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Hepatites Crônicas Profa. Samia Demachki Anatomia Patológica 2012 É a persistência de lesão hepática de natureza inflamatória (hepatite) associada frequentemente a níveis séricos elevados de aminotransferases por mais de seis meses Nos casos de hepatites virais, persistência de marcadores séricos indicativos de replicação viral Hepatites Crônicas Definição: Conjunto de manifestações clínicas, bioquímicas, sorológicas e histopatológicas com inflamação hepática não resolvida no prazo de seis meses Tendência de restrição de conceito de hepatite crônica àquelas de origem viral (VHB, VHC, VHD), auto-imune, relacionadas à ação de droga e as de causa incerta Hepatites Crônicas Conceito: Hepatite B - HBV Família Hepadnaviridae Gênero:Hepadnavírus HBV-DNA - 3200 nucleotideos contendo genes S,C,X e P HBsAg - envelope externo Distribuição geográfica da infecção crônica pelo HBV Prevalência de HBsAg ≥ 8% - Alta 2-7% - Intermediário <2% - Baixa Prevalência da infecção pelo HBV no Brasil Região Norte Sub-região % HBsAg endemicidade RR, 3,3 moderada AC 13,4% alta AM 1,6%(Barcelos) baixa 5,8%(Purus) moderada RO 1,9 % (P.Velho) baixa PA 6,0 ( Itaituba) moderada 0,9 (Norte) baixa 12,1 %(Tucuruí) alta Distribuição dos genótipos de HBV no Brasil A (adw2) É o mais difundido no país, com prevalência nas regiões Centro-oeste e sudeste.* D (ayw2, ayw3) Predominância na região Sul.* F (adw4) Encontrado na população aborígene (região Norte). É o mais divergente de todos, com poucas sequências caracterizadas * Dados obtidos dos estudos realizados por Gaspar e colaboradores (1987) Concentração do HBV em fluidos corpóreos Alta: sangue , soro, exsudatos Moderada: sêmem, fluido vaginal , saliva Baixa/não detectável: urina, fezes, suor, lágrimas, leite materno Vias de transmissão do HBV Sexual Parenteral Perinatal Hepatitis D (Delta) Virus HBsAg RNA d antigen Distribuição Geográfica da infecção pelo HDV HDV Prevalence Alta intermediária baixa Muito baixa Sem dados Taiwan Ilhas Pacificas HEPATITE DELTA - DISTRIBUIÇÃO NO PARÁ (23 CASOS) Programa de Hepatopatias Hospital Santa Casa do Pará Impacto da Hepatite Delta Estima-se que 18 milhões dos 350 milhões de portadores do HBV do mundo estão infectados pelo HDV Transmissão : parenteral/sexual e perinatal Principal fator de risco: ser portador do HBV Grupos de risco: todos os demais para hepatite B. Prevalência da infecção pelo HDV: diminui com o aumento da vacinação contra o HBV Exposição percutânea usuários de drogas injetável Exposição permucosa contato sexual Modo de Transmissão do Vírus da Hepatite Delta Hepatite C Crônica ▪ Infecção pelo vírus C é atualmente a causa mais comum de fibrose hepática ▪ Evolução pode ser desfavorável, com alta morbidade - cirrose hepática e hepatocarcinoma ▪ Genoma RNA, fita simples ▪ Família Flaviviridae ▪ Gênero Hepacivírus HCV Epidemiologia ≈ 170 milhões de indivíduos infectados no mundo alto índice de cronicidade (> 80%) maior causa de transplante hepático transfusão sanguínea: maior causa > 10 anos atras compartilhar agulhas - causa principal ▪ Região Amazônica: 1,1 a 2,4% Prevalência da Hepatite C Crônica ▪ Estado do Pará: 2% Fonseca e Brasil, 2004 ▪ Global: estimada em 2,2% Alter, 2007 Distribuição mundial dos genotipos do HCV Genotipos do HCV no Brasil Transfusão ou transplante de doador infectado Uso de drogas injetáveis Hemodiálise (anos de tratamento) Acidente com material perfurocortante (agulhas/lancetas/alicate de unha) Exposição sexual/domiciliar com paciente anti-HCV positivo Múltiplos parceiros sexuais Nascimento de mãe infectada pelo HCV Fatores de risco associados com a transmissão do HCV Considerações sobre Patogênese Fatores