Problema 5

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Problema 5 - Diagnóstico ao Nascer.
 1 - Estrutura e Morfologia dos Cromossomos
Cromossomos são estruturas filamentosas (filamentos de cromatina espiralados)
Dos cromossomos humanos, 44 ou 22 pares são homólogos nos dois sexos e são denominados autossomos.
2- Cariótipo:
conjunto de cromossomos de um indivíduo é denominado de cariótipo.
autossômicos ou homólogos, responsáveis por armazenar as características comuns aos indivíduos de ambos os sexos em uma mesma espécie; e os sexuais, que codificam as características relacionadas ao sexo de cada indivíduo.
3- Desordens Genéticas
Mutação é definida como uma mudança na sequência de nucleotídeos ou no arranjo do DNA.
Os distúrbios genéticos são divididos e classificados em 3 grupos principais: 
1 - Distúrbios genéticos cromossômicos: há alterações estruturais ou numéricas no conjunto de cromossomos de um indivíduo. 
2 - Distúrbios Genéticos monogênicos ou Mendelianos: causados por mudanças ou mutações que acontecem na sucessão de DNA de um único gene.
3 - Distúrbios genéticos de herança complexa: são causados por uma combinação de fatores ambientais e mutações em genes múltiplos.
Classificação das Desordens Genéticas:
Desordens de Gene Único (Unigênicas): Também chamada de Herança Mendeliana. 
Todas as alterações clínicas (fenótipo) são provocadas pela mutação em apenas um gene, levando a disfunção da sua proteína codificada (ex.: enzima, proteína estrutural, proteína carreadora). Anemia falciforme, fibrose cística. 
- Autossômica Dominante: mutação em um dos pares do gene somático (do 1º ao 22º) geralmente determina um ganho de função, ou seja, o gene passa a hiperexpressar a sua proteína, que aumenta em quantidade ou função. 
- Autossômica Recessiva: Nestes casos, a mutação ocorre em ambos os pares (alelos) do gene, ocasionando geralmente, a perda de uma função – a proteína codificada é defeituosa ou está em quantidade reduzida. 
- Ligada ao X: o gene com a mutação pertence ao cromossoma X. Afetarem com mais frequência e maior gravidade os membros do sexo masculino, já que possuem apenas uma cópia do cromossoma X, justamente a que contém a mutação; As mulheres da família ou são carreadoras assintomáticas da mutação (pois a cópia sã do gene está presente no outro cromossoma X), ou manifestam a doença de forma leve; Os homens afetados transmitem a mutação apenas para as filhas 
- Ligada ao Y: o gene com a mutação pertence ao cromossoma Y. São casos muito raros, em que apenas e exclusivamente o sexo masculino é afetado.
Desordens de Múltiplos Genes (poligênicas): As alterações clínicas (fenótipo) são provocadas por mutações em um grupo de genes. Fenda palatina, espinha bífida. 
Desordens Cromossômicas: O fenótipo é determinado por uma alteração maior, ao nível de um determinado cromossoma. 
As síndromes cromossômicas podem ser resultantes da: 
⎯ Repetição de um cromossoma somático inteiro (ex.: trissomias do 21, 13 e 18), 
⎯ Pela ausência de um cromossoma sexual (ex.: síndrome de turner), 
⎯ Microdeleções dentro de um cromossoma. 
4 - Síndromes Cromossômicas.
Dividiremos aqui os distúrbios cromossômicos em dois grandes grupos: alterações no número de cromossomos e alterações na estrutura cromossômica.
Alterações Numéricas: estão relacionadas com a perda ou o acréscimo de um ou mais cromossomos. Essas alterações podem ser classificadas em euploidias ou aneuploidias, sendo que ploidia corresponde ao número de genomas representado no núcleo. 
- Euploidia: altera completamente os conjuntos cromossômicos. Isso quer dizer que o número de genomas é alterado, podendo, nesse caso, um conjunto diploide (2n) originar um organismo haploide (n) ou poliploide (conjuntos cromossômicos acima do nível diploide). 
A euploidia, normalmente, não é compatível com a vida. 
- Aneuploidia: não altera todo um conjunto de cromossomos, sendo observado apenas o aumento ou a diminuição de um ou mais cromossomos. Quando um organismo possui um cromossomo a menos, chamamos a condição de monossomia (2n-1 → 45 cromossomos); quando possui um cromossomo a mais, recebe o nome de trissomia (2n+1 → 47 cromossomos);
Alterações Estruturais: alterações na estrutura dos cromossomos, que resultam de uma ou mais quebras em ou mais cromossomos. 
