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DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO

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DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO
slide 1 - Os vírus podem ser considerados como predadores por excelência. Incapazes de se multiplicar, e sobreviver, sem as células a quem parasita, criam com elas um elo indissolúvel, e de conseqüências variáveis para estas, podendo manter-se em convivência pacífica, ou, por outro lado, levar à sua inexorável destruição. 
Os vírus podem ser vistos como materiais genéticos que almejam um único objetivo, a sua própria perpetuação. Para tanto, às custas de mecanismos variados, aperfeiçoados no curso de uma evolução de milhares de anos, realizam sua tarefa vital com extraordinária eficiência e precisão. Virtualmente todos os organismos vivos albergam, dentro de si, partículas virais. Devido a este contato íntimo e prolongado com os seus hospedeiros, os vírus desempenham papel fundamental na evolução das espécies. Além disso, as conseqüências médicas das infecções virais nos seres humanos têm alterado, de maneira profunda, a história da humanidade, contribuindo, inclusive, para alterar padrões de comportamento social. Exemplo claro dessa última assertiva é a pandemia ocasionada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
O sistema nervoso (SN) pode estar envolvido em um grande número de infecções virais. A invasão do sistema nervoso central (SNC) por um vírus pode levar a alguns dos mais graves e temidos tipos de enfermidades humanas. Deste modo, o campo da neurovirologia surgiu para responder à necessidade de formar profissionais especializados no estudo e combate a estas infecções, profissionais com conhecimentos médicos em neurologia e expertise em microbiologia e virologia básica.
slide 2 Etiologia:
Os vírus que acometem o SN o fazem por exibir as seguintes qualidades: (1) Neuroinvasividade, (2) Neurotropismo e (3) Neurovirulência. Um vírus é neuroinvasivo quando tem a capacidade de invadir o SN a partir de sítios periféricos de replicação. No entanto neuroinvasividade não implicará, necessariamente em efeito danoso. Neurotropismo, por sua vez, é a habilidade de um vírus em infectar o SNP ou sítios específicos do SNC. Finalmente, neurovirulência refere-se à habilidade de um vírus em produzir doença neurológica. O somatório de todos estes fatores determinará, em última análise, o curso e o prognóstico de uma determinada infecção viral. Participarão também desta resultante fatores outros como a dose de vírus inoculada, a via de inoculação, o tropismo por determinadas regiões, a idade do hospedeiro e o seu estado imunológico.
slide3
TABELA 1. Principais vírus associados a doenças neurológicas em seres humanos.
	VÍRUS
	MANIFESTAÇÃO NEUROLÓGICA
	1. a RNA 
	1.1. PICORNAVÍRUS
· Poliovírus 1, 2, 3
· Coxsackie A, B
· Echo
	
-Poliomielite, Meningite
-Meningite, Poliomielite
-Meningite, Poliomielite, Encefalite
	1.2. TOGAVÍRUS, FLAVIVÍRUS
· Alphavírus
· Rubivírus
· Flavivírus
	
-Encefalite (eqüinas ocidental, oriental e venezuelana)
-Meningoencefalite e Panencefalite Crônica Progressiva da Rubéola
-Encefalites de Saint Louis, Japonesa, do vale Murray
	1.3. RHABDOVÍRUS
· Lyssavírus (Raiva)
	
-Meningoencefalite, Paralisia
	1.4. PARAMYXOVÍRUS
· Paramyxovírus (Caxumba, Influenza)
· Morbilivírus (Sarampo)
	
-Meningoencefalite, Síndrome de Reye
-Meningoencefalite, Panencefalite esclerosante subaguda
	1.5. BUNYAVÍRUS
· Bunya (La Crosse, do vale do Rift)
	
- Encefalite
	1.6. ARENAVÍRUS
· Vírus da Coriomeningite Linfocítica
· Vírus Lassa
	
-Meningite
-Encefalite
	1.7. RETROVÍRUS
· Oncovírus (HTLV-1)
· Lentivírus (HIV-1 e 2)
	
-Mielopatia, Miosite, Polineuropatia
-Meningoencefalite, Mielopatia, Miosite, Polineuropatia
	2. a DNA 
	2.1. PAPOVAVÍRUS
· Poliomavírus (JC)
	
-Leucoencefalopatia multifocal progressiva
	2.2. HERPESVÍRUS
· Herpes Simples
· Varicela-zoster
· Epstein-Barr
· Citomegalovírus
	
