Biotransformação e Eliminação Metabólica

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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FARMACOLOGIA 
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BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO METABÓLICA 
 
Conceitua-se biotransformação como toda alteração química que os fármacos sofrem no organismo, o que 
geralmente ocorre por processos enzimáticos. No sentido lato da palavra, temos que biotransformação é a 
transformação na estrutura química do fármaco, com o objetivo de converter um fármaco lipossolúvel em hidrossolúvel 
para assim ser excretado mais facilmente. Nem sempre os fármacos sofrem metabolização total, podendo ser excretado 
parcialmente ou quase na totalidade sem modificação na sua estrutura química. Os rins são os principais órgãos 
envolvidos na excreção. 
Metabolismo é o conjunto de reações químicas que acontece no corpo. O principal órgão metabolizador, sem 
dúvidas, é o fígado. 
A função da biotransformação tem, portanto, como funções: transformar a molécula lipofílica em hidrofílica para 
facilitar sua eliminação renal (se o fármaco chegar ao rim na forma lipofílica, ele será reabsorvido para o sangue); 
finalizar as ações terapêuticas da droga no organismo (por meio da eliminação da pró-droga, que é uma substância 
farmacologicamente inativa, tendo que ser biotransformada para realizar sua ação); e ativar a pró-droga. 
Essa biotransformação não acontece em uma única etapa, mas sim em duas fases: (1) na primeira fase, 
ocasiona-se uma certa reatividade na estrutura química do fármaco e (2) na segunda fase, há a conjugação do fármaco 
a outras estruturas químicas. Não é regra para que um fármaco passe por essas duas fases, podendo passar apenas 
por uma delas. 
O próprio fármaco pode interferir no metabolismo de outro fármaco por meio de uma interação medicamentosa 
do tipo farmacocinética na biotransformação, podendo induzir ou inibir enzimas que atuam nesse outro fármaco que 
será metabolizado. 
 
 
LOCAIS DE BIOTRANSFORMAÇÃO E ENZIMAS 
Os principais órgãos envolvidos no processo de metabolização são: fígado (principalmente), pulmão, intestino e 
o próprio sangue, fazendo uso das seguintes frações enzimáticas: 
 Fração mitocôndrica (monoamino-oxidase - MAO): biotransforma as aminas biológicas, que são: dopamina, 
noradrenalina, adrenalina, e 5-OH-triptamina (ou serotonina). As MAO são enzimas presentes na membrana das 
mitocôndrias que contribuem para um controle na concentração das aminas biológicas que servem como 
neurotransmissores. 
 Fração microssômica (citocromo P450): Microssoma é o nome que se dá a uma vesícula que se forma em um 
processo anormal de centrifugação de um homogeinizado de células, que por ter uma membrana lipofílica, 
formando uma estrutura esferoide, em particular do REL. A fração microssômica é, portanto, uma fração oriunda 
de um processo de fragmentação e sedimentação do retículo endoplasmático liso (REL). O citocromo P450 é um 
complexo enzimático muito importante por biotransformar principalmente fármacos com alto grau de 
lipossolubilidade, que na sua maioria, atuam no sistema nervoso central (sendo necessário esse caráter para 
transpor a barreira hematoencefálica). Fármacos com essas características, se não fosse a ação do complexo 
enzimático citocromo P450, demorariam muito tempo para serem excretados (uma única dose desse fármaco 
lipossolúvel poderia levar até 100 anos para ser excretado se não fosse esse sistema enzimático, que o faz em 3 
dias). 
 Fração solúvel (amidases, desidrogenases e transferases): fração que não está contida em nenhuma 
organela, mas está livre no citoplasma. As desidrogenase são enzimas que realizam reações de oxi-redução. 
As transferases transferem e conjugam grupos químicos para favorecer a hidrossolubilidade do fármaco para 
assim ser excretado. 
 
