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08/05/2015 1 Glicólise Prof. Ms Caio Victor Coutinho de Oliveira Reconhecer a importância da glicose como substrato oxidável Objetivos Verificar as reações de oxirredução do NAD e sua importância no contexto da glicólise; Definir em que compartimento celular e em que situações fisiológicas ocorre a glicólise; Identificar as moléculas de Piruvato, ATP e NADH como produtos da glicólise. Metabolismo: processo geral no qual os sistemas vivos adquirem e utilizam energia livre para realizarem funções Catabolismo ou degradação: processo pelo qual os nutrientes e os constituintes celulares são degradados para o aproveitamento de seus componentes e/ou para geração de energia Anabolismo ou biossíntese: processo pelo qual as biomoléculas são sintetizadas a partir de componentes mais simples Conceitos Mas como que os organismos obtém essas fontes de nutrientes para obtenção de energia? Autotróficos: organismos que podem sintetizar os seus constituintes celulares a partir de moléculas simples como CO2 e H2O. Conceitos Heterotróficos: organismos que obtém a energia livre através da oxidação de compostos orgânicos, sendo então dependentes dos organismos autotróficos para tal. Conceitos 08/05/2015 2 ATP (Adenosina trifosfato): Moeda energética da célula. Composto por: 1 – Adenosina (adenina + ribose) 2- Três grupamentos fosfato (-PO-23 ) Energia AMP ADP ATP Energia Defeitos no metabolismo da Glicose – obesidade e diabetes que leva a hipertensão, aterosclerose e doenças vasculares. Glicose: única fonte energética de células especializadas e a principal pelo cérebro. Importância da garantia do suprimento contínuo de glicose. Energia Quebra de polissacarídeos Origem 1) Glicogênio hepático e muscular Origem 2) Dieta Origem 3) Síntese a partir de precursores não glicídicos Neoglicogênese 08/05/2015 3 Intestino: SGLT Eritrócitos: GLUT-1 Cérebro: GLUT-3 insulina- independente Músculo esquelético e cardíaco e tecido adiposo: GLUT-4 insulinodependente Hepatócitos: GLUT-2 insulino- independente Transportadores Transportadores P a u li e t a l. , 2 0 0 9 Destinos Glicólise 08/05/2015 4 Por que iniciar o estudo do metabolismo dos compostos combustíveis pela glicólise? Via metabólica universal (passos idênticos nas nossas células cerebrais e nas bactérias anaeróbicas) para metabolizar a glicose e produzir energia Permite introduzir os mecanismos de regulação das vias metabólicas por pequenos efetores lotéricos, por modificações químicas reversíveis de enzimas e pelo controle da expressão genica. Glicólise Primeira via metabólica a ser elucidada e, provavelmente, a melhor compreendida Ocorre no citoplasma Glicólise Primeiro estágio do catabolismo de carboidratos Açúcares simples são metabolizados a piruvato Processo anaeróbico – não necessita de oxigênio Funções Transformar glicose em piruvato. Sintetizar ATP com ou sem oxigênio. Preparar a glicose para ser degradada totalmente em CO2 e H2O. Permitir a degradação parcial da glicose em anaerobiose. Alguns intermediários são utilizados em diversos processos biossintéticos. O corpo necessita de um suprimento contínuo de energia química para realizar suas muitas e complexas funções As transformações de energia do corpo dependem basicamente de: 1) Reações de óxido-redução 2)Reações químicas que conservem e liberem energia existente no ATP Metabolismo Energético 08/05/2015 5 As reações de oxidação e redução são caracteristicamente acopladas (toda energia liberada por uma reação é incorporada nos produtos de outra reação). Agente redutor descreve a substância que doa ou perde elétrons ao ser oxidada Agente oxidante (aceitador de elétrons) é a substância que está sendo reduzida (ganhando elétrons) Metabolismo Energético Glicólise 100m 42 km Principal via metabólica para produção de energia (grego, glycus, doce + lysis, romper). Sequência de 10 reações enzimáticas, que ocorre no citosol, nas quais uma molécula de glicose é convertida em duas moléculas de 3 carbonos (piruvato), com produção líquida de 2 moléculas de ATP Glicólise Visão Geral Visão Geral 08/05/2015 6 Principal carboidrato combustível; forma de carboidrato circulante no sangue Glicose Finamente regulado: manutenção de uma concentração normal de 5 mmol/L e essencial para sobrevivência < 2,5 mmol/L → coma hipoglicêmico > 7 mmol/L → diabetes e riscos de doenças renais, vasculares e oculares. 1 glicose (6C) ADP ATP NAD NADH 2 piruvatos (3C) Glicólise Glicólise Aeróbica: Glicose 2 piruvato + ATP 2 Acetil-coA + 2 CO2 Ciclo de Krebs Cadeia respiratória Fosforilação oxidativa (ATP) CO2 e H2O Total de ATP = 38 Glicólise Anaeróbica: Glicose 2 piruvato + ATP Fermentação lática Fermentação alcoólica (Lactato) (Etanol) Total de ATP = 2 Glicólise 1 – Fase de investimento: fosforilação da glicose e quebra em triose fosfato Fases Investimento Aumenta o conteúdo de energia livre dos intermediários Requer o investimento de duas moléculas de ATP e resulta na clivagem da cadeia de hexose em duas trioses fosfato Ocorrem duas reações de fosforilação, pois os compostos fosforilados (como o são todos os intermediários da glicólise) não atravessam as membranas livremente 2 – Fase de produção de energia: conversão oxidativa de gliceraldeído-3-P a piruvato com formação acoplada de ATP e NADH Fases 08/05/2015 7 Produção Produção de 4 moléculas de ATP (ganho líquido de 2 ATP) Recuperação do “investimento” tem mais de 60% de eficiência Ocorrem duas reações de fosforilação em nível de substrato, assim denominadas porque a reação transfere não só energia livre ao ADP, mas também o próprio fosfato necessário à síntese de 1ATP Produção É importante notar que apenas 5,2% da energia de oxidação da glicose foram liberados ao fim da glicólise, permanecendo todo o restante na forma de piruvato São formados 2 NADH 1) Fosforilação da Glicose 2) Conversão de G6P a F6P 3) Conversão de F6P a Frutose-1,6-bi P 4) Clivagem da Frutose-1,6-bifosfato 08/05/2015 8 5) Inter conversão da Triose fosfato 5) Inter conversão da Triose fosfato 6) Oxidação da Gliceraldeído-3-fosfato a 1,3-Bifosfoglicerato Fosforilação em nível de substrato Reação Acoplada 7) Transferência de um grupamento fosfato do 1,3-Bifosfoglicerato para o ADP Fo sf o ri la çã o e m n ív el d e su b st ra to 08/05/2015 9 7) Transferência de um grupamento P do 1,3-Bifosfoglicerato para o ADP 8) Conversão do 3- Fosfoglicerato a 2- Fosfoglicerato Instabilidade eletrostática 9) Desidratação do 2- Fosfoglicerato a Fosfoenolpiruvato 10) Transferência de um grupamento fosfato do Fosfoenolpiruvato para o ADP Fo sf o ri la çã o e m n ív el d e su b st ra to Resumo Equação geral 08/05/2015 10 1 - ATP: Fase de investimento com a utilização de 2 ATP e fase de produção com formação de 4 ATP – Saldo líquido 2 ATP/glicose. 2 - NADH: Redução de 2 NAD+ a 2 NADH. Em aerobiose, são oxidados na cadeia transportadora de elétrons e em anaerobiose são oxidados na fermentação 3 – Piruvato: Produção de 2 moléculas. Em aerobiose é oxidado a Acetil-CoA e vai para o Ciclo de Krebs. Em anaerobiose, sofre fermentação lática ou alcoólica. Produtos da Glicólise 1- Ionizados em pH 7 – carga líquida negativa. A MP impermeável a moléculas carregadas, assim os intermediários não se difundem; 2- Componentes essenciaisna conservação da energia metabólica (reação enzimática). Ex: Gli-6-P, 1,3-BPG e PEP Formação da ligação - energia parcialmente conservada na formação de ésteres. Glicose