do hospedeiro Resposta imunitária Genes reguladores da fibrose Fatores do vírus Escape do vírus Variabilidade genética Interação vírus/hospedeiro Considerações sobre Patogênese Fatores do hospedeiro Resposta imunitária Genes reguladores da fibrose Fatores do vírus Escape do vírus Variabilidade genética Interação vírus/hospedeiro Patogenia Mecanismo de Lesão IMUNIDADE INATA ADQUIRIDA * INIBIÇÃO DA INFECÇÃO PELO IFN TIPO I **MORTE DE CÉLULAS INFECTADAS MEDIADAS POR CÉLULAS NK IMUNIDADE HUMORAL IMUNIDADE CELULAR Mecanismos anti-virais do hospedeiro Inibe a replicação viral Induz as células a sintetizarem inúmeras enzimas como a 2’5’oligoadenilato sintetase que vai interferir na transcrição do RNA viral (replicação viral) Ação parácrina – protege as células vizinhas Ação autócrina – protege a própria célula Aumenta a expressão das moléculas do MHC de classe I Estimula o desenvolvimento de células Th1 Promove nas células T a expressão dos receptores para a principal citocina indutora Th1 ( IL 12) Aumenta a atividade citotóxica de Células NK Imunidade Inata IFN tipo 1 Lisam os alvos infectados por vírus Quando ativadas secretam citocinas como o IFNγ que ativam células fagocíticas e recrutam linfócitos T Imunidade Inata Células NK Imunidade Adquirida Humoral Mediada por anticorpos que bloqueiam a ligação e a entrada dos vírus nas células do hospedeiro Celular Mediada por CTL que eliminam a infecção, destruindo as células infectadas A maioria dos CTL vírus específicos é constituída de células TCD8+ A diferenciação completa dos CTL CD8+ requer citocinas produzidas pelas celulas CD4+ e/ou coestimuladores expressos nas células infectadas Considerações sobre Patogênese Fatores do hospedeiro Resposta imunitária Genes reguladores da fibrose Fatores do vírus Escape do vírus Variabilidade genética Interação vírus/hospedeiro Mecanismo de Lesão Hepática HBeAg HLA Hepatócito Linfócito T citotóxico (CD8) restrito Necrose/Fibrose VHB Integração do VHB O DNA do VHB apresenta integração covalente com o genoma do hepatócito durante a infecção crônica Esta integração pode estar envolvida na transformação neoplásica dos hepatócitos “Escape” do HBV 1- Redução do reconhecimento do HBV pelo sistema imune: Baixa expressão gênica; redução da expressão do HLA e do processamento antigênico 2-Diminuição da eficácia das citocinas antivirais: Regulação negativa da expressão de receptores de citocina ou receptores truncados 3- Aumento da resistência dos hepatócitos infectados ao efeito do CTL: Redução de proteinas pró-apoptóticas citossólicas e/ou aumento da expressão de proteinas anti-apoptóticas, bloqueio da produção de perforinas e granzimas Chisari F.V. 1998 J. Viral Hepatitis 4- Infecção em sítios corporais imunologicamente privilegiados 5- Indução da tolerância imunológica 6- Evasão da resposta imune Perda de epitopos por mutação, mutações agonistas parciais e antagonistas, mutações inativantes nos elementos de resposta a citocinas intracelulares Chisari F.V. 1998 J. Viral Hepatitis “Escape” do HBV O genoma do HCV Região hipervariável capsídeo Proteína do envelope protease/helicase dependente de RNA RNA polymerase c22 5’ core E1 E2 NS2 NS3 33c NS4 c-100 NS5 3’ estrutural (S) não-estrutural (NS) Genotipagem é a caracterização de parte ou todo o genoma viral para identificar alterações na seqüência nucleotídica de uma determinada cepa em comparação com uma cepa padrão. A análise genotípica permite diferenciar uma cepa da outra e a classificação em genotipos/subtipos ou identificar mutações que conferem resistência a uma droga. HCV- genotipos 1 e 4 - maior resistência ao interferon genotipos 2 e 3 - respondem melhor ao tratamento Importância clínica da genotipagem Considerações