FENILCETONURIA GRAD

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FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO-USP 
Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica 
 
 
 
 
AULA PARA O CURSO DE GRADUAÇÃO - 4o. ANO 
 
 
 
ERROS INATOS DO METABOLISMO DA FENILALANINA: 
FENILCETONÚRIA CLÁSSICA E DEMAIS 
HIPERFENILALANINEMIAS 
 
 
Dra. Marlene F. Turcato 
Médica Assistente Doutora, Responsável pelo 
Setor de Erros Inatos do Metabolismo e 
Ambulatório de Fenilcetonúria 
 
 
 
1. INTRODUÇÃO: CONCEITO DE ERROS INATOS DO 
METABOLISMO 
 
Erros Inatos do Metabolismo (EIM) são distúrbios geneticamente 
determinados, relacionados às funções bioquímicas do organismo. Os erros do 
metabolismo se originam a partir de mutações que ocorrem aleatoriamente em 
genes responsáveis pela codificação de certas proteínas, as quais 
desempenham funções específicas nas vias metabólicas. Em geral, tais 
proteínas são enzimas e catalizam reações em cadeias de síntese ou renovação 
de substâncias e sequências de produção de energia. Em alguns casos, como 
no metabolismo dos ácidos graxos e utilização de metais, são proteínas com 
funções de transportadores de moléculas. Devido à falha genética, as 
proteínas deixam de ser produzidas em quantidades adequadas ou têm suas 
funções alteradas, o que prejudica o desenrolar natural das cadeias em que 
 2
deveriam atuar. As consequências para o organismo vão desde o acúmulo de 
substâncias incompletamente processadas, que se tornam tóxicas ou se 
depositam em tecidos vitais, a carência de produtos. Alguns tipos especiais de 
EIM estão relacionados a deficiência de cofatores, por defeitos de síntese ou 
processamento, sendo semelhantes os resultados em termos metabólicos. 
 
 
 
2. ERROS INATOS DO METABOLISMO DA FENILALANINA 
 
Os Erros Inatos do Metabolismo da Fenilalanina se caracterizam 
primordialmente por hiperfenilalaninemia, ou seja, acúmulo do aminoácido 
fenilalanina no organismo, com consequente elevação de sua concentração no 
sangue e demais fluídos corpóreos. 
A fenilalanina é um aminoácido de estrutura aromática, pertencente 
ao grupo dos nutricionalmente essenciais, portanto, não produzidos pelo 
organismo humano, devendo ser supridos pela alimentação. A maior parte da 
fenilalanina recebida destina-se aos processos de síntese de proteínas e 
produção de substâncias diversas, incluindo melanina e neurotransmissores. 
Certa porção alcança rotas de produção de energia, através do metabolismo 
intermediário. 
O catabolismo da fenilalanina se inicia pela hidroxilação de sua 
molécula, numa complexa reação catalizada pela enzima fenilalanina-
hidroxilase, com a participação de um cofator específico, a 
tetrahidrobiopterina. A hidroxilação da fenilalanina resulta no aminoácido 
tirosina, que continua a cadeia catabólica. 
 3
 
 
 fenilalanina → tirosina 
 fenilalanina-hidroxilase 
tetrahidrobiopterina 
 
Figura 1. Esquema da hidroxilação da fenilalanina 
 
Conforme o esquema, os EIM da fenilalanina podem estar 
relacionados á carência da enzima fenilalanina-hidroxilase ou à carência do 
cofator tetrahidrobiopterina. Esta segunda possibilidade é muito mais rara e 
representa 1 a 3% dos casos de hiperfenilalaninemias. 
As hiperfenilalaninemias por deficiência de fenilalanina-hidroxilase 
são habitualmente classificadas segundo a concentração da fenilalanina no 
sangue, que reflete o nível de atividade enzimática residual do indivíduo. 
Existem variações na literatura quanto a esta classificação. Adotamos o 
esquema a seguir. 
 
