Matriz Extracelular

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Matriz Extracelular
Os tecidos não são constituídos apenas por células. Uma parte substancial do seu volume é de espaço extracelular, que por sua vez, é preenchido por uma rede de macromoléculas que constituem a MATRIZ EXTRACELULAR
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Matriz extracelular
A ME é produzida e orientada pelas próprias células dentro dela. Na maioria dos tecidos conectivos, a matriz extracelular é secretada por células denominadas de FIBROBLASTOS. Em certos tipos de tecidos conectivos especializados, com por exemplo a cartilagem e os ossos, as células que produzem a matriz são denominadas, respectivamente, de CONDOBLASTOS e OSTEOBLASTOS.
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Matriz extracelular
A matriz extracelular do tecido conetivo é rica em polímeros fibrosos, especialmente colágeno. Ela suporta a maioria do estresse mecânico sofrido pelo tecido;
No tecido epitelial, as células estão ligadas fortemente, formando camadas e a matriz está presente em pequena quantidade e consiste basicamente de uma cobertura fina chamada lâmina basal, que dá suporte ao tecido. Nesse tecido, as células suportam o estresse mecânico, pelos filamentos do citoesqueleto.
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Principais classes de macromoléculas presentes na matriz celular
Cadeias de polissacarídeos da classes das glycosaminoglicanas (GAG), encontradas normalmente ligadas a proteínas, formando proteoglicanas.
Proteínas fibrosas de 2 tipos funcionais: a) Estruturais (Colágeno e Elastina) e b) Adesivas (Fibronectina e Laminina)
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Matriz extracelular
As GAGs e proteoglicanas formam uma substância altamente hidratada do tipo gel, onde as proteínas estão inseridas. Este gel é altamente resistente a forças de compressão, enquanto que as proteínas fibrosas (colágeno) dão ao tecido uma resistência à tensão.
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Matriz extracelular
GAGs são cadeias de polissacarídeos sem ramificações (carga nagativa pelos radicais sulfato e carboxila), compostas de unidades repetitivas de dissacarídeos [açúcar amino, N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina, ou açúcar derivado de ácido glicurônico ou idurônico] 
Dermatan-sulfato. A cadeia pode ter de 70 a 200 resíduos de açúcar
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Matriz extracelular
A quantidade de GAG no tecido conectivo é normalmente menos de 10% da quantidade de proteínas fibrosas. Formam géis hidratados porosos, podendo completar os espaços entre as células, fornecendo suporte mecânico aos tecidos, difusão rápida de moléculas solúveis em água e a migração celular. Maioria produzidas no Golgi. Hyaluronan é produzida na M.P. por um complexo enzimático. 
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Matriz extracelular
Existem 4grupos de GAGs: 1. HYALURONAM (ácido glicurônico + N-acetilglicosamina com até 25.000 resíduos), 2. CHONDROITINA SULFATO E DERMATAN SULFATO (Ácido glicurônico + N-acetilgalactosamina), 3. HEPARAN SULFATO E HEPARINA (glicosamina ou ácido idurônico + N-acetilglicosamina), E 4. KERATAN SULFATO (galactose + N-acetilglicosamina).
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Matriz extracelular
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Matriz extracelular
Proteoglicanas = GAG + proteína. A exceção da Hyaluronan, todas as GAG são encontradas ligadas a proteínas na forma de proteoglicanas. A proteína central de uma proteoglicana é normalmente uma glicoproteína, mas pode ter até 95% de seu peso em carboidrato, a maioria na forma de cadeias de GAG não ramificadas com 80 resíduos de açúcar.As glicoproteínas contêm de 1 a 60% de açúcar por peso, na forma de cadeias de oligossacarídeos ramificados curtos.
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Matriz extracelular
A proteoglicana Aggrecan é o maior componente das cartilagens, possui uma massa de aproximadamente 3 x 106 Daltons, possuindo mais de 100 GAG, 1 para cada 20 aas.
