Apostila Básica de IMUNOLOGIA VETERINÁRIA

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IMUNOLOGIA VETERINÁRIA
Imunologia
Introdução:
♦ 2000 AC – Egito – Registros históricos de graves epidemias; 
♦ Crenças – espíritos, demônios ou influências místicas; 
♦ Velho testamento – livros históricos que relatam a ocorrência de pestes (lepra); OBS: Como não havia conhecimento das causas das doenças (os antígenos) nem do sistema imune, as relacionavam com castigo por terem cometido pecados, ou seja, era vontade divina. Quando ocorria a cura da doença, acreditava-se que haviam sido perdoados daquele pecado. 
♦ Tucides – Atenas, 430 AC – foi o primeiro estudioso que começou a questionar o por quê de alguns morrerem e outros se curarem da mesma doença; 
♦ A importância do conceito de doença infecciosa: doença clinicamente manifesta, do homem ou dos animais, resultante de uma infeção; 
♦ 1798 – Edward Jenner – considerado o pai da imunologia. Constatou que as pessoas que trabalhavam com bovinos não contraiam a varíola grave, que causava morte. Contraiam uma varíola mais branda, que não causava grandes problemas. Constatou que existiam dois agentes infecciosos: a varíola bovina (branda) e a humana (grave). Inoculando o vírus da varíola bovina em humanos, eles desenvolviam anticorpos contra os dois tipos de varíola. Com isso, se contraíssem o antígeno da varíola humana, não desenvolviam a doença, pois estavam imunes. Era um tipo de vacina. 200 anos após esse experimento, conseguiu-se a erradicação da varíola;
♦ 1880 – Louis Pasteur – vacinas atenuadas: anti-cólera e anti-rábica. Inoculando um vírus atenuado (enfraquecido, velho, ou morto) o organismo não contrai a doença e desenvolve anticorpos; 
♦ 1890 – estudos sobre os anticorpos; 
♦ 1895 – descobriu-se que a fagocitose é muito aumentada pela imunização;
 ♦ 1899 – descobriu-se que a lise das células pelos anticorpos requer a cooperação de fatores séricos denominados Complemento. 
O Sistema Imune
É uma organização de células e moléculas com funções especializadas na defesa contra as infeções.
Existem dois tipos de imunidade
1. Natural ou Inata: já nasce com o indivíduo e permanece por toda a vida. É composta por barreiras físico, químico ou biológicas (pele, mucosa, pH, flora bacteriana), por fatores solúveis (sistema complemento – promovem a lise das bactérias, proteínas que provocam essa lise – citocinas (surgem com o aparecimento de antígenos, são proteínas, hormônios, produzidos pelo sistema imune) e por células (neutrófilos, macrófagos, natural killers).
2. Adaptativa ou Específica: depende do aparecimento de um antígeno – vírus, bactéria, etc. Precisa de um estímulo, de um agente agressor que desencadeie uma resposta. Confere imunidade específica contra a reinfeção por um mesmo microrganismo. Parte dessa resposta envolve a indução de anticorpos (imunoglobulinas). Os anticorpos presentes no indivíduo refletem diretamente as infeções as quais ele foi exposto. 
Na imunidade natural, não é necessária a exposição prévia a um microrganismo, como ocorre na adaptativa, onde os anticorpos só são produzidos após a infeção. Estes anticorpos são específicos para o microrganismo infectante. Tanto a imunidade inata como as respostas adaptativas dependem da atividade dos leucócitos.
Células do Sistema Imune 
A maturação (desenvolvimento) das células do sangue possui duas origens: Progenitora Mielóide e Progenitora Linfóide. Ambas se originam de células indiferenciadas.
1. Linhagem Mielóide: se originam da medula óssea – megacariócitos (plaquetas), eritróide (hemácias), basófilos, eosinófilo e neutrófilos, que compõem os granulócitos, e os monócitos (agranulócitos). 
2. Linhagem Linfóide: se originam do Timo – linfócitos T; ou da medula óssea – linfócitos B e NK.
Tipos de Respostas Imunes Adaptativas
1. Resposta Imune Humoral: mediada por moléculas do sangue, responsável pelo reconhecimento específico de antígenos. Estas moléculas são chamadas de anticorpos, mediadas por linfócitos B (anticorpos contra antígenos extracelulares). 
2. Resposta Imune Celular: mediada por linfócitos T (anticorpos contra microrganismos intracelulares). A célula T citotóxica provoca a lise da célula infectada. 
OBS: Os anticorpos sempre iniciam seus efeitos biológicos pela ligação com antígenos. Os antígenos podem ser bactérias extra-celulares (resposta humoral), micróbios intracelulares em um macrófago (resposta celular), vírus intracelular replicando-se no interior de uma célula infectada (resposta celular).