 
TABELA 1. 
Classificação das Hiperfenilalaninemias por 
Deficiência de Fenilalanina-hidroxilase 
 
Denominação Atividade 
Enzimática 
Concentração de 
Fenilalanina no 
plasma* 
Fenilcetonúria Moderada ou 
Grave (Clássica) 
< 1% > 20 mg/100 ml 
Fenilcetonúria Leve 1 a 3% 10 a 20 mg/100 ml 
 
Hiperfenilalaninemia 
Benigna 
> 3% 04 a 10 mg/100 ml 
 
 Valor de referência normal até 4 mg/100 ml. 
 4
 
Como se pode observar, em se tratando de deficiência de 
fenilalanina-hidroxilase, o termo Fenilcetonúria é reservado aos indivíduos 
com até 3% de atividade enzimática e concentração de no mínimo 10 mg de 
fenilalanina por 100 ml de plasma (10 mg/100 ml). Em outras palavras, a 
Fenilcetonúria por Deficiência de fenilalanina-hidroxilase se caracteriza por 
níveis elevados de fenilalanina no plasma, superiores a 10 mg/100 ml. A 
distinção entre formas leve, moderada e grave, nos termos desta classificação, 
nos parece arbitrária pois temos observado pacientes com taxas de 
fenilalanina inferiores a 20 mg/100 ml (mas acima de 10 mg/100 ml) com 
fenótipo muito alterado, enquanto outros com valores acima de 30 mg/100ml 
se mostram pouco comprometidos. Possivelmente o fenótipo resulte não 
apenas da concentração sanguínea de fenilalanina, mas dos níveis alcançados 
pelo aminoácido no encéfalo, em função de interações nos mecanismos de 
transporte ativo através da barreira hemato-encefálica. 
Os casos representados por atividade enzimática superior a 3% e 
taxa plasmática de fenilalanina entre 4 e 10 mg/100 ml são designados como 
Hiperfenilalaninemia Benigna. Uma forma transitória de Hiperfenilalaninemia 
Benigna ocorre em lactentes, supostamente por mecanismo de imaturidade 
metabólica. Esta costuma normalizar-se espontaneamente, em poucos meses, 
sem necessidade de tratamento e sem deixar sequelas. Alguns indivíduos 
permanecem indefinidamente com níveis aumentados de fenilalanina, até 10 
mg/100 ml, sendo geralmente assintomáticos. Esta condição é referida como 
Hiperfenilalaninemia Benigna Permanente, sendo inconclusivo na literatura se 
estes casos devem ou não ser tratados. O esquema a seguir resume os 
distúrbios do metabolismo da fenilalanina. Na presente aula, abordaremos a 
Fenilcetonúria Clássica por Deficiência de fenilalanina-hidroxilase. 
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 Deficiência do cofator 
Tetrahidrobiopterina 
 
 
 
 
Distúrbios do 
Metabolismo da 
Fenilalanina 
 
 Fenilcetonúria Clássica 
(fenilalanina > 10mg%) 
 Deficiência da fenilalanina-
hidroxilase 
 
 Hiperfenilalaninemia Benigna 
(fenilalanina = 4 a 10 mg% ) 
 
 
Figura 2. Distúrbios do metabolismo da fenilalanina 
 
 
3. FENILCETONÚRIA POR DEFICIÊNCIA DE 
FENILALANINA-HIDROXILASE 
 
A Fenilcetonúria por deficiência de fenilalanina-hidroxilase resulta 
de mutações no gene relativo a esta enzima, localizado no cromossomo 12. 
Várias centenas de mutações diferentes já foram identificadas, o que dificulta 
o diagnóstico da doença em bases moleculares, a não ser que uma 
determinada mutação seja conhecida em uma família em particular. A 
transmissão do distúrbio segue o padrão de herança autossômica recessiva. A 
cada gestação, os filhos de um casal heterozigoto têm 25% de chance de 
serem homozigotos afetados pela doença, 50% de chance de serem 
heterozigotos assintomáticos e 25% de chance de serem homozigotos 
normais. 
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Incidência 
A Fenilcetonúria por deficiência de fenilalanina-hidroxilase 
apresenta distribuição abrangente em todas as regiões e grupos étnicos, 
inclusive a raça negra, ao contrário do que se pensava anos atrás. Em média, a 
incidência do distúrbio é da ordem de 1:15.000 nascimentos vivos, não 
obstante variações entre os países. No Japão, por exemplo, a incidência é 
cerca de dez vezes menor. No Hospital das Clínicas da Faculdade de 
Medicina de Ribeirão Preto-USP (HCFMRP-USP), em 10 anos de Triagem 
Neonatal, abrangendo a região nordeste do Estado de São Paulo, a incidência 
apurada foi de 1: 17.645. 
 
