Resumo IMUNOLOGIA Citocinas

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By Cohen 
Citocinas 
 
As citocinas são proteínas secretadas pelas células da imunidade inata e adaptativa que medeiam muitas das 
funções destas células. As citocinas são produzidas em resposta a microrganismos e outros antígenos, e diferentes 
citocinas estimulam respostas diversas das células envolvidas na imunidade e na inflamação. 
 
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS: 
 
• a secreção de citocinas é um evento breve e autolimitado 
• as ações das citocinas são frequentemente pleiotrópicas e redundantes. O pleiotropismo se refere à 
habilidade de uma citocina agir em diferentes tipos celulares. Já a redundância deve-se ao fato de múltiplas 
citocinas possuírem os mesmos efeitos funcionais. 
• as citocinas frequentemente influenciam a síntese e as ações de outras citocinas. As citocinas podem 
interagir de modos antagônicos, aditivos ou sinérgicos. 
• as ações das citocinas podem ser locais ou sistêmicas. As citocinas podem agir de três formas: 
 
1- Ação autócrina � ação na mesma célula que a secreta; 
2- Ação parácrina � ação em uma célula próxima; 
3- Ação endócrina � são produzidas em grandes quantidades, entram na circulação e atuam à 
distância do local de produção. 
 
• as citocinas iniciam suas ações pela ligação a receptores de membrana específicos nas células-alvo. Pelo 
fato de os receptores de citocinas terem alta afinidade, somente pequenas quantidades de uma citocina 
são necessárias para ocupar receptores e desencadear efeitos biológicos. 
• sinais externos regulam a expressão de receptores de citocinas e, portanto, o potencial de resposta 
das células às citocinas. 
• as respostas celulares para a maioria das citocinas consistem em alterações na expressão gênica em 
células-alvo, resultando na expressão de novas funções e, algumas vezes, na proliferação das células-alvo. 
 
CATEGORIAS FUNCIONAIS DAS CITOCINAS: 
 
1- Mediadoras e reguladoras da imunidade inata; 
2- Mediadoras e reguladoras da imunidade adaptativa; 
3- Estimuladoras da hematopoese. 
 
Receptores de citocinas e sinalização. Todos os receptores de citocina consistem em uma ou mais proteínas 
transmembrânicas cujas porções extracelulares são responsáveis pela ligação da citocina, e cujas porções 
citoplasmáticas são responsáveis por dar início às vias de sinalização intracelular. 
Os receptores de citocina são divididos em cinco famílias: 
 
1- Receptores de citocina tipo I; 
2- Receptores de citocina tipo II; 
3- Receptores da superfamília Ig; 
4- Receptores de TNF. Tais receptores pertencem a uma família de receptores com domínios extracelulares 
ricos em cisteína. Durante a ligação pelo ligante, esses receptores ativam proteínas intracelulares 
associadas que induzem apoptose ou estimulam a expressão gênica, ou ambos. 
5- Receptores transmembrânicos de sete α-hélices. Esses receptores estão associados à mediação de 
respostas rápidas e transitórias às quimiocinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CITOCINAS QUE MEDEIAM E REGULAM A IMUNIDADE INATA 
 
Um componente importante da resposta imune inata inicial a vírus e bactérias é a secreção de citocinas, as quais 
medeiam muitas das funções efetoras da imunidade inata. 
 
TNF (fator de necrose tumoral). O TNF é o principal mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias Gram-
negativas e a outros microorganismos infecciosos e é responsável por muitas das complicações sistêmicas de 
infecções graves. 
 
A principal fonte celular de TNF é constituída por fagócitos mononucleares ativados, embora linfócitos T 
estimulados por antígeno, linfócitos NK e mastócitos também possam secretar essa citocina. O estímulo mais 
potente para desencadear a produção por macrófagos é a LPS (lipopolissacarídeo), produzida por bactérias 
gram-negativas. O IFN-γ, produzido por linfócitos T e NK, aumenta a síntese de TNF por macrófagos estimulados 
por LPS. 
 