-Encefalite, Meningite, Mielite, Radiculite, Meningite recorrente (Mollaret)
-Meningoencefalite, Radiculite, Neurites
-Meningite, Encefalite, Mielite
-Encefalite, Radiculite, Polineurite
Fonte: Adaptado de Andrada-Serpa, MJ, 1994. 
slide4 - Estrutura viral:
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que exigem a célula para a produção de energia e síntese protéica. Desta forma, a rigor, não podem ser considerados como organismos vivos sendo, portanto, mais um amálgama complexo de moléculas com capacidade de subverter a maquinaria sintetizadora celular objetivando a replicação do seu genoma e a síntese das macromoléculas necessárias à sua propagação. Na realidade, a partícula viral pode ser vista como uma organela extracelular especializada na transferência de ácido nucléico de uma célula a outra.
No caso específico dos vírus animais o seu genoma é protegido por um invólucro protéico, o capsídeo (Figura 1). Este, por sua vez, é formado por capsômeros - a menor unidade estrutural visível à microscopia eletrônica -, constituídos de proteínas virais específicas. O capsídeo viral pode ter duas formas básicas - icosahédrica ou helicoidal. Na dependência do tipo de vírus, o núcleocapsídeo (genoma viral + capsídeo) pode ser envolvido por um envelope lipoprotéico. Todos os vírus helicoidais animais, e muitos vírus icosahédricos, possuem envelope. Ancoradas no envelope, encontram-se diversas proteínas que podem se estender para fora da camada bilipídica dando ao vírion um aspecto espiculado. As proteínas do envelope são freqüentemente glicosiladas e constituem alvo maior da resposta imune do hospedeiro.
FIGURA 1. Estrutura esquemática de um vírion.
Os vírus são classificados conforme critérios rigorosos de taxonomia que levam em conta o seu tipo de ácido nucléico, a configuração do seu genoma, a presença, ou não, de envelope, e a sua estratégia de replicação.
A despeito de utilizarem diferentes estratégias para se reproduzirem o ciclo replicativo de todos os vírus pode ser sintetizado em seis estágios fundamentais: (1) Ligação, (2) Penetração, (3) Desempacotamento, (4) Replicação, (5) Montagem, e (6) Liberação.
A maioria dos vírus a ácido desoxirribonucléico (DNA) se replica no núcleo da célula, enquanto que nos vírus a ácido ribonucléico (RNA) a replicação se dá no citoplasma. Por outro lado, para produzir as proteínas e enzimas necessárias à replicação e à montagem os vírus têm que transcrever seu material genético em RNA mensageiro (mRNA), exceção feita a alguns vírus a RNA que podem utilizar o seu próprio RNA genômico como mRNA (v.g., picornavírus, alphavírus e flavivírus).
A liberação dos vírus da célula infectada pode se dar por lise ou por brotamento. No processo de lise, freqüentemente a célula é destruída.
slide5 - Patogenia:
A maioria das infecções virais sistêmicas não atinge o SN. A melhor explicação para este fato talvez esteja na alta eficiência dos sistemas de defesa (imunológicos) sistêmicos aliada à relativa impermeabilidade da barreira hêmato-neural a estes agentes.
Para atingir o SN o vírus tem de ultrapassar barreiras mecânicas consideráveis uma vez que, com exceção dos nervos olfatórios, o SN não está em contato direto com o meio ambiente. Até o presente momento não se conhece nenhum vírus que chegue ao SN por infecção primária dos nervos olfatórios. 
Antes de chegar ao SN, todos os vírus neurotrópicos necessitam primeiramente estabelecer um sítio primário de replicação. Assim, vírus que penetram pelo trato gastrointestinal (v.g., poliovírus) replicam-se inicialmente na orofaringe e nas placas de Peyer. Vírus que entram no organismo via trato respiratório (v.g., vírus da cachumba) estabelecem-se inicialmente nos linfonodos regionais das vias respiratórias. Finalmente, vírus que são inoculados diretamente na corrente sangüínea (v.g., arbovírus) multiplicam-se primeiramente no endotélio vascular e nos linfonodos regionais. Durante este processo replicativo inicial os vírus são alvo de ataque do sistema imunológico, o que diminui de forma considerável a probabilidade de que possam prosseguir no seu caminho até o SN. Os poucos vírus que o conseguem,o fazem por duas vias básicas: pelo sangue ou pelos nervos periféricos. 
A via hematogênica parece ser o principal caminho de acesso dos vírus ao SN. Os vírus que conseguem ultrapassar a barreira hêmato-neural o fazem, ou por infecção direta dos capilares endoteliais ou por infectarem células epiteliais dos plexos coróides. Exemplo de utilizador deste último mecanismo é o vírus da cachumba.