As quebras em cromossomos ou cromátides podem ocorrer de forma espontânea ou sob a ação de agentes externos (exemplos: radiação, drogas e vírus). 
As mutações ou alterações estruturais são classificadas da seguinte forma: 
- Deleções: são perdas de segmentos cromossômicos, que podem ocorrer como resultado de uma quebra simples (deleção terminal) ou de uma quebra dupla (deleção intersticial).
- Duplicação: ganho de uma região cromossômica, repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes. A principal causa dessa alteração estrutural é a ocorrência de crossing-over desigual entre as cromátides homólogas durante a meiose.
- Cromossomo em anel: cromossomo apresenta duas deleções terminais e suas extremidades (sem os telômeros) unem-se, formando um cromossomo em formato de anel.
- Inversão: ocorre uma mudança de 180° (porção do cromossomo sofre rotação) na direção de um segmento cromossômico. Esse processo ocorre a partir de uma quebra em dois sítios diferentes do cromossomo, seguida pela reunião do segmento de forma invertida.
Síndrome de Down – Trissomia do 21:
a única trissomia humana, na qual um número significativo de indivíduos sobrevive após o primeiro ano de vida, sendo causada por uma cópia extra do cromossomo 21 (47 XY ou XX +21). Distribuição sexual: Igual para ambos sexos. 
Essa síndrome é encontrada em aproximadamente 1 criança a cada 800 nascidos vivos.
Incidência e Epidemiologia: 1:600 a 1:800 nascidos vivos. É a doença cromossômica mais frequente. É também a causa genética mais frequente de retardo mental moderado!!! 
A incidência da doença aumenta com a progressão da idade materna, especialmente após os 35 anos.
Etiologia: trissomia do cromossoma 21. Na maioria dos casos a síndrome de Down ocorre por trissomia completa do cromossoma 21 (94%), um erro de disjunção durante a meiose do gameta feminino. Por isso, este defeito genético é tanto mais frequente quanto mais “idosa” for a mãe.
Fisiopatologia:
1. Trissomia simples (95% dos casos): Esta é a forma mais comum onde há um cromossomo 21 extra em todas as células. Este fenômeno ocorre devido a uma divisão celular anormal, chamada não-disjunção meiótica, geralmente durante a meiose materna.
2. Trissomia por translocação (cerca de 3% dos casos): Neste caso, o cromossomo 21 extra está translocado, ou "grudado", em outro cromossomo acrocêntrico. Apesar do total de cromossomos ser 46, a presença do material genético extra do cromossomo 21 resulta na manifestação da SD.
3. Mosaicismo (aproximadamente 2% dos casos): Caracteriza-se pela presença de dois tipos de células, umas com trissomia do cromossomo 21 e outras normais (46 cromossomos). Este padrão surge de uma divisão celular anormal que ocorre após a fertilização.
Manifestações clínicas:
Físicas:
· Face: Achatada com braquicefalia, fendas palpebrais oblíquas, prega epicântica, manchas de Brushfield na íris, nariz achatado, orelhas pequenas, língua protrusa e palato arqueado.
· Extremidades: Mãos pequenas, dedos curtos (braquidactilia), prega palmar única e afastamento entre os dedos dos pés.
Sistema Nervoso:
· Hipotonia, retardo mental de gravidade variável, epilepsia, e maior risco de doença de Alzheimer e TDAH.
Sensorial:
· Estrabismo, problemas auditivos, miopia, e risco de catarata na fase adulta.
Cardiovascular:
· Cardiopatias congênitas frequentes e prolapso de valva mitral na vida adulta.
Gastrintestinal:
· Possibilidade de malformações como fístula traqueoesofágica e atresia de duodeno.
Endócrino:
· Baixa estatura, hipotireoidismo, diabetes mellitus e obesidade.
Hematopoiético:
· Risco aumentado de leucemia e mielodisplasia.
Osteoarticular:
· Esterno curto, frouxidão ligamentar e instabilidade atlantoaxial.
Geniturinário:
· Características reprodutivas e genitais subdesenvolvidas, com esterilidade nos homense fertilidade parcial nas mulheres.
Diagnóstico Pré-Natal da Síndrome de Down:
Os testes de triagem recomendados para todas as gestantes incluem:
· Exame triplo de sangue: Mede níveis de Beta-hCG, estriol desconjugado e alfafetoproteína. Níveis elevados de Beta-hCG podem indicar Síndrome de Down.
· Translucência nucal (TN): Realizada por volta de 11 semanas, mede uma área fluida atrás do pescoço do feto.