Fisiopatologia 
Em vista da deficiência enzimática, a transformação de fenilalanina 
em tirosinanão se processa normalmente e a concentração de fenilalanina se 
eleva no sangue, com aumento correspondente da excreção urinária. Carência 
de tirosina, que deixa de ser produzida nesta reação, pode ser observada mas 
em geral as necessidades diárias deste aminoácido são supridas pelas fontes 
alimentares. Em excesso, a fenilalanina pode ser desviada para uma rota 
metabólica alternativa onde são produzidos metabólitos secundários, como os 
ácidos fenilpirúvico, feniláctico e fenilacético. O ácido fenilacético confere à 
urina e outras secreções corpóreas um odor desagradável, semelhante ao de 
biotérios. 
A hiperconcentração de fenilalanina repercute sobre o sistema 
nervoso central, sendo afetado o desenvolvimento cognitivo e outras funções 
neurológicas. A formação de mielina decresce, assim como a produção de 
dopamina, norepinefrina e serotonina. Em exames de imagem por ressonância 
magnética é possível observar áreas de desmielinização da substância branca 
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profunda peri-ventricular em toda a extensão do encéfalo, com predomínio 
nas regiões frontais e temporais. 
Os mecanismos do acometimento do sistema nervoso na 
Fenilcetonúria não se encontram precisamente esclarecidos. Supõe-se que, em 
excesso, a fenilalanina interage competitivamente com outros aminoácidos 
essenciais pelos sistemas de transporte através da barreira hemato-encefálica, 
fazendo diminuir o aporte destes aminoácidos para o tecido cerebral. São 
principalmente prejudicados os aminoácidos de cadeia ramificada, o 
triptofano e a tirosina, necessários para o desempenho das funções nervosas e 
síntese de neurotransmissores. 
 
Quadro Clínico 
Os pacientes com Fenilcetonúria Clássica aparentam ser saudáveis 
ao nascimento, sem dismorfias somáticas, e permanecem assintomáticos nos 
primeiros meses de vida, até se tornarem perceptíveis os sinais de atraso no 
desenvolvimento neuropsicomotor. Sem tratamento, evoluem para deficiência 
mental, geralmente em grau acentuado. A maioria permanece dependente de 
cuidados, incapaz de assumir as atividades de vida diárias. A aquisição da 
linguagem costuma ser muito precária e alguns apresentam microcefalia. Em 
aproximadamente 10% dos casos de Fenilcetonúria, entretanto, o déficit 
cognitivo é leve, sendo os pacientes aptos para as interações sociais 
corriqueiras. Estes pacientes podem procurar assistência devido a dificuldade 
para o aprendizado escolar mas o distúrbio pode passar desapercebido se não 
for investigado. As crianças com deficiência mental grave geralmente 
apresentam alterações comportamentais, como hiperatividade e 
comportamento semelhante ao autismo. Em geral, não costumam ser 
agressivas. Alguns pacientes apresentam crises epilépticas, de tipos variados. 
Crises tipo espasmos com hipsarritmia associada (Síndrome de West) podem 
ocorrer no período lactente, sendo às vezes o fator determinante da 
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investigação e diagnóstico etiológico. Outras manifestações, como eczemas 
de pele e odor de biotério, são referidas, porém, pouco frequentes. As 
manifestações tardias incluem tremores, hiperreflexia e paraparesia ou 
hemiparesia, além de alterações psíquicas como depressão, ansiedade e fobias. 
 
