Buscar

AULA - Hepatites Crônicas

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Hepatites Crônicas
Profa. Samia Demachki
Anatomia Patológica
2012
É a persistência de lesão hepática de natureza inflamatória (hepatite) associada frequentemente a níveis séricos elevados de aminotransferases por mais de seis meses 
Nos casos de hepatites virais, persistência de marcadores séricos indicativos de replicação viral
Hepatites Crônicas
Definição:
Conjunto de manifestações clínicas, bioquímicas, sorológicas e histopatológicas com inflamação hepática não resolvida no prazo de seis meses
Tendência de restrição de conceito de hepatite crônica àquelas de origem viral (VHB, VHC, VHD), auto-imune, relacionadas à ação de droga e as de causa incerta
Hepatites Crônicas
Conceito: 
Hepatite B - HBV
Família Hepadnaviridae
Gênero:Hepadnavírus
HBV-DNA - 3200 nucleotideos contendo genes S,C,X e P
HBsAg - envelope externo
Distribuição geográfica da infecção crônica pelo HBV
Prevalência de HBsAg
≥ 8% - Alta 
 2-7% - Intermediário
 <2% - Baixa 
Prevalência da infecção pelo HBV no Brasil
Região Norte
Sub-região % HBsAg endemicidade 
RR, 3,3 moderada 
AC 13,4% alta
AM 1,6%(Barcelos) baixa 
 	 5,8%(Purus) moderada 
RO 1,9 % (P.Velho) baixa 
PA 6,0 ( Itaituba) moderada
 0,9 (Norte) baixa 
 12,1 %(Tucuruí) alta 
Distribuição dos genótipos de HBV no Brasil
A (adw2) É o mais difundido no país, com prevalência
	 nas regiões Centro-oeste e sudeste.*
D (ayw2, ayw3) Predominância na região Sul.*
F (adw4) Encontrado na população aborígene (região
	 Norte). É o mais divergente de todos, com 			poucas sequências caracterizadas
	
 
* Dados obtidos dos estudos realizados por Gaspar e colaboradores (1987)
 
Concentração do HBV em fluidos corpóreos 
Alta: sangue , soro, exsudatos
Moderada: sêmem, fluido vaginal , saliva
Baixa/não detectável: urina, fezes, suor, lágrimas, leite materno
 
Vias de transmissão do HBV
 Sexual
 Parenteral
Perinatal
Hepatitis D (Delta) Virus
HBsAg
RNA
d antigen
Distribuição Geográfica da infecção pelo HDV
HDV Prevalence
Alta 
intermediária
baixa
Muito baixa
Sem dados 
Taiwan
Ilhas Pacificas 
HEPATITE DELTA - DISTRIBUIÇÃO NO PARÁ (23 CASOS)
Programa de Hepatopatias Hospital Santa Casa do Pará
Impacto da Hepatite Delta 
Estima-se que 18 milhões dos 350 milhões de portadores do HBV do mundo estão infectados pelo HDV
Transmissão : parenteral/sexual e perinatal
Principal fator de risco: ser portador do HBV
Grupos de risco: todos os demais para hepatite B. 
Prevalência da infecção pelo HDV: diminui com o aumento da vacinação contra o HBV 
Exposição percutânea
 usuários de drogas injetável
Exposição permucosa 
 contato sexual
 
Modo de Transmissão do Vírus da Hepatite Delta
Hepatite C Crônica
▪ Infecção pelo vírus C é atualmente a causa mais comum de fibrose hepática
▪ Evolução pode ser desfavorável, com alta morbidade - cirrose hepática e hepatocarcinoma
▪ Genoma RNA, fita simples
▪ Família Flaviviridae
▪ Gênero Hepacivírus
HCV
Epidemiologia
 ≈ 170 milhões de indivíduos infectados no mundo
 alto índice de cronicidade (> 80%) 
 maior causa de transplante hepático
 transfusão sanguínea: maior causa > 10 anos atras
 compartilhar agulhas - causa principal 
▪ Região Amazônica: 1,1 a 2,4%
Prevalência da Hepatite C Crônica 
▪ Estado do Pará: 2% 
Fonseca e Brasil, 2004
▪ Global: estimada em 2,2%
Alter, 2007
Distribuição mundial dos genotipos do HCV
Genotipos do HCV no Brasil
Transfusão ou transplante de doador infectado
Uso de drogas injetáveis 
Hemodiálise (anos de tratamento)
Acidente com material perfurocortante (agulhas/lancetas/alicate de unha)
Exposição sexual/domiciliar com paciente anti-HCV positivo 
Múltiplos parceiros sexuais 
Nascimento de mãe infectada pelo HCV
Fatores de risco associados com a 
transmissão do HCV
Considerações sobre Patogênese
Fatores do hospedeiro
Resposta imunitária
Genes reguladores da fibrose	
Fatores do vírus
Escape do vírus
Variabilidade genética
Interação vírus/hospedeiro
Considerações sobre Patogênese
Fatores do hospedeiro
Resposta imunitária
Genes reguladores da fibrose	
Fatores do vírus
Escape do vírus
Variabilidade genética
Interação vírus/hospedeiro
Patogenia
Mecanismo de Lesão
 