A principal função fisiológica do TNF é estimular o recrutamento de neutrófilos e monócitos para locais de 
infecção e ativar essas células para erradicar microorganismos. O TNF medeia esses efeitos das seguintes 
maneiras: 
 
1- ↑ expressão de moléculas de adesão, como as selectinas e os ligantes de integrinas, pelas 
células do endotélio vascular; 
2- Estimulação da secreção de quimiocinas por células endoteliais e macrófagos; 
3- ↑ secreção de IL-1; 
4- Indução da apoptose através da ativação de caspases; 
 
Em infecções graves, o TNF é produzido em grandes quantidades e causa anomalias sistêmicas clínicas e 
patológicas. As principais ações sistêmicas do TNF são as seguintes: 
 
1- As células hipotalâmicas, estimuladas por TNF, produzem prostaglandinas, o que causa febre; 
2- ↑ síntese de proteínas da resposta aguda da inflamação por hepatócitos; 
3- ↓ apetite; 
4- ↓ contratilidade do miocárdio e do tônus vascular, o que pode resultar em choque; 
5- Trombose intravascular; 
6- Distúrbios metabólicos graves, como hipoglicemia acentuada. 
 
Uma complicação da sepse grave causada por bactérias gram-negativas é a síndrome chamada de choque séptico, 
a qual é caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. 
Essa síndrome é devida à grande produção de TNF induzida por LPS. A concentração sérica de TNF pode ser 
preditiva do resultado de infecções graves por Gram-negativos. 
 
IL-1 (interleucina-1). A função principal da IL-1, semelhante à do TNF, é como mediadora da resposta 
inflamatória do hospedeiro a infecções e outros estímulos inflamatórios. 
 
A principal fonte celular de IL-1, assim como a do TNF, são fagócitos mononucleares ativados. A produção de IL-1 
por fagócitos mononucleares é induzida por produtos bacterianos, tais como LPS, e por outras citocinas, tais como 
TNF. Ao contrário do TNF, a IL-1 também é produzida por muitos tipos celulares que não os macrófagos, tais como 
neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. 
 
Quando secretada em baixa concentração, a IL-1 atua como um mediador da inflamação local. Ela age na célula 
endotelial para aumentar a expressão de moléculas de superfície que medeiam a adesão de leucócitos, tais como 
ligantes de integrina. Já em altas concentrações, a IL-1 entra na corrente sanguínea e exerce efeitos endócrinos. A 
IL-1 sistêmica compartilha com o TNF a habilidade de causar febre, induzir a síntese de proteínas plasmáticas da 
fase aguda pelo fígado e iniciar o desgaste metabólico (caquexia). 
 
A IL-1, diferentemente do TNF, não induz a apoptose e não causa as alterações fisiopatológicas do choque 
séptico. 
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Quimiocinas. As quimiocinas são uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas que estimulam 
o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos. Algumas quimiocinas 
podem ser produzidas por várias células em resposta a estímulos inflamatórios e recrutar leucócitos para locais de 
inflamação; outras quimiocinas são produzidas normalmente em vários tecidos e recrutam leucócitos 
(principalmente linfócitos) para esses tecidos na ausência de inflamação. 
 
As quimiocinas são classificadas em famílias com base no número e na localização dos resíduos de cisteína N-
terminais. As duas principais famílias são a das quimiocinas CC, nas quais os resíduos de cisteína são adjacentes, e 
a família CXC, na qual esses resíduos são separados por um aminoácido. Na inflamação, as quimiocinas CXC atuam 
principalmente sobre os neutrófilos, e as quimiocinas CC agem principalmente sobre os monócitos, linfócitos e 
eosinófilos. 
 
