese, ou entra na mitocôndria, onde toma parte no ciclo do ácido cítrico. Nas células dos mamíferos, a mitocôndria também realiza β-oxidação, com a vantagem de que os produtos dessas reações são utilizados na cadeia respiratória e no ciclo do ácido cítrico, isto é, em última instância, produzem ATP. Em contrapartida,as células vegetais e os fungos são completamente dependentes dos peroxissomos para essas reações.
A Bainha de Mielina que reveste os neurônios e atua como uma fita isolante, impedindo que ocorra um curto circuito entre neurônios que estejam muito próximos, é rica em um tipo de fosfolipídio chamado plasmalogênio. As primeiras etapas da síntese dessas moléculas ocorrem nos peroxissomos. Isso explica por que muitas anomalias que afetam os peroxissomos resultam em doenças neurológicas.
Existem os glioxissomos, que são peroxissomos especializados encontrados em células vegetais que contém altas concentrações de enzimas do ciclo do glioxilato, uma via metabólica exclusiva das plantas que permite a conversão de gorduras em carboidratos durante a germinação das sementes.
Uma prova irrefutável da importância do correto funcionamento dos peroxissomos é a síndrome de Zellwegger, doença hereditária na qual a importação das proteínas peroxissomais é defeituosa, o que resulta em peroxissomos vazios. Os indivíduos que nascem com esta síndrome possuem graves anomalias em seu cérebro, fígado e rins, morrendo em pouco tempo.