AULA - Patologia das Neoplasias Gástricas

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-Câncer gástrico
Instituto de Ciências da Saúde - Faculdade de Medicina
Hospital Universitário João de Barros Barreto
Anatomia Patológica
Patologia Gástrica
Profa. Samia Demachki
“A INCIDÊNCIA DE DOENÇA NUMA POPULAÇÃO OU NUM INDIVÍDUO É O PRODUTO COMPLEXO DA PROBABILIDADE CONDICIONAL DE CERTAS COMBINAÇÕES GÊNICAS INTERACTUANDO COM UMA GAMA DIVERSA DE DESENCADEADORES AMBIENTAIS”
Nicholson et al. Nature Biotechnology 10: 1268-1274, 2004
Segundo câncer mais freqüente no mundo em 1990;
800.000 novos casos / ano e 650.000 óbitos / ano;
Instituto Nacional do Câncer:
 	• 1 ª causa de morte em homens em Belém e Fortaleza;
Epidemiologia
A maioria dos casos é detectada tardiamente: 
	
	• USP ( 1947 – 1991 ): 13,8% precoce
 
	• Países ocidentais : < 15% precoce
	• Japão : 50% precoce
	
Lesões avançadas sempre evoluem a partir de lesões incipientes → importância do diagnóstico precoce
Epidemiologia
Mais comum acima de 50 anos; muito raro antes dos 30 anos
2-3 homens : 1 mulher
Sobrevida em 5 anos 15 %
 60 % no Japão
 A profundidade da invasão é determinante do prognóstico
Epidemiologia
Classificação Histológica
Classificação - OMS
Adenocarcinoma Tipo Intestinal;
 Tipo Difuso;
Adenocarcinoma papilífero;
Adenocarcinoma tubular;
Adenocarcinoma mucinoso;
Adenocarcinoma em “anel de sinete”;
Carcinoma adenoescamoso;
Carcinoma de células escamosas;
Carcinoma de pequenas células;
Carcinoma indiferenciado;
Outros;
Adenocarcinoma Tipo Intestinal de Laurén
Populações de alto risco
 ↓ incidência nos países desenvolvidos nas últimas décadas
Preferencialmente homens (1,8-2 H:1 M)
Média de 55 anos (pico 60 - 69a)
Maioria em antro
Gastrite crônica atrófica em 90%; metaplasia intestinal e displasia são muito freqüentes
MACRO: crescimento expansivo (Borrmann I e II)
Prognóstico mais favorável
Adenocarcinoma gástrico tipo intestinal
Fatores Genéticos:
História familiar de câncer gástrico
Tipo sanguíneo A
Deleção alélica no DCC, APC e p53
Mutação no oncogene K-ras
Aumento na frequência de superexpressão de receptor de fator de crescimento epidérmico e oncogene c-erbB-2 no tipo intestinal
Alteração no gene MUC 1
Mutação no gene E-Caderina
Carcinogênese Gástrica
Condições precursoras do hospedeiro:
Gastrite crônica atrófica
Metaplasia intestinal
Displasia gástrica
Anemia perniciosa
Infecção pelo Helicobacter pylori 
Doença de Menétrier (gastropatia hipertrófica)
Borda de gastrectomia parcial para doença benigna
Fatores ambientais:
Dieta
Consumo baixo de frutas e vegetais
Consumo de alimentos com sal excessivo
Consumo de alimentos mal conservados contaminados com bactérias e fungos
Consumo de alimentos com aditivos
Consumo de alimentos ricos em nitratos, nitritos e aminas secundárias
Hábito de fumar
Frutas e vegetais frescos (efeito anti-oxidante)
 Ácido ascórbico
 Carotenóides 
	Tocoferóis 
	Folatos
Dieta
Fatores de Proteção
Nitratos: - fertilizante → solo e água
 - conservante alimentar
Dieta
Alimentos desidratados, defumados e salgados
Enlatados, pimentas, molhos industrializados, condimentos, bebidas quentes
Alimentos ricos em gorduras
Fatores de Risco
	* farinha de mandioca, peixe salgado, enlatados, defumados e/ou embutidos, frutas e vegetais frescos e condimentos
Resultados Preliminares
Avaliação do Consumo de comidas regionais e outros* em pacientes com câncer gástrico, internados no HUJBB
Consumo e freqüência de comidas regionais (%) dos pacientes entrevistados com câncer gástrico, internados no HUJBB, no período de outubro de 2000 a novembro de 2001.
30
6
Não
92,86
13
7,14
1
70
14
Sim
Semanalmente
Esporadicamente
Percentual (%)
Nº de pacientes (20)
Comida regional (1)
Nota (1) = maniçoba, vatapá, tacacá.
Fonte: Machado, L. M. M.; Demachki, S.; Araujo, M. S. Avaliação da influência de fatores dietéticos e ambientais: um estudo de série de casos de pacientes com câncer gástrico internados em um hospital, 2002
-Câncer gástrico
H. pylori. 
Qual o seu papel no Câncer Gástrico?
Parsonnet J. N Engl J Med 2005;353:2421-2423
H. pylori 
Morfologia
H. pylori Closely Adherent to the Cell Membrane (Top), and Spiral-Shaped H. pylori Attached to Epithelial Surface and Surrounding Microvilli (Bottom). In the image on the bottom, the bacterial flagella can be seen arising from the upper pole of the bacterium. Photomicrographs courtesy of Manuel Amieva, Stanford University.
H. pylori e câncer gástrico 