IMUNIDADE
INATA
ADQUIRIDA
* INIBIÇÃO DA INFECÇÃO PELO IFN TIPO I
**MORTE DE CÉLULAS INFECTADAS MEDIADAS
POR CÉLULAS NK
IMUNIDADE HUMORAL
IMUNIDADE CELULAR
Mecanismos anti-virais do hospedeiro
Inibe a replicação viral
Induz as células a sintetizarem inúmeras enzimas como a 2’5’oligoadenilato sintetase que vai interferir na transcrição do RNA viral (replicação viral)
Ação parácrina – protege as células vizinhas 
Ação autócrina – protege a própria célula
Aumenta a expressão das moléculas do MHC de classe I
Estimula o desenvolvimento de células Th1
Promove nas células T a expressão dos receptores para a principal citocina indutora Th1 ( IL 12)
Aumenta a atividade citotóxica de Células NK
Imunidade Inata
IFN tipo 1
Lisam os alvos infectados por vírus
Quando ativadas secretam citocinas como o IFNγ que ativam células fagocíticas e recrutam linfócitos T
Imunidade Inata
Células NK
Imunidade Adquirida
Humoral
	Mediada por anticorpos que bloqueiam a ligação e a 	entrada dos vírus nas células do hospedeiro
Celular
	Mediada por CTL que eliminam a infecção, destruindo as 	células infectadas
A maioria dos CTL vírus específicos é constituída de células TCD8+
A diferenciação completa dos CTL CD8+ requer citocinas produzidas pelas celulas CD4+ e/ou coestimuladores expressos nas células infectadas
Considerações sobre Patogênese
Fatores do hospedeiro
Resposta imunitária
Genes reguladores da fibrose	
Fatores do vírus
Escape do vírus
Variabilidade genética
Interação vírus/hospedeiro
Mecanismo de Lesão Hepática
HBeAg
HLA
Hepatócito
Linfócito T
citotóxico
(CD8)
restrito
Necrose/Fibrose
VHB
Integração do VHB
O DNA do VHB apresenta integração covalente com o genoma do hepatócito durante a infecção crônica
Esta integração pode estar envolvida na transformação neoplásica dos hepatócitos
“Escape” do HBV
1- Redução do reconhecimento do HBV pelo sistema imune: 
	Baixa expressão gênica; redução da expressão do HLA e do processamento antigênico
2-Diminuição da eficácia das citocinas antivirais: 
	Regulação negativa da expressão de receptores de citocina ou receptores truncados 
3- Aumento da resistência dos hepatócitos infectados ao efeito do CTL: 
	Redução de proteinas pró-apoptóticas citossólicas e/ou aumento da expressão de proteinas anti-apoptóticas, bloqueio da produção de perforinas e granzimas
Chisari F.V. 1998 J. Viral Hepatitis
4- Infecção em sítios corporais imunologicamente privilegiados
5- Indução da tolerância imunológica
6- Evasão da resposta imune
	Perda de epitopos por mutação, mutações agonistas parciais e antagonistas, mutações inativantes nos elementos de resposta a citocinas intracelulares 
Chisari F.V. 1998 J. Viral Hepatitis
“Escape” do HBV
 