Mecanismos dos Anticorpos
 1. Neutralizam o antígeno (se ligam a estes antígenos impedindo sua entrada na célula). São fagocitados por macrófagos.
2. Opsonização – aumentam a fagocitose destes antígenos ligados a anticorpos.
3. Ativação do complemento – aumenta a fagocitose de antígenos ligados a proteínas do complemento e anticorpos. 
Características Fundamentais das Respostas Imunes 
1. Especificidade: as respostas imunes são específicas para antígenos distintos; 
2. Diversidade: distintas especificidades antigênicas; 
3. Memória: capacidade de indução de memória imunológica; 
4. Auto-regulação 
5. Discriminação entre o próprio e o não próprio: tolerância aos self-antígenos – reconhecem antígenos estranhos e não os próprios do organismo. 
Fases das Respostas Imunitárias Específicas
Fase Cognitiva: reconhece o antígeno e se multiplica (proliferação) – apresentação do antígeno;
1. Fase de Ativação: ocorre a diferenciação, a ativação e auto-estimulação de sua multiplicação; 
2. Fase Efetora: eliminação das bactérias.
OBS: Hipótese da Seleção Clonal – a fase de ativação é uma fase clonal, onde clones das células originárias da fase cognitiva (específicas) são produzidos e proliferam. 
Resposta imune nas infecções
Penetração do microrganismo – estabelecimento da infecção – indução da resposta adaptativa – resposta imune adaptativa – eliminação do agente patológico e memória imunológica.
A resposta imune adaptativa é necessária para a proteção efetiva do hospedeiro contra os microrganismos patogênicos (bactérias, fungos, vírus, etc.).
 A resposta imune inata contra os patógenos auxilia o início da resposta imune adaptativa, pois o contato com estes patógenos leva a produção de citocinas e a ativação de células apresentadoras de antígenos, como a dendrítica.
 Nos órgãos linfóides, estas células fazem a apresentação do antígeno aos linfócitos T virgens, que se diferenciam em células T efetoras, deixam o linfonodo e se encaminham ao sítio da infecção (imunidade celular), ou participam da ativação de linfócitos B no próprio linfonodo (imunidade humoral).
A função da resposta imune adaptativa é eliminar o agente infeccioso e fornecer ao hospedeiro um estado de imunidade protetora contra a reinfecção pelo mesmo patógeno. Efeito citopático – produzido por vírus. Modifica a morfologia da célula, fazendo com que pareçam células gigantes (enormes) multinucleadas. Fatores antibacterianos inatos – lisozima, leucina, plaquinas, transferina e lactoferrina (ambas proteínas ligadoras de ferro), espermina, espermidina, complemento, radicais livres, interferon, colectina e pentraxina (ambas proteínas ligadas a carboidratos – lecitinas). Imunidade mediada por células – NK, células T (ativam macrófagos), lisozima, complemento, opsonização (C3b), anticorpos. OBS: Exo e endotoxinas: são liberadas por bactérias. As exotoxinas são proteínas termolábeis, são toxinas potentes produzidas e liberadas pelas bactérias no meio externo. As endotoxinas são lipopolissacarídeos termoestáveis, que são liberados com a morte da bactéria e lise de sua membrana. Estimulam a liberação de IL1 e INF (citocinas). Respostas imunes inata e adaptativa: Contra vírus – as principais células são os linfócitos T CD8 e a principal citocina é o interferon gamma. 
Contra vermes – os eosinófilos são os mais importantes na resposta contra helmintos e protozoários. Os agentes infecciosos podem causar doenças recorrentes ou persistentes, evitando os mecanismos de defesa do hospedeiro, ou usando-os para sua própria replicação (se apoderando das células de defesa, se multiplicandodentro delas). 
Existem várias formas de evasão ou subversão da resposta imune: variação antigênica (sorotipos diferentes, mutações), latência (período em que não há replicação, ficando o patógeno sem expressar os peptídeos que indicariam sua presença, não podendo ser eliminado), resistência aos mecanismos efetores imunes e supressão da resposta imune.
 Mecanismos pelos quais a bactéria intracelular pode escapar da destruição celular
 Algumas bactérias desenvolveram mecanismos especiais para resistir a destruição pelos fagócitos, como os macrófagos, usando-os como hospedeiros primários: Resistência a enzimas lisossomais (escapando do vacúolo para o citoplasma, onde se replicam); impedimento da fusão do fagolisossomo (cápsula). Imunidade viral São parasitos celulares obrigatórios. 
Possuem três padrões de infecção:
 1) Infecção aguda – ocorre a doença, termina e não retorna. Ex: gripe.
