Degeneração Celular: Conceito e Tipos

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DEGENERAÇÃO
Patologia básica
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INTRODUÇÃO
Estímulo lesivo: aparecimento de respostas celulares:
Adaptação
Degeneração
Morte celular (necrose) 
As respostas celulares à um estímulo seguem 
duas vias:
Regressão celular 
Crescimento celular 
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Enquanto algumas alterações degenerativas 
 constituem alterações funcionais temporárias ou adaptações, outras são graves e implicam na progressão em direção da morte celular.
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CONCEITO
Literalmente: deterioração (célula doente ou moribunda)
Alteração regressiva das células e tecidos, caracterizada pela anormalidade na sua função e estrutura.
 Degeneração celular consiste em alterações morfológicas e funcionais
celulares, considerada reversível onde
 ocorre o acúmulo de substâncias como água e gordura no citoplasma. 
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NOMENLATURA
Sufixo OSE - lesões degenerativas:
Nefrose
Artrose
Osteocondrose
Paciente, 58 anos, com acentuada lesão degenerativa: artrose.
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PADRÕES DE DEGENERAÇÃO CELULAR
As alterações degenerativas são encontradas nas três respostas celulares básicas:
1.Alterações do balanço hidro-eletrolítico (edema celular).
2.Sobrecarga de produtos catabólicos (glicogênio, lipídeos e proteínas).
3.Acúmulo de produtos complexos não degradá-veis (alterações no processamento/ excreção celular): pigmentos, minerais e subst.exógenas.
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ACÚMULO DE ÁGUA 
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DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA/ EDEMA CELULAR
Termo utilizado para descrever o edema das células. O edema celular é a resposta mais comum e importante às agressões celulares e a primeira manifestação de quase todas as formas de injúria celular.
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DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA/ EDEMA CELULAR
Como principal conseqüência ocorre a perda do controle da entrada de água no interior da célula e aumento do volume celular. 
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Em relação à patogenia do edema celular agudo, o evento básico subjacente à todas as formas de edema, ocorre na superfície celular. A membrana plasmática torna-se permeável, o sódio (Na+) e o cálcio (Ca++) entram na célula, o potássio (K+) é perdido e a água entra na célula, diluindo o citoplasma.
Para causar o edema celular, uma substância nociva deve possuir a capacidade de lesar a barreira representada pela membrana plasmática, a qual controla o transporte de água e eletrólitos na superfície celular; a injúria pode ser direta ou indireta,inibindo os processos metabólicos dos quais a 
	membrana  depende para a manutenção de sua integridade.
O EDEMA CELULAR AGUDO É A EXPANSÃO DO VOLUME CELULAR DEVIDO
 À PERDA DO CONTROLE DA ENTRADA DA ÁGUA 
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MORFOLOGIA DO EDEMA
Macroscopicamente
Palidez,
Aumento de turgor, e do peso do órgão.
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MORFOLOGIA DO EDEMA
Microscopicamente
Aumento do volume celular (limites celulares pouco nítidos), 
Citoplasma aparentemente inchado e 
 turvo, 
Núcleos deslocados para periferia 
 celular, 
Alterações nucleolares 
 (hipercromatose, picnose, cariólise ou cariorrexe) e, 
em estágios mais avançados o apare-cimento de vacúolo citoplasmáticos.
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ACÚMULO DE METABÓLITOS
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ACÚMULO DE METABÓLITOS
O acúmulo de quantidades anormais de várias substâncias (água, lipídeos,proteínas,carboi-dratos,minerais, pigmento,produtos infecciosos) cons-titui uma das manifesta-ções celulares de perturbação metabólica na patologia. 
Tipos de degeneração e infiltração: em A, vemos uma alteração hídrica; em B, alteração lipídica; em C, uma infiltração de natureza protéica e em D, uma degeneração protéica. 
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SUBTÂNCIAS ARMAZENADAS
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As substâncias armazenadas classificam-se em 3 categorias:
 
	1. Constituinte celular normal acumulado em excesso;
	2. Acúmulo de substância anormal endógena ou exógena e,
	3. Um pigmento ou produto infeccioso.
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Os acúmulos intracelulares anormais, podem ser divididos em três tipos gerais:
	1. Uma substância endógena normal é produzida em uma velocidade normal ou aumentada, mas a velocidade do metabolismo é inadequada para removê-la, como ocorre por exemplo, na metamor-
 fose gordurosa no fígado, o acúmulo intracelular de triglicerídeos.