Poucos vírus atingem o SNC trafegando pelo SNP. Esta via de deslocamento, por outro lado, apresenta uma notável eficiência uma vez que foge ao controle do sistema retículo-endotelial e do obstáculo mecânico representado pela barreira hêmato-neural. No caso do vírus da raiva, por exemplo, há uma replicação inicial no tecido muscular, seguida de penetração pelas sinapses da junção neuromuscular ou dos fusos neuromusculares. O rabdovírus então se liga às membranas pré-sinápticas, sendo transportados pelo fluxo axonal retrógrado até o SNC. Algumas evidências sugerem que a encefalite pelo herpes simples possa resultar da reativação de uma infecção latente do gânglio de Gasser seguida de disseminação ao SNC por ramos do nervo trigêmio.
Uma vez reconhecida a invasão do SNC dá-se início a uma reação defensiva por parte do organismo, reação esta medida principalmente por linfócitos T.
Os principais estágios envolvidos na patogênese viral ao nível do hospedeiro são: (1) penetração, (2) replicação primária, (3) disseminação, (4) tropismo tecidual e celular, (5) resposta imune do hospedeiro, (6) replicação secundária, (7) dano celular/tecidual/orgânico, e, finalmente, em alguns casos, (8) persistência.
O encéfalo não é, ao contrário do fígado, um órgão homogêneo. Desta forma as infecções virais direcionadas contra diferentes partes do SNC, ou ainda, contra diferentes tipos celulares, resultarão em diferentes sinais e sintomas. Assim, vírus com tropismo por células leptomeníngeas causarão meningites e vírus que infectem preferencialmente neurônios e células da glia causarão encefalites. 
slide 6 - Patologia:
Na maioria das neuroviroses, com algumas importantes exceções, o aspecto anatomopatológico das meninges e do parênquima nervoso é relativamente estereotipado. 
Em pacientes que faleceram agudamente de uma neurovirose o aspecto anatomopatológico macroscópico pode ser absolutamente normal. Em alguns casos as únicas alterações observadas podem ser uma leve opalescência ou congestão vascular das meninges ou edema parenquimatoso, localizado ou generalizado. Desta forma as alterações macroscópicas não são significativas, tampouco específicas. Exceções notáveis a esta regra são os cérebros de pacientes com encefalite herpética e a medula espinhal na poliomielite anterior aguda.
Ao contrário do exame macroscópico, a microscopia em geral oferece maiores subsídios. Algumas características microscópicas são fortemente sugestivas de neuroviroses, a saber:
· Infiltrado inflamatório: está quase sempre presente, exceção feita às infecções virais em pacientes imunossuprimidos. Os componentes do exsudato inflamatório variam em função do estado da doença e da natureza da infecção. Em estágios mais precoces pode haver preponderância de polimorfonucleares embora infiltrado linfocítico-plasmocitário-monocitário seja o mais encontrado, e característico, nestes pacientes. Uma característica importante nestes casos é a presença de cuff perivascular. Nestes, o infiltrado inflamatório se dispõe em camadas concêntricas em torno de vasos nos espaços de Virchow-Robin. 
· Hipertrofia e proliferação microglial: serão quase sempre vistas em casos de pacientes que tenham sobrevivido uma doença viral aguda por mais do que alguns dias. Associa-se freqüentemente à neuronofagia e à formação de estrelas microgliais. Neuronofagia é um termo que descreve uma coleção de células microgliais hipertrofiadas dispostas em torno de um neurônio morto, ocorrendo, portanto, na substância cinzenta. Estrelas microgliais, por sua vez, designam coleções de células microgliais hipertrofiadas sem o acompanhante neuronal, podendo, portanto, serem vistas também na substância branca.
· Astrocitose: ocorrerá toda vez que houver necrose tecidual. Em algumas encefalites subagudas, como na panencefalite esclerosante subaguda e na leucoencefalopatia multifocal progressiva, a proliferação astrocítica se dá às custas de células hipertrofiadas e, às vezes, bizarras.
· Alterações neuronais: embora encontradas com freqüência, costumam ser inespecíficas, podendo ser devidas a edema cerebral ou hipoxemia terminal. Encontram-se neurônios com perda da substância de Nissl, edema do pericário ou ainda diminuição volumétrica e eosinofilia citoplasmáticas. Emaranhados neurofibrilares podem ser vistos em casos de panencefalite esclerosante subaguda e de parkinsonismo pós-encefalítico. Nas encefalopatias espongiformes uma alteração característica é a presença de vacuolização citoplasmática.