 2) Infecção reincidente – ocorre a doença, cessam os sintomas, mas ela retorna. Não tem cura. Ex: herpes labial.
3) Infecção persistente – a infecção aguda evolui para crônica e persiste por toda a vida.
Resposta humoral 
É mediada por moléculas de anticorpo, secretadas por células plasmáticas (plasmócitos). A ativação da célula B pode ser diretamente por um antígeno (timo independentes) ou ao apresentar o antígeno para o linfócito T (antígenos que dependam das respostas dos linfócitos T – timo dependentes), que libera citocinas que ativam o linfócito B, que se diferenciam em plasmócitos e produzem os anticorpos que promovem a neutralização, opsonização e a ativação do complemento. Nos adultos, a resposta timo independente é muito eficiente, mas em crianças não. Por isso que se usam vacinas (como a antitetânica, antimeningite), que induzem a resposta timo dependente a produzir anticorpos contra o patógeno e desenvolver memória imunológica.
Antígenos – qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo, ou seja, moléculas reconhecidas por receptores de linfócitos. Antígenos capazes de induzir respostas imunes são chamados de Imunógenos. 
Fase de Latência – é o período que leva para que o antígeno inoculado pela primeira vez apresente uma resposta de anticorpos do organismo. Em uma segunda inoculação, essa resposta é quase imediata, graças as células de memória, que reconhecem o antígeno e apresentam seus anticorpos. Isso ocorre porque, ao ser inoculado pela primeira vez, o organismo precisa identificar o antígeno e desenvolver anticorpos para combatê-lo, o que leva algum tempo.
CD – Cluster Designation Number – Clube de Designação, ou grupo de designação (GD). 
Imunofenotipagem – marcação celular; caracterização das células sangüíneas; identificação de subtipos de linfócitos (receptores CD8, CD4, CD3). Através dessas moléculas (receptores) ocorrem as interações (reconhecimento) entre as células e os antígenos e as outras moléculas. 
OBS: O CD8, ou T citotóxico, é importantíssimo nas infeções virais.
Resposta Imune Inata
Hematopoiese
É a formação das células do sangue. Todas se originam da medula óssea e se dividem em Precursora Mielóide e Precursora Linfóide (são duas linhagens diferentes).
 Via de entrada de patógenos 
♦ Vias aéreas (gotículas inaladas); 
♦ Trato gastrointestinal (água ou alimentos contaminados); 
♦ Trato reprodutivo (contato físico);
♦ Epitélio externo (contato físico, ferimentos ou arranhões, picadas de insetos)
 Quando patógenos penetram pela pele, a imunidade inata entra em ação através de células fagocíticas. Se não for suficiente para eliminar o fagócito, entra em ação a imunidade adquirida.
Barreiras contra a infeção 
♦ Mecânicas: células epiteliais unidas por junções fortes; fluxo longitudinal de ar ou de fluidos através do epitélio (espirro); movimento de muco pelos cílios do epitélio respiratório.
♦ Químicas: ácidos graxos (pele); enzimas (lisozima – saliva, suor, lágrimas; pepsina – intestino); pH baixo (estômago); peptídeos antibacterianos; defensinas (pele, intestino); criptidinas (intestino).
♦ Microbiológicas: a flora normal compete por nutrientes com a flora patogênica. 
Células
♦ Macrófagos: apresentadores de antígenos. São mononucleares. Responsáveis pela produção de citocinas, pela lise dos antígenos fagocitados. Possuem os mesmos grânulos que os neutrófilos. Os macrófagos se originam dos monócitos, encontrados no sangue periférico (não há macrófagos no sangue periférico, só monócitos). Nos ossos os macrófagos são chamados de osteoclastos; nos pulmões de macrófago alveolar; no fígado de células de Kupfer; no tecido conjuntivo de histiócitos; e no cérebro de micróglia. 
♦ Neutrófilos: são os mais comumente encontrados, correspondem a 95% dos fagócitos circulantes.
♦ Natural Killers (NK): citotoxidade celular; exocitose de grânulos citotóxicos; produção de citocinas. Se localizam no sangue, baço e no útero de fêmeas grávidas.
♦ Eosinófilos: diminuem a resposta inflamatória; liberam histamina (mediador químico); morte de parasitas.
♦ Mastócitos: liberação de grânulos como a histamina.
Fagocitose
Há a ingestão de um antígeno, formando um fagossoma. Os grânulos do fagócito se unem com o fagossoma e formam o fagolisossoma, degradando a partícula. Nos grânulos se encontram lisossomas (enzimas). Os lisossomas se dividem em grânulos primários e secundários. 
Os grânulos primários são: defensinas (matam bactérias gram-positivas), mieloperoxidase (explosão respiratória), hidrolases neutra e ácida (degradam produtos bacterianos) e lisozima. 