O genoma do HCV 
Região hipervariável 
capsídeo
Proteína do envelope
protease/helicase
dependente de RNA
RNA polymerase
c22
5’
core
E1
E2
NS2
NS3
33c
NS4
c-100
NS5
3’
estrutural (S) não-estrutural (NS)
Genotipagem é a caracterização de parte ou todo o genoma viral para identificar alterações na seqüência nucleotídica de uma determinada cepa em comparação com uma cepa padrão.
A análise genotípica permite diferenciar uma cepa da outra e a classificação em genotipos/subtipos ou identificar mutações que conferem resistência a uma droga.
HCV- genotipos 1 e 4 - maior resistência ao interferon 	 	genotipos 2 e 3 -
respondem melhor ao tratamento 
Importância clínica da genotipagem
Considerações sobre Patogênese
Fatores do hospedeiro
Resposta imunitária
Genes reguladores da fibrose	
Fatores do vírus
Escape do vírus
Variabilidade genética
Interação vírus/hospedeiro
80% dos casos agudos apresentam cronicidade 
Fatores determinantes:
Anticorpos neutralizantes dirigidos para o envelope.
Natureza de quasiespécies do HCV não reconhecíveis pelo CTL - Seleção de mutantes.
Resposta T helper desencadeando resposta imune-celular Th1/Th2 de fraca intensidade mono-específica.
Fraca resposta imune-celular policlonal multi-específica. 
Mecanismos de resistência viral à citocinas antivirais como IFN-γ e TNF-α.
PBMC expressando resposta preferencialmente citocinas Th2.
Hepatite aguda Hepatite crônica
Poynard T et al., Seminars in liver disease v. 20, n. 1, 2000
	Repercussão morfológica
Espaço porta
Parênquima
Interação parênquima/portal
Considerações sobre o Fígado
▪Ácinos de Rappaport: zonas 1, 2, 3 com aparente uniformidade morfológica e heterogeneidade metabólica
▪ Células parenquimatosas: hepatócitos
▪ Células não parenquimatosas: células estreladas (1/3), endoteliais, macrofágicas, epiteliais ductais 
Anne Erickson, Science & Medicine, 2002
Adaptado de Ohtani et al., 2003
Sinusóide
Linfático
Placa
limitante
Considerações sobre o Fígado
Crispe, 2003
Considerações sobre Patogênese
2003;24(8):456-64
Fibronectina EIIIA
Estímulos pela liberação de citocinas fibrosantes e ativação de CÉLULAS ESTRELARES HEPÁTICAS (CÉLULAS DE ITO)
Fibrose Hepática
Considerações sobre Patogênese
Células de Kupffer
Iniciação
Perpetuação
Perpetuação
Perpetuação
Adaptado Anne Erickson, Science & Medicine, 2002
Inflamação/
Expressão gênica em células estreladas isoladas de fígados humanos cirróticos:
740 genes em microarranjo de 8400 genes
(Sancho-Bru et al., 2005).
Anne Erickson, Science & Medicine, 2002
▪ Capilarização do sinusóide leva à diminuição da função hepática
Anne Erickson, Science & Medicine, 2002
▪MEC de baixa densidade substituida por outra rica em colágeno com deposição de laminina
▪Alteração da homeostasia e da mecogênese/mecólise
Considerações sobre Patogênese
 AC anti-actina muscular, IF, microscopia confocal a laser
S Demachki & H L Lenzi, FIOCRUZ-IOC, RJ 
AC anti-Vimentina, IF, microscopia confocal a laser
CÉLULA ESTRELADA (ITO) 
S Demachki & H L Lenzi, FIOCRUZ-IOC, RJ 
 ▪ É um processo de reparo associado à extensão e repetição da atividade necroinflamatória, resultante de desequilíbrio entre a síntese e a degradação de matriz extracelular (MEC).
▪ ATIVAÇÃO DE CÉLULAS ESTRELARES HEPÁTICAS
▪ Caracterizada por acúmulo de MEC: colágenos I e III, fibronectina e proteoglicanos como dermatan sulfato.
Fibrose Hepática
 
(Alcolado et al., 1997; Reeves & Friedman, 2002; Friedman, 2003)
FIBROSE
CIRROSE 
Estágio final da fibrose, com formação de nódulos de regeneração de hepatócitos, com distorção da arquitetura hepática- lesão vascular
▪ Não é um fenômeno obrigatoriamente progressivo
 