 cagA (citotoxin antigen associated): primeiro gene cepa específico identificado no H pylori, mais virulenta (3 x)
 cepas do H pylori com a ilha de patogenicidade cagA induzem ativação da transcrição de genes e imunogenicidade
Suerbaum S and Michetti P. N Engl J Med 2002; 347: 1175-1186
Figure 1. Genetic Variation in Helicobacter pylori. Panel A shows point mutations and compensatory mutations (polymorphisms) in H. pylori. Treatment with clarithromycin selects for H. pylori with an A2142G point mutation in 23S ribosomal RNA (rRNA). After treatment is withdrawn, there is gradual selection for mutants that have reverted to the wild type.2 However, clarithromycin-resistance alleles can persist in the absence of the antibiotic if there is a compensatory mutation (such as the substitution of allele A' for allele A at locus X) that provides a fitness advantage for clarithromycin-resistant bacteria. Long-term persistence of the bacteria implies a functional link between clarithromycin-resistant mutants and allele A mutants. Thus, if either of the mutant alleles reverts to the wild type, the resultant bacteria would have diminished fitness. Panel B shows intragenomic and intergenomic recombination. An initial population of H. pylori in the stomach of a patient may be relatively homogeneous, composed predominantly of prototypical strain 1, which contains genes A through G. Analysis of multiple isolates from the same patient years later may show a heterogeneous population, represented by strains 2, 3, 4, 5, and 6. Strains 2 and 3 are variants in which the beginning, middle, end, or both ends have been deleted. Strain 4 is a variant in which a group of genes or gene segments have become inverted (rearranged). Strain 5 is a variant in which genes E and F have been replaced by corresponding genes E' and F' of different alleles as a result of recombination with foreign DNA (from a related strain of H. pylori ). Strain 6 is a variant in which several original genes have been replaced by an entirely different locus (X) as a result of recombination with foreign DNA from a related strain or an entirely different source (e.g., a different species, plasmid, or bacteriophage). The events shown in strains 2, 3, and 4 can occur as a result of either intragenomic or intergenomic recombination, whereas the introduction of new genes in strains 5 and 6 can only occur by means of the latter.
H. pylori e câncer gástrico 
 Inflamação causada por contato direto e citocinas, principalmente IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e TNF
 Neutrófilos ativados podem induzir danos oxidativos no DNA, danos às células epiteliais, consequentemente aumento da proliferação celular e inibição da apoptose...aumento do risco para câncer
Neutrófilos, macrófagos e eosinófilos geram radicais livres que podem induzir alteração da expressão de oncogenes, gerar produtos genotóxicos, converter pró-carcinógenos em cancerígenos e instabilidade genômica
Figure 1. Genetic Variation in Helicobacter pylori. Panel A shows point mutations and compensatory mutations (polymorphisms) in H. pylori. Treatment with clarithromycin selects for H. pylori with an A2142G point mutation in 23S ribosomal RNA (rRNA). After treatment is withdrawn, there is gradual selection for mutants that have reverted to the wild type.2 However, clarithromycin-resistance alleles can persist in the absence of the antibiotic if there is a compensatory mutation (such as the substitution
of allele A' for allele A at locus X) that provides a fitness advantage for clarithromycin-resistant bacteria. Long-term persistence of the bacteria implies a functional link between clarithromycin-resistant mutants and allele A mutants. Thus, if either of the mutant alleles reverts to the wild type, the resultant bacteria would have diminished fitness. Panel B shows intragenomic and intergenomic recombination. An initial population of H. pylori in the stomach of a patient may be relatively homogeneous, composed predominantly of prototypical strain 1, which contains genes A through G. Analysis of multiple isolates from the same patient years later may show a heterogeneous population, represented by strains 2, 3, 4, 5, and 6. Strains 2 and 3 are variants in which the beginning, middle, end, or both ends have been deleted. Strain 4 is a variant in which a group of genes or gene segments have become inverted (rearranged). Strain 5 is a variant in which genes E and F have been replaced by corresponding genes E' and F' of different alleles as a result of recombination with foreign DNA (from a related strain of H. pylori ). Strain 6 is a variant in which several original genes have been replaced by an entirely different locus (X) as a result of recombination with foreign DNA from a related strain or an entirely different source (e.g., a different species, plasmid, or bacteriophage). The events shown in strains 2, 3, and 4 can occur as a result of either intragenomic or intergenomic recombination, whereas the introduction of new genes in strains 5 and 6 can only occur by means of the latter.