slide 7- · Corpos de inclusão: representa um importante sinal diagnóstico em muitas neuroviroses do SNC, podendo ser encontrados em neurônios ou em células gliais. São, em sua maioria, intranucleares, embora existam notáveis exceções, como, por exemplo, os corpos intracitoplasmáticos de Negri, encontrados na encefalite pelo vírus da raiva. A maioria deles aparece à microscopia óptica como corpos eosinofílicos arredondados ou ovalados, algumas vezes circundados por um halo mais claro, sendo encontrados habitualmente no núcleo dos neurônios ou dos oligodendrócitos. As melhores técnicas para a sua detecção e caracterização são a microscopia eletrônica e a imunohistoquímica. Sua ausência não exclui de forma alguma a etiologia viral do processo.
· Necrose: constitui uma característica histopatológica importante em diversas encefalites virais agudas podendo variar desde uma necrose neuronal seletiva até o completo infarto de todos os componentes teciduais. Pode ser regional, como na encefalite pelo herpes simples, ou disseminada, como na encefalite de St. Louis. Deve, obrigatoriamente, ser diferenciada da necrose encontrada em eventos terminais, por hipoxemia. A necrose primária encontrada nas neuroviroses tem como característica particular o fato de ser associada a infiltração por células inflamatórias. Ademais, nas encefalites, deve-se encontrar outros sinais de acometimento parenquimatoso em áreas geograficamente distantes da área necrótica.
· Desmielinização: é encontrada principalmente nas encefalomielites pós-infecciosas. Têm, em geral, aspecto simétrico, podendo envolver, além da substância branca, parte da substância cinzenta. Pode ter distribuição perivascular ou não. Nesta última circunstância, é usualmente encontrada nas infecções virais dos oligodendrócitos, como, por exemplo, na leucoencefalopatia multifocal progressiva. Lesões difusas podem ser vistas na encefalopatia crônica do HIV por exemplo.
· Status spongiosus: é característica das encefalopatias espongiformes (v.g., doença de Creutzfeldt-Jakob). Há degeneração neuronal com formação de microcistos celulares. Acomete a substância cinzenta do SNC e associa-se a perda neuronal e proliferação astrocítica.
slide 8 - Diagnóstico
O diagnóstico das neuroviroses está apoiado no tripé: clínica, epidemiologia e exames complementares. Métodos por imagem (em especial a ressonância nuclear magnética), eletrofisiológicos (eletromiografia e eletroencefalografia) e o exame do líquido cefalorraquiano são de grande valia embora, per se, raramente sirvam para a confirmação etiológica. Para tanto são necessários métodos imunológicos (ELISA, Western Blot, Imunofluorescência, etc), de isolamento viral (inoculação em tecidos, co-cultivo) ou de biologia molecular (reação em cadeia de polimerase, hibridização in situ). 
A caracterização etiológica de uma neurovirose constitui um desafio no nosso meio, em particular devido à escassez de laboratórios centrais de referência para estas enfermidades no nosso país. Alguns laboratórios específicos, como por exemplo, os do Departamento de Virologia da Fundação Oswaldo Cruz no Rio de Janeiro, do InstitutoAdolpho Lutz em São Paulo, e do Instituto Evandro Chagas em Belém, podem ser fonte de consulta em alguns casos podendo, inclusive, servir de referência no encaminhamento de espécimens para exame e diagnóstico etiológico. Casos mais específicos podem ser encaminhados ao exterior, onde centros mais desenvolvidos como o Centers for Disease Control (CDC) em Atlanta, EUA, o Instituto Pasteur, em Paris, França e o Instituto Karolinska, em Estocolmo, na Suécia, mantém convênios com algumas das instituições brasileiras anteriormente citadas.
No encaminhamento de amostras para exame é importante seguir-se alguns princípios básicos na coleta, transporte e processamento do material. Acompanhando o espécimen, deve-se sempre anexar um sumário que inclua os seguintes dados mínimos: tipo de amostra; data da coleta; meio utilizado e modo de conservação (se necessários); data do início da doença; suspeitas clínicas; principais sinais e sintomas; história de viagens recentes; exposição a doenças infecciosas, animais ou vetores; presença de casos semelhantes na família; ocupação; história de imunizações.
O material deve ser acondicionado em recipientes estéreis, com tampa própria, que ofereça boa vedação. Deve-se, de preferência, refrigerar o material e, se possível, enviá-lo imediatamente ao laboratório. O congelamento deve ser evitado, exceto se o prazo entre a coleta e o exame for superior a 48 horas. Neste caso o congelamento deve ser feito a -20oC (por pouco tempo) ou, idealmente, a -70oC. Recomenda-se, para a melhor preservação o uso de meios que contenham proteínas, pois estabilizam as partículas virais mais lábeis. Pode-se usar, por exemplo Hanks BSS (Salina tamponada) com gelatina ou, na ausência deste, soro fisiológico estéril. O transporte de todo material potencialmente contaminante deve ser feito segundo as mais estritas normas de biossegurança.

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