Diagnóstico 
O diagnóstico de Fenilcetonúria por deficiência de fenilalanina-
hidroxilase baseia-se na constatação de aumento persistente da concentração 
de fenilalanina no sangue, sem elevação da taxa de tirosina e sem evidências 
de alterações no metabolismo do cofator tetrahidrobiopterina. (O metabolismo 
da tetrahidrobiopterina pode ser avaliado por dosagem de pterinas na urina e 
medida da atividade da enzima diidropteridina redutase, em amostra de 
sangue). 
Existem dois momentos para o diagnóstico da Fenilcetonúria: no 
período neonatal, quando o recém-nascido não apresenta ainda manifestações 
clínicas, ou mais tardiamente, já estando estabelecida a deficiência mental. 
No primeiro caso, a doença é pesquisada em escala populacional, 
visando-se detectar rapidamente as crianças afetadas, uma vez que a eficácia 
do tratamento tem como premissa sua introdução ainda no primeiro mês de 
vida. Naturalmente, a pesquisa é realizada por meio de exames laboratoriais, 
pois as manifestações clínicas indicativas da doença são tardias, posteriores ao 
estabelecimento de lesões orgânicas irreversíveis. Este tipo de abordagem, 
referido como triagem neonatal, teve início há cerca de 40 anos, e alcançou 
resultados preventivos de tal magnitude que generalizou-se para a maioria dos 
países, além de incorporar inúmeras outras patalogias como alvo de pesquisa. 
Tardiamente, a possibilidade de Fenilcetonúria deve ser avaliada 
para todos os pacientes com deficiência mental de causa não esclarecida, 
especialmente se não passaram pela triagem neonatal. A existência de mais de 
um caso na família ou consanguinidade reforça a suspeita. 
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Em ambas as situações, tardia e neonatal, realizam-se dosagens 
quantitativas de fenilalanina no sangue. Concentrações persistentes acima de 
10 mg de fenilalanina por 100 ml de plasma (10 mg/100ml) estabelecem o 
diagnóstico da doença, conforme visto na tabela 1. A quatificação pode ser 
realizada por vários tipos de procedimentos, sendo mais comumente utilizada 
a Cromatografia de Troca Iônica e a Cromatografia Líquida de Alta 
Performance, ou alta eficiência, (HPLC). Para fins de triagem neonatal foram 
adaptados métodos de dosagem em gotas de sangue total, absorvidas em papel 
de filtro. Em nosso meio, têm sido utilizados métodos de dosagem por 
fluorometria. Nos recém-nascidos, as amostras de sangue são colhidas por 
punção do calcanhar, mais simples que a punção venosa, ficando o exame 
conhecido popularmente como “teste do pezinho”. 
Na prática, a pesquisa de fenilalanina no sangue é suficiente para 
estabelecer o diagnóstico da Fenilcetonúria. O procedimento precípuo seria a 
demonstração de baixa atividade enzimática. Nenhum outro fenótipo 
conhecido parece estar associado a mutações no gene para a enzima 
fenilalanina-hidroxilase. No entanto, o exame enzimático clinicamente é 
dispensável pela localização exclusivamente intra-hepática da fenilalanina-
hidroxilase. 
A investigação molecular pode ser importante em casos de 
hiperfenilalaninemia de evolução atípica, mas ainda não se constitui em 
exame rotineiro e apresenta dificuldades técnicas em razão da multiplicidade 
de mutações gênicas possíveis. Tem sido utilizada para fins de 
aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e para verificação de 
heterozigose, em casais sob risco. 
Um teste qualitativo colorimétrico, o Teste do Cloreto Férrico, pode 
ser realizado na urina. O teste consiste na adição de meio ml de solução de 
cloreto férrico a 10% a um ml de urina, que se cora imediatamente em verde 
ou azul-esverdeado nos casos positivos. A reação colorimétrica se processa 
 10
com o ácido fenilpirúvico. Sendo qualitativo, o Teste do Cloreto Férrico 
somente é utilizado para fins de triagem em pacientes já sintomáticos, estando 
sujeito à ocorrência de resultados falso-negativos e também resultados falso-
positivos, pela interação com medicamentos e outras substâncias que possam 
estar presentes na urina. Em décadas passadas, este teste foi bastante utilizado 
para o rastreamento da doença em grupos especiais, como deficientes mentais 
institucionalizados, e para a avaliação de lactentes cujas famílias eram 
conhecidamente portadoras de membros com Fenilcetonúria. Neste caso era 
referido como “teste da fralda” pois o reagente era adicionado diretamente em 
fraldas enxarcadas de urina. 
 