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Matriz extracelular
Cartilagem
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Matriz extracelular
Proteoglicanas ligam-se a várias moléculas sinalizadoras secretadas, como por exemplo, certos fatores de crescimento, e podem aumentar ou inibir sua atividade sinalizadora.
Heparan sulfato = liga-se ao FGF, que ativa a divisão de várias células;
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Matriz extracelular
Proteínas fibrosas: a) Estruturais (Colágeno e Elastina) e b) Adesivas (Fibronectina e Laminina)
Fibras de colágeno
Fibroblasto
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Matriz extracelular
O colágeno é a principal proteína da matriz e a mais abundante nos animais (25% da massa total de proteínas celulares). Existem mais de 25 cadeias de colágenos descritas, cada uma codificada por um gene. É possível a formação de 10.000 tipos de hélices triplas formadas por diferentes cadeias de colágenos, mas apenas 20 tipos foram encontradas 
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Matriz extracelular
Tipos de colágenos no tecido conectivo: I (pele e osso), II (cartilagem), III (Aorta), V, XI, IX;
Associado à fibrila de colágeno: XII;
Formação de redes: IV (Lâmina basal) e VII;
Desmossomos: XVII;
Lâmina basal de vasos sangüíneos: XVIII.
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Matriz extracelular
As fibrilas de colágeno apresentam-se em vários tamanhos e são organizadas de várias maneiras.
Arranjo das fibras de colágeno na pele de rã.
Colágenos associados à fibrila ajudam na organização da fibrilas, ligação das fibrilas entre si e com as macromoléculas da matriz.
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Matriz extracelular
Fibrilas de colágeno possuem de 10 a 300 nm em diâmetro e várias centenas de mm em comprimento na matriz extracelular.
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Matriz extracelular
Elastina: Fornece elasticidade aos tecidos, é uma proteína hidrofóbica (750 aas) rica em prolina e glicina e não é glicosilada. São secretadas e montam fibras elásticas perto da M.P. Elastina constitui 50% do peso seco da AORTA.
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Matriz extracelular
Fibronectina: Proteína adesiva que ajuda as células a aderirem à matriz, encontrada em todos os vertebrados, forma um dímero ligado por 2 pontes de S-S. Possui vários domínios de ligação para outras moléculas da matriz e para receptores da superfície celular. Existe uma forma solúvel que circula nos fluídos do corpo, ativando a coagulação, cicatrização e fagocitose. Múltiplas formas são produzidas por RNA splicing a partir de um gene de 50 Kb contendo 50 exons.
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Matriz extracelular
Lâmina basal: cobertura flexível e fina (40-120 nm) de matriz especializada, que está presente em todos os epitélios, tubos e envolvendo células musculares, do tecido adiposo e células de Schwann. Nos glomérulos dos rins e alvéolos do pulmão, uma camada de LB fica entre duas camadas de células e funciona como um filtro. Tenascinas e Trombospondinas (glicoproteínas da matriz que ajudam na migração celular, inibem adesão celular dependendo do tipo de célula.
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Matriz extracelular
Lâmina basal: Influencia a sobrevivência e proliferação celular, Determina a polaridade celular, influencia o metabolismo, organiza proteínas adjacentes à M.P., induz a diferenciação celular e funciona como estradas para a migração das células; Constituintes da LB são: colágeno tipo IV, proteoglicana Percelan e glicoproteínas Laminina e Entacina.
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Matriz extracelular
A proteína Laminina é um complexo de 3 cadeias polipeptídicas com vários domínios de ligação a colágeno, heparan sulfato, entacina, receptores de lamininas na superfície celular. Existem 5 tipos de cadeias a, 3 tipos de b e 3 tipos de g.
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Matriz extracelular
O colágeno do tipo IV possui estrutura mais flexível do que os colágenos fibrilares e é um dos componentes da L.B.