Os grânulos secundários são: também a lisozima (destrói a parede celular das bactérias), lactoferrina (liga-se ao ferro sendo competidora, faz com que sobre menos ferro para se ligar aos patógenos) e colagenase.
 OBS: Quimiotaxia – faz com que os macrófagos migrem para o local infectado.
Órgãos Linfóides
Centrais ou Primários 
São aqueles em que os linfócitos se originam e ficam maduros. Local onde os linfócitos auto-reativos (que reagem contra seus próprios antígenos – proteínas) são suprimidos ou inativados. Medula óssea e, nas aves, bolsa cloacal ou bursa de Fabrícius (linfócitos B), Timo (linfócitos T). 
Timo
Possui cortical e medular. Na cortical encontramos os timócitos, que são células imaturas, que não possuem os receptores de linfócitos (CDs) nem os marcadores de antígenos (antigênicos). Na medular já encontramos timócitos expressando marcadores e receptores. A partir de então são encaminhados para os órgãos periféricos. 
Periféricos ou Secundários 
Locais onde os linfócitos maduros respondem aos antígenos estranhos. Locais onde se iniciam as respostas adaptativas: linfonodos, baço, tonsilas. 
Linfonodos – localizam-se nos epitélios, mucosa dos tratos gastrointestinal, respiratório, tecido conjuntivo. Funções: coleta de antígenos estranhos; as células do linfonodo pesquisam a presença de material antigênico estranho. É nos linfonodos onde se iniciam as respostas dos linfócitos aos antígenos protéicos originados na linfa.
Baço – se localiza no quadrante cranial esquerdo do abdome. 
Funções: 
Poupa Vermelha – eliminação de eritrócitos velhos; importante filtro para o sangue. Macrófagos presentes na polpa vermelha são responsáveis pela eliminação de substâncias estranhas, mesmo na ausência de respostas imunes adaptativas.
 Poupa Branca – constituída por linfócitos B e T. O baço é o principal local de respostas imunes a antígenos originados no sangue. 
Tonsilas – palatinas, linguais e faríngeas.
Apêndice Cecal – localizam-se na porção inicial do cólon. 
Placas de Peyer – localizam-se no intestino delgado.
OBS: Células dendridicas são células fagocíticas, muito importantes nas respostas imunes adaptativas. Originam-se na medula óssea e migram para os órgãos periféricos.
As células apresentadoras de antígenos, após processarem o antígeno, o apresentam aos linfócitos (dentro dos linfonodos), os ativando. Os linfócitos passam pela fase clonal e passam a ser efetores, capazes de eliminar o antígeno. Além disso, passam a ser células de memória imunológica, poisguardam a informação sobre esse antígeno. 
OBS: Os linfócitos B possuem anticorpos ligados a sua membrana. Na presença do antígeno correspondente, o linfócito B libera o anticorpo (receptor antigênico) que se liga ao antígeno. Cada receptor antigênico liga-se a diferentes antígenos e cada célula possui uma única especificidade antigênica. O receptor antigênico do linfócito B é um anticorpo ligado a membrana da célula. O receptor antigênico do linfócito T é uma molécula.
Antígeno: qualquer molécula que pode se ligar especificamente a um anticorpo e ativar células do sistema imune (gerar resposta imunológica).
Imunógenos: moléculas capazes de, por si mesmas, gerar respostas imunes. 
Haptenos: são moléculas que podem reagir com o anticorpo, mas não são capazes de, por si mesmas, induzir uma resposta imune adaptativa. Os haptenos devem ser quimicamente unidos a portadores protéicos para poderem evocar respostas em anticorpos ou células T. Ou seja, devem estar unidos a uma proteína carreadora. (Os antígenos nem sempre são imunógenos, mas todo imunógeno é um antígeno
Epítopo ou determinante antigênico: é o sítio de ligação, o local no antígeno que é reconhecido pelo anticorpo. Podem ser conformacionais ou descontínuos, contínuos ou lineares. 
Antígenos timo dependentes: dependem do linfócito T para estimular a resposta imune. Antígenos timo independentes: podem ser imunogênicos (gerar resposta imune) sem a participação dos linfócitos T.
Antígenos específicos: substâncias que ativam os linfócitos T e B após entrarem em contato com seus receptores específicos (TCR ou Igs).
Antígenos inespecíficos: ativam linfócitos T e B por mecanismos inespecíficos, não necessitando ter especificidade para TCR ou Igs. Também são chamados de mitógenos.
Para imunizar um animal, há uma dosagem ótima, onde, se aplicar uma dose baixa ou alta, pode induzir a tolerância. As melhores aplicações são a subcutânea e intraperitoneal pela grande presença de macrófagos, que logo fagocitam os antígenos atenuados ou inutilizados da vacina.