· Ultrassonografia morfológica: Feita entre 20 a 24 semanas, verifica o desenvolvimento fetal completo e pode detectar anormalidades.
Os exames são especialmente indicados em situações de risco aumentado, como idade materna superior a 35 anos, histórico familiar de Síndrome de Down ou translocação genética nos pais.
Diagnóstico Pós-Natal: 
Após o nascimento, o diagnóstico pode ser sugerido pelas características físicas e confirmado por exame citogenético (cariótipo), que identifica a natureza exata da trissomia.
Tratamento: O tratamento visa melhorar a qualidade de vida através de fisioterapia, estimulação psicomotora, e sessões de fonoaudiologia. Monitoramento contínuo da saúde é crucial devido ao risco elevado de condições como doenças cardíacas, respiratórias e disfunções da tireoide.
Síndrome de Patau – Trissomia do 13
A Síndrome de Patau, ou trissomia do cromossomo 13, é uma condição genética grave associada principalmente a:
Fisiopatologia e Genética:
· Predominantemente causada pela presença de um cromossomo 13 extra em todas as células (trissomia livre em 80% dos casos). Mosaicismo e translocações compõem os outros 20%.
· A incidência e a probabilidade de não-disjunção aumentam com a idade materna.
Manifestações Clínicas:
· Constitucionais: Baixo peso ao nascer.
· Faciais: Microcefalia, fenda labiopalatina, anomalias auriculares, hipotelorismo ocular, anoftalmia ou microftalmia.
· Extremidades: Pregas palmares únicas, polidactilia, unhas hiperconvexas.
· Neurológicas: Holoprosencefalia, retardo mental grave, epilepsia.
· Sensoriais: Possíveis surdez e cegueira.
· Cardiovasculares: Diversas cardiopatias congênitas como comunicação interventricular (CIV).
· Genitourinárias: Diferenças como criptorquidia em meninos e útero bicorno em meninas.
· Gastrintestinais: Presença de onfalocele em alguns casos.
Diagnóstico:
· Pré-natal: Detecção via ultrassonografia morfológica entre 16 a 23 semanas de gestação, com uma taxa de detecção de cerca de 90%.
· Pós-natal: Confirmado por exame físico detalhado e análise citogenética (cariótipo).
Prognóstico:
· A média de sobrevivência é de apenas sete dias, com cerca de 91% dos afetados falecendo antes de completar um ano, principalmente devido a complicações neurológicas e cardíacas.
Tratamento:
· Não há cura para a síndrome. O manejo envolve suporte multidisciplinar intensivo para minimizar o sofrimento e apoiar a família, enfatizando um acolhimento compassivo.
Essa síndrome é uma das principais causas de aborto espontâneo e mortalidade neonatal entre as trissomias autossômicas.
A Síndrome de Edwards 18
A Síndrome de Edwards, ou trissomia 18, é uma condição genética caracterizada por um conjunto complexo de malformações e prognóstico severamente reservado:
Genética e Epidemiologia:
· Predominantemente causada pela trissomia completa do cromossomo 18.
· A incidência de casos aumenta com a idade materna.
· É a segunda trissomia autossômica mais comum ao nascimento, ocorrendo em aproximadamente 1 a cada 3.600 a 8.500 nascidos vivos, com uma proporção de 3 mulheres para cada homem afetado.
Manifestações Clínicas:
· Constitucionais: Prematuridade, baixo peso ao nascer, e restrição do crescimento intrauterino são comuns.
· Características Faciais: Occipúcio proeminente, microcefalia, orelhas malformadas e de baixa implantação, micrognatia.
· Extremidades: Dedos das mãos sobrepostos e pés em forma de "cadeira de balanço".
· Sistema Nervoso Central: Retardo mental, paralisia cerebral.
· Cardiovascular: Mais de 50% dos casos apresentam cardiopatias congênitas significativas, como comunicação interventricular e persistência do canal arterial.
Diagnóstico:
· Pode ser identificado no pré-natal através de ultrassonografia, com sinais sugestivos como mãos fechadas e restrição de crescimento intrauterino.
· Confirmado por cariótipo, FISH, ou CGH, que identificam a trissomia do cromossomo 18.
Prognóstico:
· A expectativa média de vida é de apenas 14 dias, e apenas 10% dos afetados sobrevivem além do primeiro ano.
Tratamento:
· Não há cura, focando-se em intervenções para gestão dos sintomas e malformações.
· Requer suporte multidisciplinar incluindo pediatras, cirurgiões, e suporte social para gerenciamento compreensivo dos cuidados ao paciente.