Glicose-6-P ATP ADP Hexocinase Importância dos intermediários P ADP ATP Piruvato cinase Piruvato + ATPPEP Quebra de ligações – produção de intermediários de alta energia – Síntese de ATP. Destinos do Piruvato O piruvato é reduzido a lactato, reoxidando uma molécula de NADH em NAD+ Ocorrência: eritrócitos e em células musculares quando há baixa [O2] e alta demanda de ATP Fermentação Lática Piruvato Lactato LDH NADH NAD Para o funcionamento da via glicolítica, é necessário que o NAD esteja na sua forma oxidada (para poder sequestrar íons H+ e doar ao O2 na Cadeia Transportadora de elétrons) Regeneração do NAD Lactato 08/05/2015 11 - Enzima: Lactato desidrogenase (LDH), sendo esta reação altamente reversível Lembrando que: Ausência ou baixa concentração de oxigênio: Equação resumida: Fermentação Lática Dependem exclusivamente da Glicólise para gerar ATP Não possuem mitocôndrias Mesmo na presença de oxigênio faz fermentação láctica Ausência de PK – Não forma piruvato - não faz fermentação lática (não reoxida o NADH) Ausência PK e/ou lactato desidrogenase: Glicólise cessa por falta de NAD+ (oxidado) Falta de ATP = MORTE CELULAR Hemácias Ex: Glicólise anaeróbica no músculo (intensa atividade) Baixa [O2] →↑Glicólise anaeróbica – Ácido lático Células contém simporte (saída) para lactato e íons H+ para evitar baixo pH intracelular (defesa) Liberação na corrente sanguínea - ↓ pH sanguíneo Superprodução e/ou subutilização de lactato: ↓ pH sanguíneo e na [bicarbonato] ↓ oxigenação - ↓ ATP, ↑ PFK-1 = ↑ lactato com ↓ da sua utilização Acidose Láctica O piruvato é convertido a etanol e CO2. Ocorre em leveduras. Produção de pães e bebidas alcoólicas. Fermentação Alcoólica Duas reações consecutivas: 1- A enzima piruvato-descarboxilase que converte piruvato a acetaldeído; 2- Redução do acetaldeído a etanol pelo NADH catalisada pela álcool desidrogenase. Fermentação Alcoólica Hexocinase (HK) Fosfofrutocinase-1 (PFK-1) Piruvato cinase (PK) Hexocinase X Glicocinase (afinidade pelo substrato x função) Hexocinase - Alta afinidade a glicose e inibição pela glicose-6-fosfato. Glicocinase – células do parênquima hepático. Baixa afinidade a glicose. Inibida pela frutose-6-fosfato e ativada por frutose-1-fosfato. Enzimas reguláveis da via Glicolítica 08/05/2015 12 Fígado tem capacidade de “tamponamento” dos níveis de glicose sanguínea (elevada ou baixa) Equilíbrio da glicose no sangue ↑ [glicose] sangue → captação pelo fígado (rápido através da MP hepática já que [glicose] no fígado = sanguínea) ↑ na fosforilação de glicose intracelular A glicose fosforilada fica mantida dentro da célula. A glicoquinase tem atividade oposta à da glicose-6-P Glicoquinase - Diminuição da [Glicose] sangue No fígado : Glicose-6-P Glicose + Pi - Diminui a [Glicose-6-P] intracelular e mantém o pool de Pi na célula - Saída da glicose defosforilada para o sangue Pi Glicose-6- fosfatase Glicose-6-fosfatase Frutose-6-P Frutose-1,6-BP ATP ADP PFK-1 AMP ADP Fru-2,6-BP Citrato ATP ↓ pH - Ponto chave de regulação da Glicólise – Reação irreversível Fosfofrutoquinase-1 1) Estado energético de célula; 2) pH intracelular 3) Disponibilidade de compostos alternativos como ácidos graxos e corpos cetônicos 4) Relação sanguínea de insulina/glucagon Fatores intervenientes na V 08/05/2015 13 1) Concentração do substrato 2) Alosteria 3) Fosforilação (hormonal) 4) Ativação da expressão gênica Formas de Regulação Enzimática Hexocinase – concentração do substrato, expressão gênica PFK-1 – concentração do substrato, alosteria, expressão gênica PFK-2 – fosforilação PK – concentração do substrato, alosteria, fosforilação, expressão gênica Regulação da Glicólise
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