IMUNOGLOBULINAS
As moléculas de imunoglobulinas (Igs) são formadas por cadeias leves (peso molecular menor) e cadeias pesadas (peso molecular maior), unidas por ligações de sulfetos. Além disso possuem regiões variáveis (onde os aminoácidos formadores variam) e regiões constantes (sempre os mesmos aminoácidos). A região constante é formada por duas cadeias pesadas, a variável é formada por uma cadeia pesada e uma leve. A região das ligações de sulfetos é suscetível a ação de enzimas proteolíticas, podendo ser quebrada. Essa região é chamada de dobradiça, dá maleabilidade a molécula. É a responsável pela forma tridimensional da Ig, sendo formada por cerca de 110 aminoácidos. É uma molécula divalente, onde suas duas porções superiores (dois sítios de ação) podem identificar dois antígenos diferentes. Correspondem as regiões variáveis. A região variável é chamada de Fab, e a constante é chamada de FC e outras células do sistema imune possuem receptores para FC.
A Ig possui subtipos: IgA, IgM, IgE, IgD e IgG. 
A IgA pode formar dímeros ou trímeros. A IgM pode formar pentâmeros. As demais só formam monômeros. Esses polímeros são formados após o desligamento das Igs dos linfócitos B. Essas moléculas se unem e formam os polímeros.
A IgG corresponde a 80% das Igs, sendo o mais abundante dos anticorpos produzidos pelas respostas imunes secundárias, além de ser a única que consegue ultrapassar a barreira placentária.
A IgM corresponde a 10%, sendo a mais abundante produzida pelas respostas imunes primárias (inflamações agudas).
A IgD também corresponde a 10% das Igs, mas ainda não se sabe ao certo qual sua função. 
A IgA corresponde de 10 a 15%, e é a mais importante na defesa das mucosas (saliva, lágrima, muco intestinal, leite, etc.). Está relacionada a imunidade local. 
A IgE corresponde a apenas 0,2%, mas é muito potente e é de extrema importância nas respostas alérgicas. 
Em exames sorológicos, se detectar a presença de IgM, significa que está, ou esteve a pouco tempo, com a doença correspondente ao IgM específico detectado no exame. Se a imunoglobulina encontrada no exame for uma IgG, significa que já teve, mesmo que há muitos anos, contato com o antígeno correspondente a esta IgG, estando imunizado contra ele.
OBS: A resposta inata possui diversidade limitada e não possui memória. A adaptativa possui diversidade muito ampla e possui memória.
Mudanças de classe de imunoglobulina 
A primeira Ig que aparece é a IgM (10% do total no sangue). A célula vai trocando essas Igs de superfície de acordo com a necessidade. Há formação de uma alça, na formação da Ig, e ocorre a mudança para IgA, IgD, etc. A indução desta mudança é feita por citocinas. Cada citocina induz a formação de um tipo de Ig (transcrição): IL 4 – IgG1, IgE. IL 5 – IgA. IGF β - IgG 2a, IgA. IFN-gamma – IgG 3, IgG 2a. Quando ocorre estímulo para produção de linfócitos B, ocorre maior produção de IgD (que é a segunda Ig a surgir). Cada isotipo de Ig humana tem funções especializadas e distribuição exclusiva: Epitélio – IgA. Placenta – IgG 1, 2, 3 e 4. Extravasculares – IgG 1, 2, 3 e 4 e IgA. A IgA é transportada pelas mucosas (epitélio) e esse transporte é medido pelo receptor pdi-ig (proteína transportadora especializada).
IgG – por todo organismo; IgM – circulação; IgA – superfícies mucosas; IgE – superfícies epiteliais (alergias e infecções por helmintos). 
MHC
Um complexo de histocompactibilidade principal. É uma região de genes altamente polimórfica, cujos produtos são expressos na superfície de várias células. Propriedades biológicas do MHC
 Rejeição aos enxertos; relação com as doenças, regulação da resposta imune (apresentação de antígenos). 
Os linfócitos T interagem somente com células que carregam o antígeno associado ao MHC, e não com os antígenos solúveis (livres). Os padrões de associação do antígeno das moléculas de classe I ou de classe II, determinam os tipos de linfócitos que serão estimulados pelas diferentes formas de antígenos. Os genes do MHC controlam as respostas imunes a antígenos protéicos.