 
PRINCIPAIS REAÇÕES 
As principais reações pelas quais os fármacos devem ser submetidas podem ser, didaticamente, divididas em 
duas fases: 
 
 
 Primeira fase (ativação ou alteração do fármaco): há uma alteração necessária para que se possa acontecer 
a segunda reação (que consiste em uma conjugação), em que o fármaco torna-se susceptível para interagir com 
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a estrutura química que será conjugada com o fármaco (geralmente é o ácido glicurônico), formando um 
metabólito reativo. Essa fase de ativação não determina a ativação das propriedades terapêuticas da droga, ou 
seja, ele pode ter sua composição alterada mas não ser ativado. Essa fase conota uma introdução para a 2ª 
fase, ao passo que o fármaco torna-se capaz de receber a molécula a ser conjugada a ele. Essa fase, muitas 
vezes, é composta por várias reações químicas associadas. As reações mais comuns da primeira fase são: 
oxidação, redução e hidrólise. 
 Segunda fase (conjugação): é uma fase imprescindível para a excreção do fármaco, pois o torna lipossolúvel. 
As reações de conjugação são: glucação (conjugação do fármaco a uma molécula de ácido glicurônico, que é 
mais comum), sulfatação e acetilação. 
 
 
INTERFERÊNCIA DE FÁRMACOS NAS ATIVIDADES ENZIMÁTICAS 
 Esse tipo de interferência envolve fármacos que são capazes de induzir ou de inibir enzimas responsáveis pela 
biotransformação de outros fármacos, podendo interferir, inclusive, no tempo de meia vida desse fármaco (o que altera 
também as necessidades de diminuição no intervalo das administrações de doses). 
 Indução Enzimática (reduz a eficácia): um fármaco induz a produção acentuada de uma enzima que 
biotransforma outro fármaco, diminuindo as concentrações deste no sangue (pois diminui o tempo de meia vida 
do fármaco no organismo), sendo necessário diminuir os intervalos entre as doses de administração (reajuste 
posológico). Ex: O Citocromo P450 realiza a biotransformação dos barbitúricos; em especial, os fenobartitais 
(que agem como anticonvulsivantes no SNC), tornando-os hidrossolúveis para deixarem o organismo. É por isso 
que geralmente, com 15 dias de administração (aproximadamente), se faz um ajuste posológico para aumentar 
as doses administradas desse tipo de medicamente, justamente para manter as concentrações ideais do mesmo 
no sangue. 
 
 Inibição Enzimática (aumenta toxicidade): um dado fármaco inibe a transcrição do gene que produz a enzima 
que biotransformaria um outro fármaco, inibindo essa ação. Essa inibição aumenta a concentração e tempo de 
meia vida desse outro fármaco, aumentando a sua toxicidade se não houver um ajuste posológico adequado. 
Ex: MAO (inibidores de MAO, que são utilizados como antidepressivo), citocromo P450 (inibida pelo 
fenobarbital), colinesterase (inibida pelos anticolinesterásicos, como a fisiostigmina) e aldeído desidrogenase 
(inibida pelo metionidazol e pelo cloranfenicol). 
 
OBS
1
: Aspectos toxicológicos. Certos agentes terapêuticos podem produzir lesões teciduais através de seus 
metabólitos intermediários altamente reativos. 
 
 
FATORES INTERNOS E EXTERNOS NA BIOTRANSFORMAÇÃO 
 Fatores Internos Constitucionais: são fatores inerentes ao indivíduo. São eles: 
 Idade: tem maior peso quanto a biotransformação, principalmente os extremos de faixa etária: os recém-
natos (pouca maturação das enzimas hepáticas e função renal) e idosos (funções enzimáticas em processo 
de incapacitação). 
 Espécie (raça): os orientais, por exemplo, tem uma deficiência da enzima aldeído desidrogenase, tendo 
uma maior intolerância ao álcool. 
 Sexo: as diferenças hormonais entre os sexos (testosterona no homem e estrógeno na mulher) influenciam 
na biotransformação de alguns fármacos, sendo estes hormônios indutores de algumas enzimas 
biotransformadoras. 
 Peso corporal: de uma forma indireta, influencia na absorção das drogas, armazenando de maneira 
exagerada fármacos lipossolúveis, aumentando demaseadamente seu volume de absorção aparente. 
 Fator genético: relacionado à transcrição de enzimas biotransformadoras. 
 Fatores Internos Condicionais: são fatores transitários que acometem o indivíduo.São eles: 
 Estado nutricional: a biotransformação é realizada por meio de enzimas, que são oriundas de aminoácidos 
da dieta. O estado nutricional pode interferir na síntese dessas enzimas biotransformadoras. 
 Temperatura corporal: as enzimas são estruturas catalisadoras de reações que são influenciadas, entre 
outros fatores, pela temperatura corporal. A elevação da temperatura normalmente acelera o processo de 
biotransformação. 
 Estado patológico: patologias que acometem o fígado, por exemplo, comprometem a biotransformação. 
 Gravidez: a modificação fisiológica e alterações hormonais que acometem o organismo feminino durante 
esta fase, há uma interferência direta da biotransformação, como a progesterona, que predomina na 
gravidez, estimula enzimas biotransformadoras. 
 Fatores Externos: influência do meio ambiente na biotransformação dos fármacos. São eles: temperatura, luz e 
tensão de oxigênio. 
 