Friedman SL, 2002
▪ É considerada um fenômeno reversível
Friedman SL, 2002 
▪ MULTIFATORIAL: possíveis genes reguladores
 Chevillard et al., 2003
MMPs 1, 2, 9
TIMPs 1, 2
(-)
(-)
álcool
siderose
ÁLCOOL
Álcool modifica a história natural da hepatite C (>50g/d)
É importante fator de risco na progressão de fibrose
Relacionado com o aumento da replicação viral
Diminui o efeito anti-viral do IF-α no tratamento da HCC
Siderose
METABOLISMO DAS DROGAS
Tipos de mecanismos envolvidos na lesão hepática: 
A droga altera diretamente a integridade estrutural e funcional do fígado
A metabolização da droga produz um metabólito que altera a estrutura e função hepatocelular
Um metabólito da droga liga-se a proteínas hepáticas produzindo novos determinantes antigênicos que se tornam alvos de resposta imune
A droga inicia um resposta de hipersensibilidade sistêmica (reação alérgica) que pode envolver o fígado 
Amostra representa cerca de 1/50.000 da massa hepática
Apesar dessa limitação, corresponde ao melhor indicador da presença de alterações que definem a presença de doença hepática difusa, possibilita a graduação da atividade inflamatória e o estadiamento da alteração arquitetural - fibrose (indispensável para tratamento e avaliação prognóstica)
Biópsia Hepática
Atividade necro-inflamatória
Marcadores Histológicos com Valor Prognóstico 
relação entre intensidade e progressão da fibrose
Yano et al, Hepatology, 1996
Fontaine et al Hum Pathol, 2001
Fibrose
relação entre estádio e progressão da doença
Marcellin et al, Hepatology, 2002
Poynard et al Lancet, 1997
Atividade Necro-inflamatória 
SBP: 
Atividade periportal 1
Imagem cedida pelo Prof. Dr. Carlos Thadeu Schmid Cerski, FAMED/UFRGS/HCPA
Atividade Necro-inflamatória 
SBP: 
Atividade parenquimatosa 	1
 Considerada uma consequência de um processo de reparo associado à extensão e repetição da atividade necroinflamatória
 Caracterizada por acúmulo de matriz extracelular, incluindo colágenos I e III e glicoproteínas estruturais como fibronectina e proteoglicans como dermatan sulfate
Fibrose Hepática
SBP: 
Ausência de 
alteração
 estrutural
0
METAVIR
F0
SBP: 
Estadiamento 4
ou Fibrose 4
METAVIR
F4
FIBROSE
PORTAL 
FIBROSE
PORTAL 
FIBROSE
PERISSINUSOIDAL 
FIBROSE
DIFUSA 
Sistemas de Classificação das 
Hepatites Crônicas
Ênfase em SBP/SBH e METAVIR
1968 - De Groote e colaboradores: primeira classificação
	presença ou ausência de necrose em sacabocado
	hepatite crônica ativa e hepatite crônica persistente
	