 
Tratamento 
O tratamento da Fenilcetonúria baseia-se no princípio da restrição 
alimentar do elemento não metabolizadoadequadamente pelo organismo, o 
que implica numa dieta limitada em proteína natural, fonte do aminoácido 
fenilalanina. Esta abordagem foi iniciada pelo pediatra alemão H. Bickel, em 
1953, e, passados quase 60 anos, se constitui no principal recurso terapêutico 
para a doença. A dieta restrita em fenilalanina, seguida regularmente, previne 
com eficácia a evolução para deficiência mental e demais efeitos clínicos do 
distúrbio. Entretanto, é necessário que o tratamento dietético seja iniciado 
ainda no primeiro mês de vida, antes que o sistema nervoso seja 
irreversivelmente acometido. Os pacientes tratados precocemente têm 
condições de alcançar desenvolvimento intelectual plenamente satisfatório. 
No entanto, o tratamento é recomendado qualquer que seja o momento do 
diagnóstico. Mesmo tardiamente, a dieta deve ser instituída, a fim de 
minimizar a progressão contínua da doença, ainda que lesões irreversíveis já 
estejam estabelecidas. 
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O regime alimentar visa reduzir o aporte diário de fenilalanina ao 
mínimo necessário para as funções vitais, como a síntese proteica, sem 
exceder a tolerância individual, ou seja, a capacidade residual de 
metabolização, que varia de paciente para paciente. Deste modo, pequenas 
quantidades de fenilalanina estão presentes na alimentação diária, calculadas 
em função da idade, sexo e peso dos pacientes e levando-se em conta a 
extensão da hiperfenilalaninemia inicial. Em média, a prescrição de 
fenilalanina no cardápio diário para um adulto jovem fica em torno de 460 mg 
para o sexo feminimo e 750 mg para o sexo masculino (Acosta & Yannicelli, 
2002). Em termos práticos, a dieta é elaborada abolindo-se todos os tipos de 
carnes, leites naturais e ovos da alimentação, por serem muito ricos em 
fenilalanina. Uma porção de 100 g de carne de vaca magra, por exemplo, 
chega a conter 770 mg de fenilalanina. A mesma porção de frango contém 
cerca de 810 mg do aminoácido. Todos os derivados destes alimentos são 
igualmente proscritos. A dieta será composta, então, por legumes, verduras, 
cereais e frutas, em quantidades e combinações orientadas por um profissional 
de nutrição. Alguns vegetais como feijão, milho e trigo são também ricos em 
proteína, sendo igualmente controlados. 
Em face à drástica redução do aporte de proteína natural, torna-se 
necessária a suplementação com uma fonte proteica alternativa, que seja 
isenta de fenilalanina. São utilizadas neste sentido fórmulas de aminoácidos 
manipuladas industrialmente, apresentadas sob a forma de pó, que após 
reconstituição em água adquirem a aparência de leite. O uso da fórmula de 
aminoácidos é imprescindível na composição da dieta, para se evitar 
deficiência nutricional. As fórmulas de aminoácidos atualmente existentes são 
importadas, sendo disponibilizadas aos pacientes através do Programa 
Nacional de Triagem Neonatal, do Ministério da Saúde. 
Os pacientes sob terapia nutricional precisam ser acompanhados 
regularmente por uma equipe multiprofissional. Dosagens de fenilalanina são 
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realizadas periodicamente, procurando-se manter a taxa de fenilalanina entre 
2 e 6 mg/100ml. O tratamento é preconizada para toda a vida. Interrupções na 
idade adulta foram toleradas no passado, porém, ficou demonstrada 
progressiva deterioração neuropsíquica nos pacientes sem tratamento. 
Alguns trabalhos questionam a possibilidade de osteopenia como 
efeito adverso da terapia nutricional, que forneceria quantidades insuficientes 
de cálcio. Schwahn et al (1998), no entanto, encontraram osteopenia em 
indivíduos com Fenilcetonúria, diagnosticados tardiamente e que nunca 
haviam seguido a dieta. Este dado sugere que a própria doença possa ser 
responsável por alterações secundárias no metabolismo ósseo. 
Uma forma de tratamento que vem obtendo destaque nos últimos 
anos consiste na administração oral de tetrahidrobiopterina. Em princípio, este 
composto é indicado como tratamento de suplementação na Fenilcetonúria 
por deficiência de cofator, mas tem apresentado resultados promissores nos 
pacientes com deficiência de fenilalanina-hidroxilase, provavelmente por 
estimulação da capacidade enzimática residual. O uso da tetrahidrobiopterina 
contribui para a redução da concentração plasmática de fenilalanina e propicia 
certa flexibilização ou mesmo interrupção da dieta alimentar. Entretanto, o 
perfil dos pacientes responsivos ao tratamento ainda não se encontra bem 
definido. Casos leves, com taxas menos elevadas de fenilalanina têm sido os 
mais beneficiados, porém, alguns pacientes com fenótipo mais acentuado 
responderam satisfatoriamente ao tratamento. Sendo uma droga de utilização 
recente, não se conhecem possíveis efeitos a longo prazo. 
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Conclusão 
Não obstante pesquisas recentes, a intervenção nutricional ainda se constitui 
no tratamento de escolha para a Fenilcetonúria por déficit de fenilalanina-
hidroxilase, sendo eficaz na prevenção de uma condição inexorável como a 
deficiência mental. Entretanto, a terapia impõe severas restrições aos 
pacientes e familiares e implica em mudança em hábitos alimentares 
padronizados. Empenho, vigilância e conhecimentos sobre a doença são 
condições necessárias para o sucesso terapêutico.