OBS: toda célula nucleada, e as fagocitárias, expressam uma glicoproteína em sua superfície, que é sintetizada pelo DNA (pelos genes do MHC que, nos humanos, se localizam no braço curto do cromossomo 6). O gene A sintetiza o HLA-A (antígeno leucocitário humano). Nos animais essa proteína recebe o nome SLA-A (suínos), DLA-A (cão), BoLA-A (bovinos), ELA-A (eqüinos). O gene B sintetiza o HLA-B, o gene C sintetiza o HLA-C, etc. Cada gene ocupa um locus, que é sua localização no cromossomo. Os genes A, B, E e C são os MHC de classe I. O gene D (que possui 3 locus diferentes – DP, DQ e DR) é o gene MHC de classe II.
Rejeição aos enxertos
 Por haver uma grande variedade de genes, o organismo costuma rejeitar os transplantes, pois os reconhecem como antígenos. Para evitar isso deve-se fazer um teste de tipagem de HLA (no humano), que testa a compatibilidade da glicoproteína do órgão transplantado para o receptor deste órgão. Pode haver uma semelhança, mas apenas em gêmeos idênticos é igual. Relação com as doenças (descoberta recente) Determinados tipos de doença estão relacionadas ao tipo de HLA que possuem: 
Artrite rematóide – (HLA) DR24. 
Lúpus eritrematoso sistêmico – DR3.
 Esclerose múltipla – DR2. 
Em animais: Bovinos – doenças por lentivirus – BoLA DRB3.
 Cabras – doenças por lentivirus – Bel – resistência – Bel1.
 Eqüinos – alergias a culicóides – ELA W7. 
Eqüinos – tremores cutâneos fibroblásticos – ELA A3, ELA A15, ELA DW13. 
Cães – leishmaniose visceral – DLA DRB1.
 Esse avanço tecnológico é importante, pois através de um exame prévio pode-se detectar a pré-disposição de se ter alguma destas doenças. OBS: Existem as proteínas de classe III, mas é uma descoberta muito recente. Só se sabe que produzem proteínas para o sistema complemento, entre outras.
Classe I – receptores para antígenos endógenos;
 Classe II – receptores para antígenos exógenos em células apresentadoras de antígenos.Toda célula nucleada possui receptores MHC classe I. 
As apresentadoras de antígenos possuem MHC de classe II e de classe I (pois são nucleadas).
 Suínos, cães, eqüinos e gatos expressam moléculas de MHC classe II em linfócitos T em repouso. 
Nas outras espécies, os linfócitos T só apresentam MHC de classe II quando ativados.
 Já os linfócitos B podem, eventualmente, serem apresentadores de antígenos para os linfócitos T. Quando agem dessa forma, apresentam MHC de classe II, também.
A apresentação de antígenos exógenos (fagocitados) é via MHC de classe II, interagindo com linfócitos T CD4. Células nucleadas que estejam sendo parasitadas por antígenos (inclusive o T CD4 parasitado por HIV – que penetra pelo CD4), interagem com o T CD8, que libera os grânulos que lisam estas células. Por isso o portador de HIV fica com imunossuficiência, pois fica com pouquíssimos T CD4 (que além de serem células de defesa, ativam os macrófagos). 
As células apresentadoras de antígenos possuem os MHC de classe II internamente. Ao fagocitar o antígeno, esse receptor MHC de classe II se liga aos fragmentos deste antígeno e chega a superfície para fazer a apresentação deste antígeno.
Citocinas
 São polipeptídios (proteínas) produzidos por diversas células (do sistema imune ou não – NK, fibroblastos, macrófagos, células da glia, etc.).
 Funcionam como os hormônios, fazendo sinalização entre as células, mas diferem destes, pois produzem efeitos em diferentes células, enquanto os hormônios costumam afetar um único órgão. São produzidas quando há uma alteração no organismo. 
São pequenas proteínas solúveis, produzidas por uma célula, que irão alterar o comportamento ou as propriedades de uma outra célula, especialmente durante as respostas imunes. São produzidas durante a fase efetora das imunidades natural e adaptativa, mediando e regulando as respostas imunes e inflamatórias. Sua secreção é um evento breve e limitado. São muito potentes, induzindo fortes efeitos biológicos. Agem em vários tipos celulares (pleiotropismo), produzindo vários efeitos diferentes, em cada uma. Várias citocinas podem agir numa mesma célula-alvo, produzindo o mesmo efeito. 
São redundantes, ou seja, se remover uma citocina capaz de induzir febre, outra citocina irá produzir o mesmo efeito. A redundância torna muito difíceis as pesquisas sobre estas substâncias, já que atuam em várias frentes diferentes e uma substitui a outra (compartilhando funções).
 As citocinas influenciam a síntese e a ação de outras citocinas (como antagonistas, sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade. Têm ação autócrina (a célula produz a citocina para estimular ela mesma), parácrina (estimular células vizinhas) e endócrina (estimular células distantes).