Mucosa gástrica normal
Carcinoma gástrico tipo difuso
Hiperplasia
Gastrite superficial
Modelo de Carcinogênese Gástrica
Pelayo Correa, Am J Surg Pathol 19 (Suppl 1): S37-43, 1995
Gastrite atrófica
Metaplasia intestinal incompleta
Sal
secreção pepsina e ácidos (pH alto)
crescimento de bactérias anaeróbias
produção de compostos N-nitrosos
Sequência lesional:
H. pylori
H. pylori 
K-ras
Dieta
Outros fatores
Displasia
Metástase
Modelo de Carcinogênese Gástrica
 (Continuação do ca gástrico tipo intestinal)
Metaplasia intestinal completa
Carcinoma gástrico tipo intestinal
Metaplasia intestinal incompleta
p53
DCC
C-erbB-2
Pelayo Correa, Am J Surg Pathol 19 (Suppl 1): S37-43, 1995
Gastrite atrófica
Metaplasia intestinal
Sequência lesional:
Modelo de Carcinogênese gástrica
Displasia
Carcinogênese: 
Lesões precursoras
Metaplasia Intestinal - MI
Substituição do epitélio gástrico por epitélio com características do epitélio da mucosa intestinal
Processo heterogêneo quanto à diferenciação celular (secreção enzimática e de muco), expressão antigênica e aspectos morfológicos:
MI Completa (Tipo I) – mucina intestinal (MUC2);
MI Incompleta - mucinas gástrica (HGM e MUC6) e intestinal (MUC2) 
Tipo II;
Tipo III (associação com displasia);
Carcinogênese: 
Neoplasia intraepitelial
(Displasia)
Lesão plana ou elevada caracterizada por atipias citológicas e distúrbios da proliferação e diferenciação celulares; 
Pleomorfismo, hipercromasia e estratificação nucleares;
↑ relação núcleo-citoplasma;↑ basofilia do citoplasma;
Perda da polaridade celular;
↓ ou alteração da secreção de muco e ↓ ou Ø de células caliciformes, absortivas e/ou de Paneth no epitélio metaplásico;
Alterações arquiteturais com despolarização e justaposição glandulares;
Figuras de mitose, por vezes atípicas
Neoplasia intraepitelial ou “Displasia”
Atipia celular (nuclear) 
Displasia de baixo grau: atipia celular sem alterações arquiteturais expressivas;
DX ≠ com alterações regenerativas do epitélio !!!
Em 20% dos casos há progressão da lesão para graus mais acentuados;
Displasia de alto grau : atipia celular e alterações arquiteturais marcadas; habitual/e encontrada em mucosas próximas de carcinomas;
Inclui “carcinoma in situ” ou carcinoma intraepitelial (pTis);
Em 40 a 60% destes casos já existe neoplasia invasiva; 
Neoplasia Intraepitelial (Displasia)
Padova, Itália, reunião de patologistas
Objetivo : Consenso de Nomenclatura / Classificação
Cinco categorias de diagnóstico
 The Padova International Classification. The American Journal of Surgical Pathology 24(2):167-176, 2000. 
Neoplasia intraepitelial ou “Displasia”
1.0. Normal
1.1. Hiperplasia foveolar reativa
1.2. Metaplasia intestinal
1 - Negativo para Displasia:
Classificação Internacional de Padova
2 - Indefinido para Neoplasia Intraepitelial
	(Displasia):
2.1.   Hiperproliferação foveolar
2.2.   Metaplasia intestinal hiperproliferativa
Classificação Internacional de Padova
3 - Neoplasia intraepitelial ou não Invasiva 
(Displasia):
3.1.   Baixo Grau
epitélio fenotipicamente neoplásico confinado às estruturas glandulares, dentro da membrana basal
Classificação Internacional de Padova
3 - Neoplasia não Invasiva (Displasia):
3.2.1. Incluindo suspeito para carcinoma sem invasão (intraglandular)
3.2.2. Incluindo carcinoma sem invasão (intraglandular)
3.2.   Alto Grau
Classificação Internacional de Padova
4 - Suspeito para carcinoma invasivo 
	Esta categoria reconhece que nem sempre é possível detectar a invasão
5 - Adenocarcinoma invasivo
Classificação Internacional de Padova
NEOPLASIAS EPITELIAIS DO TGI – CLASSIFICAÇÃO DE VIENA
(Schlemper, Riddell, kato et al - Gut 2000; 47: 251 – 255)
Categoria 1 – negativo para neoplasia / displasia;
Categoria 2 – indefinido para displasia / neoplasia; 
Categoria 3 – neoplasia não invasiva de baixo grau (adenoma com displasia de baixo grau / displasia de baixo grau);
 