sobre Patogênese Fatores do hospedeiro Resposta imunitária Genes reguladores da fibrose Fatores do vírus Escape do vírus Variabilidade genética Interação vírus/hospedeiro 80% dos casos agudos apresentam cronicidade Fatores determinantes: Anticorpos neutralizantes dirigidos para o envelope. Natureza de quasiespécies do HCV não reconhecíveis pelo CTL - Seleção de mutantes. Resposta T helper desencadeando resposta imune-celular Th1/Th2 de fraca intensidade mono-específica. Fraca resposta imune-celular policlonal multi-específica. Mecanismos de resistência viral à citocinas antivirais como IFN-γ e TNF-α. PBMC expressando resposta preferencialmente citocinas Th2. Hepatite aguda Hepatite crônica Poynard T et al., Seminars in liver disease v. 20, n. 1, 2000 Repercussão morfológica Espaço porta Parênquima Interação parênquima/portal Considerações sobre o Fígado ▪Ácinos de Rappaport: zonas 1, 2, 3 com aparente uniformidade morfológica e heterogeneidade metabólica ▪ Células parenquimatosas: hepatócitos ▪ Células não parenquimatosas: células estreladas (1/3), endoteliais, macrofágicas, epiteliais ductais Anne Erickson, Science & Medicine, 2002 Adaptado de Ohtani et al., 2003 Sinusóide Linfático Placa limitante Considerações sobre o Fígado Crispe, 2003 Considerações sobre Patogênese 2003;24(8):456-64 Fibronectina EIIIA Estímulos pela liberação de citocinas fibrosantes e ativação de CÉLULAS ESTRELARES HEPÁTICAS (CÉLULAS DE ITO) Fibrose Hepática Considerações sobre Patogênese Células de Kupffer Iniciação Perpetuação Perpetuação Perpetuação Adaptado Anne Erickson, Science & Medicine, 2002 Inflamação/ Expressão gênica em células estreladas isoladas de fígados humanos cirróticos: 740 genes em microarranjo de 8400 genes (Sancho-Bru et al., 2005). Anne Erickson, Science & Medicine, 2002 ▪ Capilarização do sinusóide leva à diminuição da função hepática Anne Erickson, Science & Medicine, 2002 ▪MEC de baixa densidade substituida por outra rica em colágeno com deposição de laminina ▪Alteração da homeostasia e da mecogênese/mecólise Considerações sobre Patogênese AC anti-actina muscular, IF, microscopia confocal a laser S Demachki & H L Lenzi, FIOCRUZ-IOC, RJ AC anti-Vimentina, IF, microscopia confocal a laser CÉLULA ESTRELADA (ITO) S Demachki & H L Lenzi, FIOCRUZ-IOC, RJ ▪ É um processo de reparo associado à extensão e repetição da atividade necroinflamatória, resultante de desequilíbrio entre a síntese e a degradação de matriz extracelular (MEC). ▪ ATIVAÇÃO DE CÉLULAS ESTRELARES HEPÁTICAS ▪ Caracterizada por acúmulo de MEC: colágenos I e III, fibronectina e proteoglicanos como dermatan sulfato. Fibrose Hepática (Alcolado et al., 1997; Reeves & Friedman, 2002; Friedman, 2003) FIBROSE CIRROSE Estágio final da fibrose, com formação de nódulos de regeneração de hepatócitos, com distorção da arquitetura hepática- lesão vascular ▪ Não é um fenômeno obrigatoriamente progressivo Friedman SL, 2002 ▪ É considerada um fenômeno reversível Friedman SL, 2002 ▪ MULTIFATORIAL: possíveis genes reguladores Chevillard et al., 2003 MMPs 1, 2, 9 TIMPs 1, 2 (-) (-) álcool siderose ÁLCOOL Álcool modifica a história natural da hepatite C (>50g/d) É importante fator de risco na progressão de fibrose Relacionado com o aumento da replicação viral Diminui o efeito anti-viral do IF-α no tratamento da HCC Siderose METABOLISMO DAS DROGAS Tipos de mecanismos envolvidos na lesão hepática: A droga altera diretamente a integridade estrutural e funcional do fígado A metabolização da droga produz um metabólito que altera a estrutura e função hepatocelular Um metabólito da droga liga-se a proteínas hepáticas produzindo novos determinantes antigênicos que se tornam alvos de resposta imune A droga inicia um