 
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ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA 
 Eliminação, do ponto de vista farmacocinético, tem uma conotação diferente de excreção: aquela representa o 
momento em que o fármaco foi inativado (menor biodisponibilidade), perdendo seu efeito terapêutico; esta representa o 
momento em que o fármaco, inativado ou não, deixa o organismo por meio de órgãos (como os rins, pulmões, sistema 
hepatobiliar) ou por secreções e produtos metabólicos (saliva, fezes, urina, lágrima, suor, leite materno, secreção biliar, 
etc.). 
 A eliminação pré-sistêmica, portanto, é sinônimo de inativação do fármaco antes de cair em via sistêmica, que 
acontece durante o processo de primeira passagem que acontecem no fígado após a administração. Diferentemente do 
que é desejável que aconteça com as pró-drogas, que devem sofrer efeito de primeira passagem para sofrer ativação 
pré-sistêmica. Quando se trata de eficácia terapêutica, portanto, a ativação pré-sistêmica da pró-droga assim como a 
inativação de alguns fármacos é desejável. 
 
OBS
2
: Uma pró-droga não é ativada necessariamente no fígado (ativação pré-sistêmica), podendo ser ativada em outros 
órgãos biotransformadores (como por exemplo, os pulmões), que seria uma ativação sistêmica. 
 
Quando se trata de efeitos tóxicos, essa eliminação pré-sistêmica pode gerar metabólitos reativos e elevar as 
concentrações sistêmica do fármaco, sendo necessário um ajuste posológico. 
 
 
EXCREÇÃO 
 Excreção é sinônimo para exteriorização corporal. Os órgãos que predominam na exteriorização são os rins, 
mas pode ser auxiliado pelos pulmões e sistema hepatobiliar, bem como a eliminação pelas fezes. De forma secundária, 
temos a exteriorização por meio da saliva, muco, lágrima, suor, leite materno, etc. 
 Os processos renais de eliminação das substâncias do corpo são: filtração glomerular, secreção tubular e 
difusão através do epitélio tubular. 
 A filtração é um processo passivo para moléculas de pequeno tamanho ou baixo peso molecular. O fármaco em 
sua forma livre, por exemplo, é passivamente filtrado. Para ácidos e fármacos conjugados (na segunda fase da 
biotransformação) na forma aniônica e bases na sua forma catiônica, a secreção se dá de forma ativa, como receptores 
específicos para estes fármacos. Portanto, a secreção ativa pode ser de dois tipos: secreção aniônica (para ácidos e 
conjugados) e catiônica (para bases). Quando estes estão na sua forma apolar, são reabsorvidos. Para os fármacos 
ligados a proteínas plasmáticas (LPP), existem proteínas transportadoras que arrancam esses fármacos da fração de 
transporte para serem exteriorizados. 
 A filtração glomerular passiva, ou seja, para fármacos livres, é produto da pressão sanguínea arteriolar, pressão 
glomerular e pressão oncótica: 
Psanguíena – Pglomerular + Poncótica 
 
Observe alguns valores quanto a função renal: 
 O volume de sangue que passa pelos rins é de 700ml/min, passando por uma área de filtração com extensão 
de 2m². 
 O volume filtrado é de 130ml/min. 
 A maior parte desse valor filtrado é reabsorvida, formando cerca de 1,5l de urina por dia apenas dos 190l de 
filtrado por dia. 
 