As quimiocinas envolvidas em reações inflamatórias são produzidas por leucócitos em resposta a estímulos 
externos, e as quimiocinas que regulam o tráfego celularatravés dos tecidos são produzidas constitutivamente por 
várias células nesses tecidos. As quimiocinas das subfamílias CC e CXC são produzidas por leucócitos e por vários 
tipos de células teciduais, tais como as células endoteliais e epiteliais e fibroblastos. Em muitas dessas células, a 
secreção de quimiocinas é induzida por microorganismos e por citocinas inflamatórias, principalmente TNF e IL-1. 
Várias quimiocinas CC são também produzidas porlinfócitos T estimulados por antígeno, proporcionando uma 
ligação entre a imunidade adaptativa e o recrutamento de leucócitos inflamatórios. Algumas quimiocinas são 
produzidas constitutivamente em órgãos linfóides, e estas estão envolvidas no tráfego fisiológico de linfócitos 
através dos órgãos. 
 
Os receptores de quimiocina podem ser rapidamente regulados negativamente por exposição à quimiocina, e esse 
é um mecanismo provável para a finalização das respostas. 
 
Funções biológicas das quimiocinas: 
 
1- Recrutamento de células de defesa do hospedeiro para o local de infecção. As quimiocinas 
induzem o movimento dos leucócitos e sua migração na direção do gradiente químico da citocina por 
estimulação, alternadamente, da polimerização e despolimerização dos filamentos de actina. As 
quimiocinas também aumentam a afinidade das integrinas dos leucócitos por seus ligantes. 
2- Regulação do tráfego de linfócitos e outros leucócitos através dos tecidos linfóides periféricos. 
3- Envolvimento no desenvolvimento de órgãos não-linfóides. 
 
 
 
IL-12 (interleucina 12). A IL-12 é o principal mediador da resposta imune inata inicial a microorganismos 
intracelulares e é um indutor essencial da imunidade mediada por células, a resposta imune adaptativa a esses 
microorganismos. Dessa forma, a IL-12 faz a ponte entre os sistemas inato e adaptativo. 
 
As principais fontes de IL-12 são fagócitos mononucleares ativados e células dendríticas. Durante as reações da 
imunidade inata a microorganismos, a IL-12 é produzida em resposta a muitos estímulos microbianos, infecção por 
bactérias intracelulares e infecções virais. Além disso, os linfócitos T auxiliares estimulados pelo antígeno induzem 
a produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas, principalmente mediante o engajamento do ligante de 
CD40L nos linfócitos T com o CD40 nos macrófagos e células dendríticas. O IFN-γ produzido por linfócitos NK ou 
linfócitos T também estimula a produção de IL-12. Assim, a IL-12 é produzida por APCs quando elas apresentam 
antígenos para os linfócitos T durante as fases indutora e efetora das respostas imunes mediadas por células. 
Funções biológicas da IL-12: 
 
1- Estimulação da produção de IFN-γ pelos linfócitos NK e linfócitos T. A imunidade inata contra 
muitos microorganismos é mediada por citocinas que agem na seguinte ordem: microorganismos 
resposta do macrófago IL-12 IFN-γ ativação dos macrófagos morte dos microorganismos. 
2- Estimulação da diferenciação de linfócitos T auxiliares CD4+ em células Th1 produtoras de IFN-γ. 
3- ↑ funções citolíticas de linfócitos NK ativados e linfócitos T citolíticos. 
Interferons tipo I (IFNs). Os IFNs tipo I medeiam a resposta imune inata inicial a infecções virais. 
 
 
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Ações biológicas dos IFNs tipo I: 
 
1- Inibição da replicação viral; 
2- ↑ expressão de moléculas de MHC classe I; 
3- ↑ expressão dos receptores de IL-12 nos linfócitos T, o que estimula o desenvolvimento de 
linfócitos Th1; 
4- Inibição da proliferação celular. 
 
 
IL-10 (interleucina 10). A IL-10 é um inibidor de macrófagos e células dendríticas ativadas e está, portanto, 
envolvida no controle das reações da imunidade inata e da imunidade mediada por células. A IL-10 é produzida 
principalmente por macrófagos ativados e, como ela inibe as funções do macrófago, é um excelente exemplo de 
regulador de feedback negativo. 
 
Ações biológicas da IL-10: 
 
1- ↓ produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas ativadas; 
2- ↓ expressão de co-estimuladores e de moléculas de MHC classe II em macrófagos e células 
dendríticas. 
 