1971 - Popper e Schaffner: 
	alteração necroinflamatória lobular
	hepatite crônica lobular
1981 -Knodell e colaboradores: base para todas as classificações
	índice de atividade histológica: necrose periportal 	(sacabocado) e lobular
	infiltrado inflamatório portal e fibrose
Classificações Histopatológicas
1991 - Scheuer
1993 - Ludwig 
1993/1995 - METAVIR
1995 - Ishak: 
	vantagem: linguagem matemática
	desvantagem: complexa e detalhada com baixa reprodutibilidade
1995 - Hytiroglou
1996 - Tsui
2000 - Gayotto / Avancini : SBP/SBH 	
Classificações Histopatológicas
Quatro variáveis:
	Patogenia: 
	agressão dos hepatócitos periportais pelos linfócitos CD8+
	Etiologia: 
	hepatites virais B, C, D, auto-imunes, medicamentosas e 	Doença de Wilson, criptogênicas (10% aproximado)
	Atividade:
	alterações necro-inflamatórias
	Estadiamento:
	fibrose 
Classificações Histopatológicas
Classificações para Hepatite Crônica no Brasil
Ministério da Saúde Brasileira:
Utiliza Classificações METAVIR e SBP/SBH como critério para distribuição gratuita de medicamentos no tratamento de Hepatites Crônicas Virais 
Pré-requisitos para distribuição de Interferon e Ribavirina, em Hepatite C:
Biópsia hepática nos últimos 24 meses com resultado histopatológico de atividade moderada a intensa (METAVIR A2 ou SBP/SBH 2) ou presença de septos fibrosos (METAVIR F2 ou SBP/SBH 2)
Classificação METAVIR para Hepatite Crônica
Vantagem:
	Simplicidade com reprodutilidade elevada
	Amplamente utilizada na literatura internacional para mapear 	a história natural da Hepatite C
Desvantagem :
	Classificar no memo estágio pontes fibrosas porta-porta e 	esboços de nódulos
	Não valoriza o infiltrado inflamatório portal
Atividade histológica ( Necrose em saca-bocados e necrose lobular):
A0 Sem atividade;
A1 Atividade discreta;
A2 Atividade moderada;
A3 Atividade severa.
Fibrose:
F0 Sem fibrose;
F1 Fibrose portal sem septos;
F2 Fibrose portal com raros septos;
F3 Fibrose portal com numerosos septos sem cirrose;
F4 Cirrose.
	Bedossa P et al., Ann Pathol, 1993
 Bedossa P et al., Hepatology, 1994
	Bedossa P et al., Hepatology, 1996
Classificação METAVIR para Hepatite Crônica
Classificação SBP/SBH para Hepatite Crônica
Vantagem:
	Complexidade
intermediária entre Ishak e METAVIR com 	reprodutilidade elevada
	Valoriza o infiltrado inflamatório portal
	Estágios separados para pontes fibrosas porta-porta e esboços 	de nódulos
Desvantagem :
	Pouco conhecida mundialmente e pouco utilizada na literatura 	médica internacional
Alves, VAF et al., Rev.. Inst.Adolfo Lutz, 1998
Gayotto, LCC et al., GED, 2000
Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH
Critérios de semi-quantificação
1-Alterações Estruturais
0 Arquitetura lobular normal
1 Expansão fibrosa de espaços-porta;
2 Expansão fibrosa portal com septos porta-porta;
3 Preservação apenas parcial da arquitetura lobular, com septos porta-porta e porta-centro, podendo ser vistos esboços de nódulos;
4 Cirrose, plenamente identificada à biópsia ou predomínio de áreas nodulares em relação a lóbulos remanescentes.
2-Infiltrado Inflamatório Portal/Septal
0 Raros linfócitos portais;
1 Aumento discreto do número de linfócitos portais;
2 Aumento moderado do número de linfócitos portais;
3 Aumento acentuado do número de linfócitos portais;
4 Aumento muito acentuado do número de linfócitos portais.
Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH
	3-Atividade Peri-portal/Peri-septal
0 Ausência de lesões da interface espaço-porta/parênquima;
1 Extravasamento de linfócitos para a interface(spill-over), não caracterizando a presença de necrose em saca-bocados;
2 Necrose em saca-bocados discreta ( pequenas áreas em poucos espaços-porta);
3 Necrose em saca-bocados moderada ( extensas áreas em poucos espaços-porta ou pequenos focos em muitos espaços-porta);
4 Necrose em saca-bocados em extensas áreas de muitos espaços-porta.
Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH
	
	4-Atividade Parenquimatosa
0 Hepatócitos normais, isomorfos;
1 Alterações discretas de hepatócitos, incluindo tumefação ou retração acidofílica, eventualmente acompanhada de infiltrado linfo-histiocitário, e raros focos de necrose;
2 Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em numerosos sítios;
3 Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em muitos sítios, associada a áreas limitadas de necrose confluente;
4 Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em numerosos sítios, associada a necrose confluente extensa/múltipla.
Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH
 Marcadores Etiológicos Morfológicos / Teciduais
HVC: agregados ou folículos linfoides portais, agressão ao epitélio de ductos biliares, esteatose e componente necro-inflamatório lobular;
HVB: hepatócitos com núcleos em vidro fosco (“ground-glass”) ;
HVD: forma fulminante- células em mórula;
 H. Auto-Imune: infiltrado plasmocítico, necrose confluente, transformação acinar de hepatócitos (roseta).
Classificação Histopatológica e Estadiamento das Hepatites Crônicas, segundo Consenso Nacional SBP e SBH
Esteatose hepática
Hepatócitos com núcleos em vidro fosco (“ground-glass”)
Hepatite B
HBs
HBc
Cirrose hepática
Definição:
Estágio final da fibrose, com formação de nódulos de regeneração de hepatócitos, com distorção da arquitetura hepática-lesão vascular
Desarranjo arquitetural
Formação de nódulos
Fibrose e alteração vascular 
Cirrose hepática
Causas:
Abuso de álcool
Drogas e toxinas
Hepatites virais
Doenças biliares
Doenças metabólicas
Doenças autoimunes
Criptogênica
Cirrose hepática
Classificação:
Micronodular
Macronodular
Mista 
Macroscopia
Microscopia
Clínica
Hipertensão Porta
Insuficiência Hepática
Hipertensão Porta
:
Varizes esofágicas
Circulação colateral
Ascite
Ginecomastia
Neoplasias
Hepatocarcinoma
Colangiocarcinoma
Carcinoma hepatocelular
Colangiocarcinoma

Teste o Premium para desbloquear

Aproveite todos os benefícios por 3 dias sem pagar! 😉
Já tem cadastro?

Outros materiais