 Funções
- São mediadores da imunidade natural, reguladores de ativação, influenciam no crescimento e na diferenciação de linfócitos, na regulação da inflamação imunomediada, estimuladores do crescimento e diferenciação dos leucócitos imaturos. 
Mediadores da imunidade natural (exemplos)
- Interferon tipo 1: antiviral, antiproliferativo, produz aumento de MHC de classe I. São produzidos pro fagócitos mononucleares e por fibroblastos. As células-alvo são as NK. Fator de necrose tumoral (TNF): produzidos por fagócitos mononucleares e linfócitos T. Ativam neutrófilos e células endoteliais e produzem febre.
Interleucina 1: produzidas por fagócitos mononucleares e outras células. São coestimuladoras de timócitos, ativam células endoteliais e induzem febre. Interleucina 6: produzidas por fagócitos mononucleares, células endoteliais e linfócitos T. São coestimuladoras de timócitos e induzem o crescimento de linfócitos B maduros. Quimiocinas: produzidas por fagócitos mononucleares, células endoteliais, linfócitos T, fibroblastos e plaquetas. Produzem quimiotaxia e ativação dos leucócitos. Interleucina 2: produzidas por linfócitos T. Induzem o crescimento e produção de citocinas nos linfócitos T, ativação e crescimento das células NK e crescimento e síntese de anticorpos nos linfócitos B. Interleucina 4: produzidas pelos linfócitos T CD4 e mastócitos. Induzem a mudança do isotipo da Ig nos linfócitos B para IgE, inibe a ativação dos fagócitos mononucleares e induz o crescimento de linfócitos T. TGF-B: produzidas por linfócitos e por fagócitos mononucleares. Promovem um freio nas respostas imunes, inibindo a ativação e proliferação dos linfócitos T e doa fagócitos mononucleares. Mediadores da inflamação imunomediada Citocina Produzidas por Células alvo Efeitos IFN-Gamma Linfócito T Fagócitos Ativação NK Células endoteliais Ativação NK Ativação outras Aumento de moléculas de MHC de classe 1 e 2 Linfotoxina Linfócitos T Neutrófilos Ativação Células endoteliais Ativação NK Ativação Interleucina 10 Linfócitos T Fagócitos mononucleares Inibe Linfócitos B Ativação Interleucina 5 Linfócitos T Eosinófilos Ativação Linfócitos B Crescimento e ativação Interleucina 12 Macrófagos NK Ativação Linfócitos T Crescimento, diferenciação e ativação
As células que promovem a diferenciação das progenitoras são importantíssimas, pois em sua ausência essa diferenciação ficaria prejudicada. Ex: interleucina 3, CSF dos GM, CSF dos M, CSF dos G, interleucina 7 e ligante do C-Kit.
As interleucinas regulam interações entre os linfócitos e outros leucócitos. Os interferons são sintetizados em resposta a infecções virais. Os fatores de necrose tumoral induzem a apoptose em células tumorais. Os fatores de crescimento induzem o crescimento de vários tipos celulares.
Imunidade adaptativa celular e humoral Os linfócitos B participam na resposta imune humoral, produzindo anticorpos contra antígenos extracelulares, e na resposta imune celular como apresentadores de antígenos para os linfócitos T.
Apresentadores de antígenos
Células dendríticas – região cortical do linfonodo
 Macrófagos – todo o linfonodo. Linfócitos B – nos folículos. A apresentação antigênica se inicia nos órgãos linfóides periféricos. As células T virgens (em repouso), estão sempre circulando pelos órgãos linfóides. Em sua recirculação, encontram o antígeno (apresentado por uma apresentadora de antígenos) e se tornam ativas. Em sua recirculação, penetram no linfonodo pela vênula endotelial alta (High endotelial venule – Hev). A migração, ativação e a função efetora dos linfócitos dependem das interações célula-célula mediadas por moléculas de adesão (promovem a migração). 
Existem três tipos de moléculas de adesão: selectinas, adressinas e integrinas.
As selectinas se dividem em selectina L (CD 62L), selectina P (CD 62P) e selectina E (CD 62E). 
As adressinas são ligantes para as selectinas no endotélio. São expressas em: Selectina L – linfócitos, NKs, monócitos (todos os leucócitos). Selectina P – plaquetas e endotélio. Selectina E – endotélio. 
As integrinas: LFA-1 – em células T. Se ligam a células APC (apresentadoras de antígenos). LPAM-1 – em células T virgens. Se ligam a células do endotélio mucoso.
 VLA-4 – expressas em células T ativadas. Se ligam a células do endotélio vascular.