 
IL-6 (Interleucina 6). A IL-6 é uma citocina que atua tanto na imunidade inata quanto na adaptativa. Ela é 
sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio vascular, fibroblastos e outras células, em resposta a 
microorganismos e a outras citocinas, especialmente IL-1 e TNF. 
 
Ações biológicas da IL-6: 
 
1- ↑ síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos, contribuindo para a resposta aguda. 
2- ↑ produção de neutrófilos por progenitores da medula óssea; 
3- ↑ crescimento de linfócitos B 
 
 
 
 
 
CITOCINAS QUE MEDEIAM E REGULAM A IMUNIDADE ADAPTATIVA 
 
As citocinas medeiam a proliferação e a diferenciação de linfócitos após o reconhecimento do antígeno na fase 
de ativação das respostas imunes adaptativas, e medeiam a ativação de células efetoras especializadas na fase 
efetora da imunidade adaptativa. 
 
 
IL-2 (interleucina 2). A IL-2 é um fator de crescimento para linfócitos T estimulados por antígeno e é 
responsável pela expansão clonal das células T após o reconhecimento do antígeno. A IL-2 age principalmente de 
forma autócrina, ou seja, nas mesmas células que a produziram. 
 
A expressão de receptores funcionais de IL-2 é acentuada por estimulação antigênica; portanto, linfócitos T que 
reconhecem antígenos são células que proliferam preferencialmente em resposta à IL-2 produzida durante 
respostas imunes adaptativas. 
 
Ações biológicas da IL-2: 
 
1- Responsável pela expansão clonal de linfócitos antígeno-específicos. A IL-2 promove a progressão do 
ciclo celular mediante a síntese de ciclina e interrompe o bloqueio na progressão do ciclo celular por 
meio da degradação da p27; 
2- ↑ produção de IFN-γ e IL-4 pelos linfócitos T; 
3- Promove a proliferação e diferenciação de outras células imunes. A IL-2 estimula o crescimento de 
linfócitos NK e de linfócitos B; 
4- Potencializa a morte apoptótica de linfócitos T ativados por antígeno. Se os linfócitos T forem 
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expostos a grande quantidade de IL-2, as ações pró-apoptóticas da IL-2 se tornam dominantes, 
contribuindo para a finalização da resposta imune. A IL-2 também pode estimular o desenvolvimento 
de linfócitos T reguladores, provendo um outro mecanismo para interromper as respostas imunes. 
 
 
IL-4 (interleucina 4). A IL-4 é o principal estímulo para a produção de IgE e para o desenvolvimento de linfócitos 
Th2 a partir de linfócitos T CD4+ pré-imunes. As principais fontes celulares de IL-4 são os linfócitos Th2, bem 
como mastócitos e basófilos ativados. 
 
Ações biológicas da IL-4: 
 
1- Estimulação da troca de isótipo dos anticorpos para IgE. Os anticorpos IgE desempenham um 
papel na defesa contra infecções por helmintos e artrópodes mediada por eosinófilos, sendo 
essa a função principal dos linfócitos Th2 na defesa do hospedeiro. A IgE é também o principal 
mediador das reações de hipersensibilidade imediata (alergias). 
2- Estimulação do desenvolvimento de linfócitos Th2 a partir de linfócitos T CD4+ pré-imunes e fator de 
crescimento autócrino para linfócitos Th2 diferenciados. 
3- Antagoniza os efeitos ativadores do IFN-γ sobre os macrófagos e, assim, inibe reações imunes 
mediadas por células. 
 
 
IL-5 (interleucina 5). A IL-5 é um ativador de eosinófilos e serve como a ligação entre a ativação dos linfócitos 
T e a inflamação eosinofílica. A IL-5 é produzida pela subpopulação Th2 de linfócitos T CD4+ e por mastócitos 
ativados 
 
Ações biológicas da IL-5: 
 
1- Ativação de eosinófilos maduros e estimulação do crescimento e diferenciação de 
eosinófilos. Eosinófilos ativados são capazes de eliminar helmintos.Os eosinófilos expressam 
receptores Fc específicos para anticorpos IgE e são, desse modo, capazes de se ligar a 
microorganismos recobertos com IgE, tais como helmintos. Assim, as duas principais citocinas Th2, IL-4 
e IL-5, agem de comum acordo: a IL-4 estimula a produção de IgE, a qual opsoniza helmintos e se liga a 
eosinófilos, e a IL-5 ativa os eosinófilos para destruírem os parasitas. 
2- Estimulação da proliferação de linfócitos B e da produção de anticorpos IgA. 
 
