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INTRODUÇÃO DA AULA Processos patologicos basicos no estomago: 1 - NECROSE - na ulcera (perda de tecido -> processo inflamatorio - intensa atividade -> NECROSE LIQUEFATIVA). OBS: necrose isquemica no GI: mais comumente no intestino (trombose mesenterica) e reto (ulcera isquemica solitaria - confunde morfologia com cancer pq o epitelio, qndo regenera em forma de glandula, fica proxima ao musculo, sendo que dependendo do corte, pode parecer uma glandula dentro do músculo, o que levaria a pensar-se em câncer). OU SEJA: NECROSE ISQUÊMICA É RARA NO ESTÔMAGO. 2 - INFLAMAÇÃO no estomago: Diagnóstico: biopsia + histopatologico. OBS: na endoscopia da pra ver a manifestação macroscópica: hiperemia, edemaciado… gastrite cronica (micro): presença de plasmócitos e folículos linfóides. OBS: a presença de polimorfonucleares (neutrófilos) representa atividade inflamatória corrente. OBS 2: a presença de linfócitos, apenas, não pode ser indicador de cronicidade, devido a presença de tecido linfoide associado a mucosa. 3 – METAPLASIA INTESTINAL 4 – FIBROSE cicatricial pós lesão ulcerosa 5 - DISPLASIA - lesão pré-neoplásica 6 - NEOPLASIAS: adenocarcinoma, leiomioma, tumor estromal gastrointestinal, linfoma, tumor neuroendocrino ou carcinoide. AULA: ADENOCARCINOMA GÁSTRICO 1 - INTRODUÇÃO Tumor gástrico mais frequente - 95% Brasil: aumentando incidencia e mortalidade. Estadios avançados com baixa sobrevivência. Mundo: diminuindo incidencia e mortalidade. Cada vez mais diagnosticados com estadios precoces. Sobrevida baixa nos países ocidentais: 15% para 5 anos – devido ao diagnostico tardio nos países ocidentais, como o Brasil, onde apenas 15% é diagnosticado em estadios precoces. Japão: 60% para 5 anos – com o diagnóstico precoce na mesma proporção. OBS: Nossa região possui incidência característica de adenocarcinoma gástrico em pacientes jovens (abaixo de 50 anos). 2 - FATORES PROGNÓSTICOS: profundidade da invasão e tipo histológico. “As lesões evoluem de lesões incipientes, por isso a importância do diagnóstico precoce” a) Profundidade da invasão: estadiamento TNM: T - tamanho do tumor. Num órgão sólido: medido em centímetros. Num órgão tubular é medido de acordo com a profundidade na parede (camadas - mucosa pra serosa), por ex: quando é apenas da camada mucosa ou submucosa - precoce*. quando atinge camada muscular, subserosa ou serosa - adenocarcinoma gástrico avançado*. *a nomenclatura "precoce"e "avançado" é utilizada especificamente pro câncer gástrico. T1 - estadiamento precoce. T1a - mucosa T1b - submucosa T2 - avançado na camada muscular T3 - avançado na subserosa T4 - avançado na serosa ou estruturas adjacentes. b)Tipo Histológico: Classificação de Lauren: b.1) Tipo Intestinal: faz glândulas. b.2) Tipo Difuso: células crescem isoladamente. Sem glândulas. Os tipos apresentam caminhos (carcinogênese) diferentes; quadros clínicos diferentes; prognóstico diferente; macro e micro diferentes. Comentário: acredita-se que a carcinogênese da célula-tronco é mais importante para o adenocarcinoma difuso do que intestinal. Hipótese do difuso: Inflamação -> atração de células tronco para o órgão que está sendo invadido ou agredido e a partir dessas células, originaria-se o câncer. Hipótese do Intestinal – Evolução Clonal: câncer vem de uma célula madura (não tronco), e a partir de múltiplas mutações, cascatas de eventos, que transformam células normais da mucosa em células neoplasicas. seria o resultado final do acúmulo de sequência de mutações em genes supressores tumorais e oncogenes em células unicas e que, na progressao tumoral, ocorrem novas mutações com o aumento da capacidade proliferativa e do genótipo agressivo. 3 – GENÉTICA DO CÂNCER: Há genes relacionados com a iniciação, outros com a progressão e outros com a metastase. 1 - Iniciação: gene supressor tumoral (p53) para ambos os tipos. 2 - Progressão: KRAS, DCC (deletado no cancer do intestino tambem). 3 - Metastase: oncogene HER2 (sua superexpressão é fator importante pra ocorrência da variante intestinal; quase não tem relação com o tipo difuso). Outros (não consegui identificar pra qual fase pertencem): Caderina-E: tipo difuso porque há perda da coesão. Células ficam isoladas. SEMIC (???): tipo intestinal BRCA2: tipo difuso 4 – MODELO TELAIO CORRÊA (???) – mostra a sequência lesional do tipo intesinal: Mucosa normal -> Infecção por H. pylori + dieta inadequada (alimentos gordurosos, ácidos, industrializados) -> Gastrite superficial. Se nao tratar essa gastrite + alimentação rica em sal -> gastrite atrófica (leva um tempo). OBS: atrofia em jovens é perigoso. Geralmente em maiores de 50 anos. Se o paciente continua com a infecção por H. pylori e tem a predisposição gênica: Atrofia (gastrite atrófica): diminui o número de glândulas -> diminui a produção de ácido -> alcaliniza o meio -> aumento o crescimento de bactérias anaeróbias -> produção