resposta de hipersensibilidade sistêmica (reação alérgica) que pode envolver o fígado Amostra representa cerca de 1/50.000 da massa hepática Apesar dessa limitação, corresponde ao melhor indicador da presença de alterações que definem a presença de doença hepática difusa, possibilita a graduação da atividade inflamatória e o estadiamento da alteração arquitetural - fibrose (indispensável para tratamento e avaliação prognóstica) Biópsia Hepática Atividade necro-inflamatória Marcadores Histológicos com Valor Prognóstico relação entre intensidade e progressão da fibrose Yano et al, Hepatology, 1996 Fontaine et al Hum Pathol, 2001 Fibrose relação entre estádio e progressão da doença Marcellin et al, Hepatology, 2002 Poynard et al Lancet, 1997 Atividade Necro-inflamatória SBP: Atividade periportal 1 Imagem cedida pelo Prof. Dr. Carlos Thadeu Schmid Cerski, FAMED/UFRGS/HCPA Atividade Necro-inflamatória SBP: Atividade parenquimatosa 1 Considerada uma consequência de um processo de reparo associado à extensão e repetição da atividade necroinflamatória Caracterizada por acúmulo de matriz extracelular, incluindo colágenos I e III e glicoproteínas estruturais como fibronectina e proteoglicans como dermatan sulfate Fibrose Hepática SBP: Ausência de alteração estrutural 0 METAVIR F0 SBP: Estadiamento 4 ou Fibrose 4 METAVIR F4 FIBROSE PORTAL FIBROSE PORTAL FIBROSE PERISSINUSOIDAL FIBROSE DIFUSA Sistemas de Classificação das Hepatites Crônicas Ênfase em SBP/SBH e METAVIR 1968 - De Groote e colaboradores: primeira classificação presença ou ausência de necrose em sacabocado hepatite crônica ativa e hepatite crônica persistente 1971 - Popper e Schaffner: alteração necroinflamatória lobular hepatite crônica lobular 1981 -Knodell e colaboradores: base para todas as classificações índice de atividade histológica: necrose periportal (sacabocado) e lobular infiltrado inflamatório portal e fibrose Classificações Histopatológicas 1991 - Scheuer 1993 - Ludwig 1993/1995 - METAVIR 1995 - Ishak: vantagem: linguagem matemática desvantagem: complexa e detalhada com baixa reprodutibilidade 1995 - Hytiroglou 1996 - Tsui 2000 - Gayotto / Avancini : SBP/SBH Classificações Histopatológicas Quatro variáveis: Patogenia: agressão dos hepatócitos periportais pelos linfócitos CD8+ Etiologia: hepatites virais B, C, D, auto-imunes, medicamentosas e Doença de Wilson, criptogênicas (10% aproximado) Atividade: alterações necro-inflamatórias Estadiamento: fibrose Classificações Histopatológicas Classificações para Hepatite Crônica no Brasil Ministério da Saúde Brasileira: Utiliza Classificações METAVIR e SBP/SBH como critério para distribuição gratuita de medicamentos no tratamento de Hepatites Crônicas Virais Pré-requisitos para distribuição de Interferon e Ribavirina, em Hepatite C: Biópsia hepática nos últimos 24 meses com resultado histopatológico de atividade moderada a intensa (METAVIR A2 ou SBP/SBH 2) ou presença de septos fibrosos (METAVIR F2 ou SBP/SBH 2) Classificação METAVIR para Hepatite Crônica Vantagem: Simplicidade com reprodutilidade elevada Amplamente utilizada na literatura internacional para mapear a história natural da Hepatite C Desvantagem : Classificar no memo estágio pontes fibrosas porta-porta e esboços de nódulos Não valoriza o infiltrado inflamatório portal Atividade histológica ( Necrose em saca-bocados e necrose lobular): A0 Sem atividade; A1 Atividade discreta; A2 Atividade moderada; A3 Atividade severa. Fibrose: F0 Sem fibrose; F1 Fibrose portal sem septos; F2 Fibrose portal com raros septos; F3 Fibrose portal com numerosos septos sem cirrose; F4 Cirrose. Bedossa P et al., Ann Pathol, 1993 Bedossa P et al., Hepatology, 1994 Bedossa P et al., Hepatology, 1996 