Categoria 4 – neoplasia não invasiva de alto grau;
 4.1 adenoma com displasia de alto grau / displasia de alto grau;
 4.2 carcinoma não invasivo (carcinoma in situ);
 4.3 suspeito para carcinoma invasivo;
Categoria 5 – neoplasia invasiva;
 5.1 carcinoma intramucoso (invasão na lâmina própria ou muscularis mucosae);
 5.2 carcinoma submucoso ou mais profundo; 
Exemplo:
Biópsia
Ocidentais (3):
 Displasia de baixo grau (2);
 Displasia de alto grau (1);
Japoneses (5): Carcinoma;
82 anos, masculino
Lesão IIa+IIc
Neoplasia não invasiva de alto grau
 
 Categoria 4 (Viena)
Pólipo adenomatoso
Neoplasia intraepitelial ou “Displasia”
	Freqüência dos diagnósticos histopatológicos em 119 amostras gástricas, no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2000, Departamento de Anatomia Patológica da UFPA
Diagnósticos
Número de casos
Negativo para displasia
Indefinido para displasia
Neoplasia não invasiva (displasia)
Suspeito para carcinoma invasivo
Adenocarcinoma invasivo
Total
 
86
9
18
3
3
119
Fonte:
REIS, H. R.; CORDEIRO, M. A. G.; SOUZA FILHO, R. R.; ARAÚJO, M. T. F.; DEMACHKI, S. Revisão histopatológica com aplicação da classificação de padova em 119 amostras gástricas. Trabalho de Conclusão de Curso, UFPA, 2003. 
	Freqüência de metaplasia intestinal em 18 casos de displasia gástrica, no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2000, Departamento de Anatomia Patológica da UFPA
 
Displasia de baixo grau
Displasia de Alto grau
Total
Sem metaplasia intestinal
Com metaplasia intestinal
Total
1
10
11
 
0
7
7
 
1
17
18
 
Fonte:
REIS, H. R.; CORDEIRO, M. A. G.; SOUZA FILHO, R. R.; ARAÚJO, M. T. F.; DEMACHKI, S. Revisão histopatológica com aplicação da classificação de padova em 119 amostras gástricas. Trabalho de Conclusão de Curso, UFPA, 2003. 
 