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Integrinas
As integrinas são receptores extracelulares da matriz extracelular em animais. São proteínas trans-membrana, formando heterodímeros de duas cadeias (a e b). Elas ligam-se fracamente à matriz, mas em grande número, formam uma ligação do tipo VELCRO. Algumas ligam-se a apenas um tipo de molécula na matriz e outras a mais de um tipo. Por exemplo, integrinas presentes nos fibroblastos ligam-se a colágeno, fibronectina e laminina. A ligação é dependente de Ca2+. 8 integrinas ligam-se à fibronectina, 5 à laminina. Em humanos, existem 9 tipos de cadeias b e 24 de a, que são formados por splicing alternativo.
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Integrinas
A maioria da integrinas conectam feixes de filamentos de actina (exceção da integrina nos hemidesmossomos, que liga a matriz com filamentos intermediários. 
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Integrinas
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Matriz extracelular
A degradação de componentes da matriz é altamente controlada. Metaloproteases que dependem de Ca2+ para sua atividade e Serinoproteases, que possuem uma serina altamente reativa no seu sítio ativo. Exemplos: Colagenase (metaloprotease) e urokinase-type plasminogen activator (U-PA).
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Células de vertebrados dissociadas em cultura são capazes de associar novamente em tecidos organizados, através da adesão seletiva;
Existem 2 classes de moléculas de adesão entre células (CAM) que operam nas células de animais multicelulares: a). Ca2+ dependentes e b). Ca2+ independentes;
As caderinas (+ de 12 são conhecidas) medeiam a adesão célula-célula dependente de Ca2+ nos vertebrados. Exemplos: E-caderinas presentes em muitos tipos de células epiteliais, N-caderinas, presentes nas células nervosas, músculo e olho e P-caderinas, presentes na placenta e epiderme. Virtualmente toda célula de vertebrado expressa um ou mais tipos de caderinas
Adesão célula a célula
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Distribuição de caderinas tipo E e N no sistema nervoso em desenvolvimento. 
Células da ectoderme marcadas com anticorpos para caderina-E e as células do tubo neural foram marcadas com caderina-N.
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As caderinas são glicoproteínas integrais de passo simples contendo de 700 a 750 aas. A parte extracelular possui 5 domínios com 100 aas cada.3 desses domínios se ligam ao Ca2+. Sem o Ca2+ as caderinas mudam de conformação e são rapidamente degradadas por enzimas proteolíticas. A caderina do tipo E está presente na junção aderente (cinto de adesão). As caderinas não são as únicas proteínas que medeiam a adesão celular dependente de Ca2+. Algumas integrinas podem ligar células através de interações heterofílicas com outras proteínas da superfície celular, embora, a maioria das integrinas medeiam a ligação de células na matriz extracelular.
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As células podem regular a atividade de suas integrinas. A fosforilação de um resíduo de serina na porção c-terminal de uma b-integrina, durante a mitose, em célula em cultura, impossibilita a ligação à fibronectina, que por sua vez pode explicar o arredondamento celular e a perda de ligação ao substrato, durante a mitose.
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Adesão célula a célula
A maioria das caderinas funcionam como proteínas transmembrana conectoras, que medeiam as interações entre o citoesqueleto de actina das células presentes nas junções aderentes.
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Uma família de proteínas na superfície celular que se ligam a carboidratos (Lectinas) chamadas selectinas funcionam em uma variedade de interações célula-célula transientes no sangue. As selectinas possuem um domínio conservado de lectina, que na presença de Ca2+, se liga a oligossacarídeos específicos em outra célula 
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b) Independente de Ca2+ :Membros da superfamília de proteínas imunoglobulinas (Ig). Essas proteínas são denominadas assim, por possuírem um domínio do tipo Ig de adesão celular. NEURAL ADHESION MOLECULE (N-CAM) que é expresso em uma grande variedade de tipos celulares, incluindo a maioria das células nervosas. Essas proteínas ligam células por um mecanismo homofílico. Entretanto, algumas proteínas do tipo Ig de adesão celular usam um mecanismo heterofílico. Exemplo: INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE (ICAMs), que são expressos em células endoteliais ativadas, onde se ligam a integrinas na superfície de células brancas do sangue. 