 
CICLO ENTERO-HEPÁTICO 
 Ao pé da letra, este ciclo representa uma trajetória cíclica do fármaco no organismo entre o trato gastrointestinal 
(TGI) e fígado, em que o fármaco absorvido pelo TGI ganha o fígado e, depois, volta ao intestino (sem que 
necessariamente seja excretado pelas fezes, sendo apenas uma possibilidade) completando este ciclo. A possível 
excreção de fato do fármaco depende de fatores como: intensidade do peristaltismo, estrutura do órgão e características 
do fármaco (se ele ainda estiver com um caráter muito lipossolúvel ao retornar ao intestino, há uma grande possibilidade 
do mesmo retornar ao compartimento vascular; caso esteja hidrossolúvel, permanecerá na luz do intestino até a sua 
excreção). 
 O ciclo êntero-hepático tem relevante importância para hormônios e seus análogos sintéticos (como 
anticoncepcionais). Essas são substâncias que sofrem ação direta da flora intestinal, interferindo no destino que a droga 
vai tomar após sofrer o ciclo. Isso acontece quando o fármaco, na sua forma hidrossolúvel, retorna ao intestino e sofre 
interações com bactérias da microbiota intestinal, sofrendo alterações químicas na sua estrutura, como o rompimento da 
ligação que o fármaco estabeleceu na segunda fase da sua biotransformação hepática (conjugação), apresentando 
novamente um caráter lipossolúvel, o que faz com que o fármaco retorne à corrente sanguínea, determinando um 
aumento do tempo de permanência do fármaco no organismo. 
 
OBS
3
: Sumariando, o trajeto que o fármaco tomará até acontecer essa reabsorção intestinal, desde sua administração, 
será descrito logo adiante. Após ser administrado, o fármaco encontra-se no TGI com caráter lipossolúvel. Ao ganhar a 
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corrente sanguínea, ele apresenta passagem obrigatória pelo fígado, onde sofrerá ação de inúmeras enzimas que o 
biotransformarão. Durante este processo, o fármaco passará por suas fases: (1) a primeira fase, em que este ganha uma 
certa reatividade, (2) e uma segunda fase, em que é conjugado. Nesse processo, o fármaco pode ganhar um caráter de 
hidrossolubilidade para ser excretado. Neste momento, ele chega à vesícula biliar e desemboca na segunda porção do 
duodeno, alcançando novamente o intestino. A possibilidade de o fármaco ser excretado pelas fezes (devido ao fato de 
estar conjugado e bastante hidrossolúvel) seria muito grande se este não sofresse interação com bactérias intestinais, 
que interferem diretamente na conjugação deste fármaco, tornando-o lipossolúvel, podendo assim ser reabsorvido. Este 
processo aumenta, portanto, o tempo de permanência do fármaco no organismo. 
 
OBS
4
: É de extrema importância o conhecimento do processo pré-citado, principalmente quando nos referimos a 
interação antibióticos x anticoncepcionais. Admite-se que antibióticos como a tetraciclina e seus derivados 
comprometem, em grande escala, a flora normal do intestino. Esse fato diminui o tempo de permanência e eficácia dos 
anticoncepcionais no organismo, uma vez que o tempo necessário (previamente calculado farmacocineticamente) para a 
ação eficaz desse anticoncepcional é diminuindo, passando a apresentar efeitos subterapêuticos e, portanto, não 
contraceptivos. Entretanto, este mecanismo não é consensual e, atualmente, o único antibiótico que comprovadamente 
alteram a ação das pílulas contraceptivas é a Rifampicina e o seu derivado rifabutina. 
 