A Síndrome de Edwards é marcada por uma alta taxa de mortalidade precoce devido às graves complicações cardíacas e neurológicas associadas.
A Síndrome de Turner (ST)
A Síndrome de Turner (ST) é uma condição genética que afeta apenas mulheres, caracterizada pela ausência total ou parcial de um cromossomo X. Isso resulta em uma série de manifestações clínicas, variando consideravelmente entre indivíduos. Aqui estão os aspectos mais relevantes da síndrome:
Etiologia e Epidemiologia:
· Causada principalmente pela perda de um cromossomo X (monossomia X), frequentemente de origem paterna.
· Acontece em cerca de 1 em cada 2.500 a 5.000 nascimentos femininos e é esporádica, sem preferência étnica ou aumento de risco com a idade materna.
Características Clínicas:
· Gestação: Alta taxa de aborto espontâneo no primeiro trimestre.
· Ao nascer: Possíveis linfedema dos membros inferiores e excesso de pele no dorso e pescoço.
· Crescimento e Desenvolvimento: Baixa estatura, com uma altura final média de 143 cm sem tratamento, que pode aumentar para cerca de 150 cm com terapia de hormônio de crescimento.
· Características Físicas: Pescoço curto e alado, mandíbula pequena, orelhas proeminentes, e tórax em escudo com mamilos amplamente espaçados.
· Sistema Genital: Disgenesia gonadal que resulta em retardo puberal e infertilidade.
· Outros Sistemas: Problemas cardíacos como a válvula aórtica bicúspide, hipotireoidismo, e anormalidades renais, como rins em ferradura.
Diagnóstico:
· Pode ser feito pré-natalmente por amniocentese ou biópsia de vilosidade coriônica, especialmente se houver suspeitas baseadas em ultrassonografia, que pode mostrar linfedema, higroma cístico nucal, entre outros.
· Pós-natalmente confirmado através de análise citogenética.
Tratamento:
· Envolve terapia de reposição do hormônio de crescimento para tratar a baixa estatura.
· Reposição de hormônios sexuais femininos para gerenciar o retardo puberal.
· Acompanhamento multidisciplinar com diversos especialistas para tratar e monitorar as várias complicações associadas à síndrome.
A Síndrome de Turner exige um manejo cuidadoso para otimizar o desenvolvimento físico e psicológico, bem como para tratar as diversas complicações médicas associadas.
A Síndrome de Klinefelter
A Síndrome de Klinefelter é uma condição genética que afeta homens, caracterizada por uma configuração cromossômica extra X (XXY). Aqui está um resumo abrangente dos principais aspectos da síndrome:
Etiologia e Incidência:
· Resulta de uma não disjunção durante a meiose em um dos progenitores, levando à presença de um cromossomo X adicional.
· É uma das anomalias cromossômicas mais comuns em homens, ocorrendo em cerca de 1 em cada 600 nascimentos masculinos.
Características Clínicas:
· Fenótipo: Homens com a síndrome geralmente são altos, com pernas longas e tronco curto. A puberdade pode iniciar na idade normal, mas é acompanhada de hipogonadismo, com testículos pequenos e desenvolvimento insuficiente de características sexuais secundárias.
· Infertilidade: A maioria é infértil devido à azoospermia.
· Outros Sintomas: Ginecomastia, baixa densidade óssea, hipotonia muscular, e problemas de coordenação são comuns.
· Desenvolvimento Psicossocial e Cognitivo: Podem ocorrer dificuldades na aprendizagem, problemas de coordenação motora, e questões psicossociais como baixa autoestima e ansiedade.
Diagnóstico:· Pré-natal: A síndrome pode ser detectada por amniocentese, onde o cariótipo do líquido amniótico é examinado.
· Adulto: O diagnóstico é confirmado por testes de sangue que avaliam os níveis hormonais (LH, FSH, testosterona) e a presença de azoospermia através de espermograma.
Tratamento:
· O manejo inclui terapia de reposição de testosterona para corrigir o déficit hormonal e minimizar os impactos do hipogonadismo.
· Intervenções cirúrgicas como a mastectomia podem ser necessárias para tratar a ginecomastia.
· Suporte psicológico e aconselhamento genético são cruciais para ajudar a lidar com questões de infertilidade e outras preocupações psicossociais.
· Acompanhamento ortopédico e endocrinológico para monitorar e tratar problemas associados à baixa densidade óssea e outras questões musculoesqueléticas.
A Síndrome de Klinefelter requer um acompanhamento multidisciplinar para tratar tanto as manifestações físicas quanto as possíveis complicações psicossociais.