Adesão célula a célula
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Existem pelo menos 20 tipos de N-CAM. Os diferentes mRNAs das N-CAMs são gerados por splicing alternativos de um transcrito produzido por um único gene. A parte extracelular das N-CAM possuem 5 domínios do tipo Ig.
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Famílias de moléculas de adesão celular
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Junções celulares
As junções celulares são abundantes nos tecidos epiteliais e podem ser classificadas em 3 grupos funcionais:
1. Junções oclusas
2. Junções ancoradoras
3. Junções comunicantes
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Junções oclusas “tight junctions” formam uma barreira seletiva através das camadas de células epiteliais
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Estrutura da junção oclusa em células do intestino e modelo proposto para esse tipo de adesão celular
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Tight Junctions
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Junções oclusas são formadas por proteínas, por exemplo, claudinas, ocludinas e moléculas de adesão juncional que estão ancoradas nas membranas de suas células adjacentes e interagem umas com as outras para manter as células unidas e prevenir que moléculas passem entre elas. As proteínas das junções oclusas interagem com proteínas "scaffold " (e.g., ZO-1) para conectar com várias vias de transdução de sinais envolvidas na regulação das funções dessas junções. 
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Junções ancorantes conectam o citoesqueleto de uma célula ao de outra célula, ou à matriz extracelular . São mais abundantes em tecidos que estão sujeitos a estresse mecânico severo, como por exemplo o músculo cardíaco e a epiderme. Existem 3 formas diferentes:
a) Junções aderentes Formam um cinto de adesão contínuo (ou zona aderente), logo abaixo das junções oclusas; As MP das células adjacentes são mantidas unidas por proteínas transmembrana denominadas de CADERINAS. Dentro das células existe um feixe contráctil de actina que está conectado à MP por proteínas de ligação (Catenina, Vinculina, a-actinina e Plakoglobina).
b) Desmossomos (sítios de conecção de filamentos intermediários); 
c) Hemidesmossomos (sítios de conecção de filamentos intermediários);
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Junções aderentes (cinto de adesão)
Desmossomos e Hemidesmossomos
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Nas junções aderentes, os feixes de actina em células adjacentes estão ligados, via caderinas e proteínas de ligação, em uma rede extensa transcelular. A contração dessa rede, que depende de proteínas motoras do tipo miosina, está provavelmente envolvida na morfogênese animal.
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Junções septadas estão presentes em invertebrados e são formados por estruturas semelhantes às junções aderentes, entretanto, sua morfologia é diferente.
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Os desmossomos conectam filamentos intermediários de uma célula com os de outra. A proteína transmembrana é da família das caderinas. Na doença “PEMPHIGUS” o organismo produz anticorpos contra as caderinas e interferem nas ligações entre as células da pele (queratinócitos). Essas estruturas distribuem as tensões sofridas pelo tecido. Os filamentos intermediários nos desmossomos de células epiteliais são queratinas e do músculo cardíaco são de Desmina.
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Os hemidesmossomos conectam filamentos intermediários de uma célula com a lâmina basal .. Nos hemidesmossomos a proteína integral é da família das integrinas.
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Junções ancorantes 
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Junções comunicantes ou junções GAP permitem a passagem de pequenas moléculas (até 1000 daltons, forma poro de 1, 5 nm) e diretamente entre a MP de duas células adjacentes;
São formadas por 6 subunidades de uma proteína denominada de conexina (várias isoformas), que por sua vez forma um poro denominado de conexon; A permeabilidade das junções comunicantes é regulada.
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Regulação das junções comunicantes
M.E. de junções comunicantes
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Em plantas o PLASMODESMA possui muitas das funções das junções comunicantes.
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Tipos múltiplos de moléculas de adesão celular agem em paralelo para mediar a adesão seletiva célula-célula e célula-matriz extracelular