de compostos inibitroses (???) -> epitelio sofre metaplasia intestinal. A partir dai é mais fácil ter displasia, mas não ocorre em todos os casos (Durante todo o processo ocorrem mutações. Ex: p53). Displasia -> neoplasia intraepitelial -> câncer gástrico intestinal (participação do gene DCC, deletado no câncer colônico) -> metástase (participação do CRB2). Sequência de lesões Mucosa normal: epitelio basal, abundante citoplasma apical. Metaplasia intestinal: presença de várias células caliciformes no epitélio (não existentes num epitélio gástrico normal). É a substituição de um epitélio menos resistente para um mais resistente. Processo heterogêneo (diferenciação celular, secreção de enzimas e muco, expressão antigênica, mesmo morfologicamente). Completa: tipo 1, so expressa mucina intestinal. Epitélio gastrico se transformou completamente em intestinal. Incompleta: tipo 2 e 3, expressa mucinas gástrica e intestinal. Pode acontecer de a mesma glândula expressar as duas mucinas. É a metaplasia que tem relação com displasias. Displasia: pseudoestratificação, hipercromasia, perda da polaridade Neoplasia intraepitelial de alto grau: presença de aberrações, como numerosos núcleos de tamanhos diferentes; perda do limite celular. Lesão plana ou elevada Adenocarcinomal gástrico (intestinal): formação de glândulas neoplásicas. 5 – ALGUNS DADOS: O tipo intestinal atinge mais a população de alto risco (má alimentação, H. pylori, má condição sócio econômica), homens e mulheres numa proporção 2:1 e idade por volta dos 55 anos. Sua incidência nos países desenvolvidos vem diminuindo. O tipo difuso ocorre na mesma proporção em qualquer populacão, seja de alto ou baixo risco, homem ou mulher e sua incidência não vem diminuindo nos países desenvolvidos. Sobre o Intestinal: Maior parte ocorre na regiao antral, estômago distal; Associação com atrofia, metaplasia e displasia; Macroscopicamente: crescimento expansivo Prognóstico: mais favorável que o tipo difuso. Fatores ambientais principais: H. pylori; DRGE; atrofia; metaplasia; displasia; anemia perniciosa (metaplasia); borda de gastrectomia parcial (área de anastomose é mais sensível). Dieta (risco): excesso de pimenta; consumo excessivo de sal; alimentos com aditivos; alimentos mal conservados e contaminados com bactérias e fungos; alimentos ricos em nitratos, nitritos e aminas secundárias; hábito de fumar; alimentos ricos em gorduras….. H. pylori (micro): formato helicoidal, sinuoso (parece vírgula). Presença de flagelo que carrega muco (não visível). Não penetra no epitélio, mas fica circulando. Fica no muco e faz contato com o epitélio. Justamente esse contato é que provoca a inflamação. Não há 100% de relação entre o H. pylori e o câncer gástrico. O câncer é multifatorial. Cepas com patogenicidade maior (CAGA) têm maior probabilidade de desenvolver o câncer gástrico. Resposta imune (intestinal): estímulo celulas T -> apresentação pros linfocitos B; produção de citocinas para atrair (mais Ts, macrofagos, neutrofilos) linfocitos B: diferenciam em plasmocitos;produzem anticorpos. Neutrofilos ativados: podem induzir dano oxidativo no DNA -> dano as cels epiteliais -> aumento proliferação celular (pq ocorre maior produção para repor a perda) -> indução da apoptose -> maior risco para câncer. Neutrófilos, macrófagos e eosinófilos: geram radicais livres que podem induzir alterações na expressão de oncogenes; gerar produtos genotoxicos; converter procarcinogicos em carcinogicos. 6 - Morfologia (robbins) Tipo difuso: são compostos de células em anel de sinete. Não formam glândulas; são células desconexas com vacúolos de mucina que expandem o citoplasma e empurram o núcleo pra periferia (anel de sinete). Se encontram separadas ou em pequenos grupos por dentro da parede, o que pode as confundir com células inflamatórias. Tipo intestinal: tendem a formar tumores volumosos com estruturas glandulares. Podem penetrar a parede, mas crescem também para dentro da cavidade, formando massas tanto exofiticas quanto um tumor ulcerado. Há frequentemente vacuoles apicais de mucina e esta pode estar no lumen das glândulas. 7 - Metástase (robbins) A extensão da metástase linfonodal e a distância, no momento do diagnóstico, também configuram como um fator prognóstico. Casos avançados: quimioterapia + paliativos Linfonodos sentinelas supraclaviculares (Virchow) Região periumbilical -> formação de nódulo subcutâneo, chamado de Nódulo da Irmã Maria José. Duodeno, pâncreas e retroperitônio. Cirurgia com sobrevivencia de 20% em 5 anos. Ainda nem tão avançado: Quando possível, cirurgia é o método preferido para tratamento. Sobrevivência: 90% em 5 anos mesmo com linfonodos metastatizados. 8 - Outras considerações sobre o difuso: Clínica é assintomática inicialmente, o que dificulta o diagnóstico Agravamento: dor, náusea, anorexia, hematêmese. Marcador importante: HER-2
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