Classificação METAVIR para Hepatite Crônica Classificação SBP/SBH para Hepatite Crônica Vantagem: Complexidade intermediária entre Ishak e METAVIR com reprodutilidade elevada Valoriza o infiltrado inflamatório portal Estágios separados para pontes fibrosas porta-porta e esboços de nódulos Desvantagem : Pouco conhecida mundialmente e pouco utilizada na literatura médica internacional Alves, VAF et al., Rev.. Inst.Adolfo Lutz, 1998 Gayotto, LCC et al., GED, 2000 Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH Critérios de semi-quantificação 1-Alterações Estruturais 0 Arquitetura lobular normal 1 Expansão fibrosa de espaços-porta; 2 Expansão fibrosa portal com septos porta-porta; 3 Preservação apenas parcial da arquitetura lobular, com septos porta-porta e porta-centro, podendo ser vistos esboços de nódulos; 4 Cirrose, plenamente identificada à biópsia ou predomínio de áreas nodulares em relação a lóbulos remanescentes. 2-Infiltrado Inflamatório Portal/Septal 0 Raros linfócitos portais; 1 Aumento discreto do número de linfócitos portais; 2 Aumento moderado do número de linfócitos portais; 3 Aumento acentuado do número de linfócitos portais; 4 Aumento muito acentuado do número de linfócitos portais. Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH 3-Atividade Peri-portal/Peri-septal 0 Ausência de lesões da interface espaço-porta/parênquima; 1 Extravasamento de linfócitos para a interface(spill-over), não caracterizando a presença de necrose em saca-bocados; 2 Necrose em saca-bocados discreta ( pequenas áreas em poucos espaços-porta); 3 Necrose em saca-bocados moderada ( extensas áreas em poucos espaços-porta ou pequenos focos em muitos espaços-porta); 4 Necrose em saca-bocados em extensas áreas de muitos espaços-porta. Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH 4-Atividade Parenquimatosa 0 Hepatócitos normais, isomorfos; 1 Alterações discretas de hepatócitos, incluindo tumefação ou retração acidofílica, eventualmente acompanhada de infiltrado linfo-histiocitário, e raros focos de necrose; 2 Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em numerosos sítios; 3 Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em muitos sítios, associada a áreas limitadas de necrose confluente; 4 Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em numerosos sítios, associada a necrose confluente extensa/múltipla. Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH Marcadores Etiológicos Morfológicos / Teciduais HVC: agregados ou folículos linfoides portais, agressão ao epitélio de ductos biliares, esteatose e componente necro-inflamatório lobular; HVB: hepatócitos com núcleos em vidro fosco (“ground-glass”) ; HVD: forma fulminante- células em mórula; H. Auto-Imune: infiltrado plasmocítico, necrose confluente, transformação acinar de hepatócitos (roseta). Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH Esteatose hepática Hepatócitos com núcleos em vidro fosco (“ground-glass”) Hepatite B HBs HBc Cirrose hepática Definição: Estágio final da fibrose, com formação de nódulos de regeneração de hepatócitos, com distorção da arquitetura hepática-lesão vascular Desarranjo arquitetural Formação de nódulos Fibrose e alteração vascular Cirrose hepática Causas: Abuso de álcool Drogas e toxinas Hepatites virais Doenças biliares Doenças metabólicas Doenças autoimunes Criptogênica Cirrose hepática Classificação: Micronodular Macronodular Mista Macroscopia Microscopia Clínica Hipertensão Porta Insuficiência Hepática Hipertensão Porta : Varizes esofágicas Circulação colateral Ascite Ginecomastia Neoplasias Hepatocarcinoma Colangiocarcinoma Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma
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