 
FILTRAÇÃO GLOMERULAR – SISTEMA DE SECREÇÃO TUBULAR ATIVO 
 Como se sabe, a filtração é um processo passivo apenas para moléculas de pequeno tamanho ou baixo peso 
molecular, dependendo da pressão da arteríola aferente. Já para ácidos (na forma aniônica) e bases (na forma catiônica) 
a secreção se dá por transporte ativo por meio de receptores específicos, que lançam estes fármacos contra o 
gradienteeletroquímico. 
 Este sistema de secreção tubular ativo a nível renal é um sistema bastante comum e largamente utilizado pelos 
fármacos. Portanto, a interação medicamentosa a cerca da competição de fármacos por esses transportadores 
influenciam significativamente na quantidade de fármacos que serão ou não eliminados. 
 Dependendo do tipo de eliminação, podemos dizer que, normalmente, o fármaco é eliminado obedecendo a uma 
cinética de primeira ordem, que consiste em uma eliminação não limitada (insaturada) a favor do gradiente 
eletroquímico. Diz-se, então, que o transporte passivo cessa quando as concentrações em ambos os lados do 
compartimento se igualam (50% permanecem no primeiro compartimento e 50% passou para o outro). 
Com isso, para continuar a excreção, esses 50% do fármaco que passaram para o outro compartimento devem 
ser excretados, gerando, assim, um novo gradiente de concentração que faz com que, gradativamente, o restante do 
fármaco no primeiro compartimento seja eliminado. Esse tipo de fármaco, por exemplo, não traz preocupações quanto 
ao seu índice toxicológico, uma vez que será excretado em poucas horas. Diferentemente de fármacos que são 
eliminados obedecendo a uma cinética de ordem zero, que consiste em uma eliminação saturada (que depende da 
disponibilidade dos transportadores na membrana para carrear o fármaco para a luz tubular), ou seja, secreção tubular 
ativa por um sistema catiônico ou aniônico. Esse tipo de fármaco traz uma preocupação toxicológica, pois ao se 
aumentar a sua administração, tem-se apenas a certeza que haverá interação medicamentosa em nível de excreção 
renal, tendendo a acumular-se no organismo. Resta saber apenas se o fármaco é bastante tóxico para outros tecidos ou 
não. Desta forma, em resumo, temos: 
 Eliminação por cinética de primeira ordem: é proporcional à quantidade da droga a ser eliminada. É uma 
eliminação não saturada, ou seja, não necessita de transportadores. O tempo de meia vida do fármaco é, 
portanto, constante, sendo, para a maioria dos fármacos deste tipo de aproximadamente 4,5h. 
 Eliminação por cinética de ordem zero: é uma eliminação saturada pois depende do número de 
transportadores disponíveis. Estes transportadores farão, então, a excreção de quantidades iguais da droga, 
mas em tempos diferentes. O tempo de meia vida dos fármacos, neste caso, é maior. 
 
OBS
5
: Existem fármacos eliminados obedecendo a uma cinética de primeira ordem que, dependendo da concentração 
que este é administrado, passar a ser eliminado obedecendo a uma cinética de ordem zero. O ácido acetilsalicílico 
(AAS) é um exemplo prático desse efeito: o AAS, quando é administrado com 500mg em intervalos de 4/4h, ele 
apresenta um efeito analgésico e antitérmico. Mas para se obter um efeito anti-inflamatório, eleva-se essa concentração 
para 1000mg em intervalos de 6/6h. O aumento do intervalo de administração quando se aumenta a taxa posológica 
desse fármaco é obrigatória pois, quando é administrado em 1000mg, o AAS deixa de ser eliminado por uma cinética de 
primeira ordem para adotar a cinética de ordem zero, passando a competir por proteínas transportadoras dependente de 
energia nos néfrons, o que é um fato bastante significativo devido a possibilidade de toxicidade. 
 
 
REABSORÇÃO 
 A reabsorção significa o retorno de substâncias da luz dos túbulos renais para a corrente sanguínea. Os fatores 
que influenciam nessa reabsorção são: pH urinário e pK do fármaco. Quando os ácidos e bases estão na sua forma 
apolar, serão reabsorvidos em nível renal. Isso significa que: acidificando a urina, favorece a excreção de fármacos 
básicos; alcalinizando a urina, favorece a excreção de fármacos ácidos.