 
IFN-γ (interferon-γ). O IFN-γ é a principal citocina ativadora de macrófagos e exerce funções críticas na 
imunidade inata e na imunidade adaptativa mediada por células. O IFN-γ é secretado por linfócitos NK, linfócitos 
Th1 CD4+ e linfócitos T CD8+. Os linfócitos NK secretam IFN-γ em resposta ao reconhecimento de componentes 
desconhecidos de microorganismos ou em resposta à IL-12; nesse cenário, o IFN-γ age como um mediador da 
imunidade inata. Na imunidade adaptativa, os linfócitos T produzem IFN-γ em resposta ao reconhecimento 
antigênico, e a produção é acentuada por IL-12 e IL-18. 
Ações biológicas do IFN-γ: 
 
1- Ativação do macrófago que fornece os meios pelos quais linfócitos T e NK ativam 
macrófagos para eliminar microorganismos fagocitados. O IFN-γ acentua a função 
microbicida dos macrófagos mediante a estimulação da síntese de intermediários reativos do oxigênio 
e de NO. 
2- Estimulação da expressão de moléculas MHC classe I e classe II e co-estimuladores em APCs. Assim, 
o IFN-γ acentua a apresentação de antígeno associada ao MHC e amplifica a fase de 
reconhecimento das respostas imunes mediante o aumento da expressão dos ligantes que os 
linfócitos T reconhecem. 
3- Promoção da diferenciação de linfócitos T CD4+ pré-imunes para a subpopulação Th1 e inibição 
da proliferação de células Th2. 
4- Ativação de neutrófilos; 
5- Estimulação da atividade citolítica de linfócitos NK. 
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O efeito final das atividades do IFN-γ é promover reações inflamatórias ricas em macrófagos e, ao mesmo tempo, 
inibir as reações ricas em eosinófilos dependentes de IgE. 
 
 
TGF-β (fator de crescimento e transformação-β). A principal ação do TGF-β no sistema imune é inibir a 
proliferação e a ativação de linfócitos e outros leucócitos. O TGF-β é secretado por linfócitos T estimulados por 
antígeno, fagócitos mononucleares ativados por LPS e muitos outros tipos celulares. Alguns linfócitos T 
reguladores produzem TGF-β, e as mesmas células podem produzir IL-10, que, assim como TGF-β, possui 
atividades imunossupressoras. 
 
Ações biológicas do TGF-β: 
 
1- Inibição da proliferação e diferenciação de linfócitos T e da ativação de macrófagos. Por meio 
dessas ações, o TGF-β inibe respostas imunes e inflamatórias. 
2- Estimulação da produção de IgA por induzir linfócitos B a trocarem para esse isótipo. A IgA é o isótipo 
de anticorpo necessário para a imunidade de mucosas. 
 
 
 
 
CITOCINAS QUE ESTIMULAM A HEMATOPOESE 
 
IL-7 (interleucina 7). A IL-7 é uma citocina secretada por células do estroma da medula óssea, que estimula a 
sobrevivência e a expansão de precursores imaturos comprometidos com as linhagens de linfócitos B e T. 
 
 
IL-3 (interleucina 3). A IL-3 é um produto dos linfócitos T CD4 que atua nos progenitores imaturos da medula e 
promove a expansão de células que se diferenciam em todos os tipos celulares maduros conhecidos. Além de 
seus efeitos em múltiplas linhagens celulares, a IL-3 promove o crescimento e o desenvolvimento de 
mastócitos a partir de progenitores derivados da medula óssea, uma ação acentuada pela IL-4.