 
Vacinas
 Características para que seja eficaz 
♦ Segura – não pode induzir a doença ou causar a morte; 
♦ Protetora – deve proteger contra a doença, expondo o indivíduo ao patógeno (induzindo a formação de anticorpos); 
♦ Oferecer proteção sustentada – deve durar vários anos; 
♦ Induzir anticorpos neutralizantes – alguns patógenos infectam células que não podem ser substituídas (Ex: neurônios). Os anticorpos neutralizantes são essenciais para prevenir a infecção destas células; 
♦ Induzir células T protetoras – alguns patógenos (intracelulares) são atacados mais eficazmente com respostas mediadas por células; 
♦ Considerações práticas – baixo custo por dose, estabilidade biológica, facilidade de administração, poucos efeitos colaterais.
A imunidade pode ser passiva ou ativa. 
A imunidade passiva natural é a que já possuímos, a artificial é quando inoculamos os anticorpos no organismo. 
A imunidade ativa natural é a que produzimos emcontato com o antígeno, a artificial é a vacina, que pode ser de diversos tipos: por organismos vivos, inativados, modificados, subunidades purificadas, produtos recombinantes, DNA vacinal (do antígeno). 
A passiva induz uma imunidade bem rápida, mas a resposta é mais baixa (curta). A ativa demora um pouco mais para produzir uma resposta, mas tem a durabilidade muito maior.
Vacina recombinante
Produzem um vírus recombinante com porções de duas doenças e o inoculam em uma bactéria, que irá produzir esse vírus. 
Ex: vírus da varíola recombinante. 
DNA Vacinal
 É uma técnica recente. Seleciona-se o DNA de interesse, purifica-o em uma bactéria e usa-o como vacina. Acredita-se que haja a possibilidade dela ativar oncogenes e produzir tumores, pois o DNA entra na célula e pode entrar em contato com seu DNA, ativando os oncogenes. Ainda precisa de mais estudos.
Os vírus vivos (atenuados ou em bactérias vivas), induzem por si mesmos a resposta imune. Os vírus mortos precisam ser aplicados com adjuvantes, que auxiliam a produção da resposta imune (fosfato de alumínio, hidróxido de alumínio, alume, frações de bactérias, adjuvante completo de Freund – não deve ser usado em animais de produção).
Falhas na vacinação
Podem ser causadas por administração incorreta: uso de via errada (vacinas contra bactérias entéricas precisam ser administradas por via oral); morte de bactérias vivas (por falta de refrigeração); administração em animais passivamente protegidos (em amamentação – recebem anticorpos através do leite materno). 
Podem ser causadas em administração correta, mas com outros problemas: O animal pode não responder a vacina – pode estar imunossuprimido; pode ter sido administrada antes da imunização passiva; por variação biológica (cada indivíduo responde de um jeito); a vacina pode ser inadequada. 
Mesmo que o animal seja respondedor – a vacina pode ter sido dada tardiamente (o animal já estava infectado); a cepa ou o organismo errado estava sendo utilizado; antígenos não protetores utilizados (não produzindo anticorpos). 
Reações das vacinas
Erros – erro na fabricação (contaminação), erro na administração, toxicidade anormal, virulência residual – causam imunossupressão, doença clínica e morte fetal. 
Toxicidade “normal” – febre, mal estar, inflamação, dor. Podem ocorrer normalmente após a administração da vacina. Resposta inapropriada – hipersensibilidade tipo I (local ou anafilática), tipo II, tipo IV (formação de granuloma); reações neurológicas (neurite, encefalite); reações estranhas ao corpo (fibrossarcoma). 
Papel do sistema imune na eficácia da vacina
 ♦ Natureza da vacina;
 ♦ Via de administração da vacina; 
♦ Idade do animal;
♦ Estado nutricional do animal (animal desnutrido, com verme, não deve ser vacinado);
 ♦ Gestação;
 ♦ Presença de anticorpos maternos; 
♦ Infecções concorrentes; 
♦ Uso concomitante de outros medicamentos (corticosteróides promovem imunossupressão; antibióticos matam a bactéria da vacina). 
Raiva: Imunidade e Prevenção 
Tipos de vacina
 1. HDCV – com células diplóides humanas (vírus inativados); 
2. RVA – vacina anti-rábica adsorvida (vírus inativado);
 3. Vacina com tecido nervoso; 
4. Vacina com embrião de pato;
 5. Vírus atenuados – para uso em animais.
 Tipos de anticorpos contra raiva
 1. Igs anti-rábica humana (HRIG); 
2. Soro eqüino anti-rábica. 
Profilaxia da pré-exposição – pessoas que trabalham em locais de risco (médicos veterinários, trabalhadores rurais, etc.). 
Profilaxia da pós-exposição – quando sofre acidente que possa ter se contaminado.