Displasia de baixo grau
Displasia de Alto grau
Total
Sem atrofia
Com atrofia
Total
1
10
11
 
0
7
7
 
1
17
18
 
Fonte:
REIS, H. R.; CORDEIRO, M. A. G.; SOUZA FILHO, R. R.; ARAÚJO, M. T. F.; DEMACHKI, S. Revisão histopatológica com aplicação da classificação de padova em 119 amostras gástricas. Trabalho de Conclusão de Curso, UFPA,
2003. 
	Freqüência de atrofia glandular em 18 casos de displasia gástrica, no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2000, Departamento de Anatomia Patológica da UFPA
 
Displasia de baixo grau
Displasia de Alto grau
Total
Sem colonização por Helicobacter pylori 
Com colonização por Helicobacter pylori 
Não pesquisado
Total
6
4
1
11
 
2
3
2
7
 
8
7
3
18
 
Freqüência da presença de colonização por Helicobacter pylori em 18 casos de displasia gástrica, no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2000, Departamento de Anatomia Patológica da UFPA
Fonte:
REIS, H. R.; CORDEIRO, M. A. G.; SOUZA FILHO, R. R.; ARAÚJO, M. T. F.; DEMACHKI, S. Revisão histopatológica com aplicação da classificação de padova em 119 amostras gástricas. Trabalho de Conclusão de Curso, UFPA, 2003. 
 
Número de casos
Sem displasia
Com displasia
Total
423 (99,29%)
3 (0,71%)
426 (100,00%)
 
Frequência de casos com displasia no ano de 1998, Departamento de Anatomia Patológica da UFPA 		
Fonte:
REIS, H. R.; CORDEIRO, M. A. G.; SOUZA FILHO, R. R.; ARAÚJO, M. T. F.; DEMACHKI, S. Revisão histopatológica com aplicação da classificação de padova em 119 amostras gástricas. Trabalho de Conclusão de Curso, UFPA, 2003. 
 
Número de casos
Sem displasia
Com displasia
Total
465 (99,78%)
1 (0,22%)
466 (100,00%)
 
Frequência de casos com displasia no ano de 1999, Departamento de Anatomia Patológica da UFPA 
Fonte:
REIS, H. R.; CORDEIRO, M. A. G.; SOUZA FILHO, R. R.; ARAÚJO, M. T. F.; DEMACHKI, S. Revisão histopatológica com aplicação da classificação de padova em 119 amostras gástricas. Trabalho de Conclusão de Curso, UFPA, 2003. 
Adenocarcinoma do Tipo Difuso
50% dos casos em populações de baixo risco; incidência não se alterou nas últimas décadas;
Igualmente em ambos os sexos;
Média 48 anos (pico 50-59a);
Maioria em corpo gástrico;
Gastrite crônica atrófica em 30% dos casos; metaplasia intestinal menos freqüente; displasias são raras;
MACRO: crescimento infiltrativo (Borrmann III e IV);
Prognóstico menos favorável; 
Adenocarcinoma gástrico tipo difuso
Apresentação Clínica
1. Assintomática, no adenocarcinoma precoce
2. Sinais e sintomas no adenocarcinoma avançado:
Desconforto abdominal superior insidioso, plenitude pós-prandial, dor;
Náusea;
Anorexia;
Disfagia (lesão no cárdia), vômito (invasão do piloro);
Hematêmese ou melena;
Perda de peso;
Condições paraneoplásicas.
Profundidade de invasão está limitada à mucosa ou à mucosa e submucosa, independente de sua extensão em superfície e/ou da presença de metástases linfonodais.
Microcarcinomas: menos de 2,0 cm de extensão lateral;
Ultra-microcarcinomas: menos de 0,5 cm de extensão lateral;
Adenocarcinoma Gástrico Invasivo Precoce
Freqüência (%) dos tipos encontrados de Câncer Precoce do Estômago
 
-
7,0
-
2,7
Outros
-
-
-
6,5
IIa+IIc
-
9,0
17,1
7,5
III+IIc
-
18,0
14,3
23,4
IIc+III
25,0
8,0
8,6
3,9
III
31,7
34,0
42,9
33,8
IIc
8,3
3,0
-
1,6
IIb
11,7
4,0
11,4
9,1
IIa
3,3
17,0
5,7
9,7
I
Alemanha Röech
 60 casos
Brasil Módena 
100 casos
EUA 
Irya
 35 casos
Japão Umeda
 2364 casos
Tipo
Adenocarcinoma Gástrico Invasivo Precoce
Ressecção Mucosa Endoscópica (MUCOSECTOMIA)
Indicações Absolutas - Sociedade Japonesa de Endoscopia Gastrintestinal :
Carcinomas precoces com invasão até sm1 e passíveis de ressecção total de uma só vez (≤ 4,0 cm):
Tipo II ou IIb;
Tipo IIc, sem úlcera ou cicatriz intramural ou convergência de pregas;
Lesão deprimida (IIc) em mucosa gástrica atrófica
 Lesão IIa
Lesão IIa
MUCOSECTOMIA
Mucosectomia
Estadiamento
Sistema TNM
T: profundidade ou invasão do tumor na parede gástrica
N: presença ou ausência de metástase para linfonodo regional
M: presença ou ausência de metástase para órgãos distantes
Prognóstico
Diminuição na taxa de sobrevida:
1. Fatores do hospedeiro:
Idade : jovem tem prognóstico desfavorável
2. Fatores tumorais:
Tamanho do tumor;
Localização do tumor: todo o estômago (menos que 5% sobrevivem 5 anos, terço superior 10%, terço médio 20% e terço inferior cerca de 25%);
Tipo histológico: adenocarcinoma tipo difuso de Laurén tem
prognóstico desfavorável, comparado ao tipo intestinal
Grau de diferenciação: adenocarcinoma pouco diferenciados;
 Adenocarcinomas com aneuploidia ou alterações genéticas em oncogenes ou genes supressores
Linfoma MALT gástrico
Figure. The Pathogenesis of Gastric MALT Lymphoma (Panel A) and Immunoproliferative Small Intestinal Disease (Panel B). In gastric MALT lymphoma, CD4+ T cells that encounter H. pylori antigens displayed by antigen-presenting cells stimulate the proliferation of neoplastic B cells. These B cells synthesize IgM, IgA, or IgG autoantibodies and differentiate to varying degrees into mature plasma cells. C. jejuni may play the same part in immunoproliferative small intestinal disease that H. pylori plays in gastric MALT lymphoma. However, in response to tissue autoantigens, the lymphoma cells synthesize defective {alpha} heavy chains. The autoantigenic stimulus is consequently uncontrolled, and the result is a continuous differentiation of lymphoma cells into atypical plasma cells. In both these conditions, the removal of the bacterial T-cell stimulus inhibits the proliferation of lymphomatous B cells.
Tumores neuroendócrinos
Classificação OMS Modificada
Estômago
1) Neoplasia Endócrina Bem Diferenciada (Tumor Carcinóide):
1.A.) Ecl-i(a-cag): Pólipos Múltiplos, < 1cm, Mucosa e Sm, Benigno.
1.B.) Ecl-ii(zes): Pólipos Múltiplos, Pequenos, <1,5 Cm, Benigno.
1.C.) Ecl-iii(esporádicos): Não-funcionante, Único, >2 Cm, Infiltra M.P.(76%)/serosa(53%), Agressivo.
2) Carcinoma Neuroendócrino Pouco Diferenciado:
2.A) Carcinoma de Pequenas Células
2.B.) Carcinoma Neuroendócrino de Grandes Células
Carcinoma Neuroendócrino Bem Diferenciado (Tumor Carcinóide Gástrico)
Colorações Especiais ou Histoquímica (Fontana-Masson e Grimelius)
Imuno-histoquímica (Cromogranina e S100)
GIST (TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL
GIST (TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL
GIST (TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL
CD117 
Pólipo hiperplásico
Diagnóstico Diferencial Endoscópico
Pólipo fibróide inflamatório
Diagnóstico Diferencial Endoscópico
Doença de Menétrier´s
Diagnóstico Diferencial Endoscópico