Retardo metabólico!
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2. Uma substância endógena normal ou anormal acumula-se porque ela não pode ser metabolizada ou é depositada intracelularmente sob forma amorfa ou filamentosa, como nas doenças de armazenamento.
3. Uma substância exógena anormal é depositada e 
 acumula-se devido à ineficiência celular para degradar a substância ou transportá-la para outros locais, como por exemplo o acúmulo de partículas de
   carvão, sílica e inclusões virais.
Não é metabolizada!
Substância anormal acumula-se na célula!
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TIPOS DE DEGENERAÇÃO
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ESTEATOSE (Metamorfose gordurosa)
Acúmulo anormal de triglicerídeos dentro de cé-lulas parenquimatosas, frequëntemente visto no fígado, podendo ocorrer também no coração, músculos e rins.
O termo metamorfose gordurosa substitui outros termos 
mais antigos,como degeneração gordurosa ou infiltração gordurosa.
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Etiologia: toxinas, subnutrição protéica, diabetes mellitus, obesidade, anóxia (ausência de O2) e alcoolismo crônico.
Alimentar, anóxia ou tóxica
Mecanismo normal: Os lipídeos são transportados para o fígado do tecido adiposo e dieta. Do tecido adiposo , eles são liberados e transportados como ácidos livres e, da dieta, ou como quilomícrons ou ácidos graxos livres. 
Os AGL (ácidos graxos livres) entram na célula hepática e a maioria é esterificada em triglicerídeos, enquanto outros
	são convertidos em colesterol, incorporados em fosfolipídeos ou 
 oxidados nas mitocôndrias em corpos cetônicos1.
Alguns ácidos graxos são sintetizados a partir do acetato dentro do fígado. Para ser excretado pelo fígado, o triglicerídeo deve formar um complexo com moléculas específicas de proteínas, chama-das “proteínas aceptoras de lipídeos” para formar lipoproteínas.
1Três substâncias que são produtos derivados da quebra dos ácidos graxos para fornecer energia:  acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona.
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Patogenia: vários mecanismos podem contribuir para o acúmulo de triglicerídeos no fígado, desde que ocorram defeitos em qualquer um dos eventos na seqüência desde a entrada de ácidos graxos até a saída de lipoproteínas. Vários destes defeitos são induzidos pelo álcool, por alterações nas funções mitocondriais e microssomais; o CCl4 e a subnutrição protéica, atuam diminuindo a síntese de proteínas aceptoras de lipídeos; a anóxia inibe a oxidação de ácidos graxos e a inanição1 aumenta a mobilização de tecido adiposo e, portanto, a síntese de triglicerídeos.
1 Estado de extremo enfraquecimento – por falta de alimento ou por não digerí-lo.
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Mecanismos básicos da esteatose
(1) Entrada excessiva de AGL para o fígado (jejum prolongado, uso excessivo de corticosteróides, diabetes mellitus);
(2) Aumento na síntese de AGL e
(3) Diminuição na oxidação dos AGL 
(hipóxia devido à ICC crônica e/ou hipertensão);
(4) Aumento na concentração de glicerofosfatos
(alimentação rica em carboidratos e alcoolismo);
(5) Redução na síntese de proteínas(CCl4, fósforo, má nutrição e aflatoxinas) e
(6) Secreção de lipoproteínas prejudicada no fígado.
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CONSEQUÊNCIAS DA ESTEATOSE
As conseqüências dependerão da causa e da gravidade do acúmulo:
 quando branda,ela pode não ter nenhum efeito
sobre o funcionamento celular,
 quando severa, pode prejudicar o funcionamento celular e,
 a menos que algum processo intracelular vital esteja irreversivelmente prejudicado (CCl4), a metamorfose gordurosa em si é reversível.
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ALTERAÇÕES MACRO E MICRO
As alterações macroscópicas no fígado:
incluem além do aumento do volume do órgão, 
aumento do peso e coloração amarelada, 
podendo até em casos mais graves mostrar-se como um órgão amarelo brilhante, mole e gorduroso; pode ocorrer aflutuação do fragmento quando imerso em água.
Microscopicamente: a metamorfose gordurosa começa com:
 o desenvolvimento de diminutas inclusões (lipossomos) delimitadas por membranas intimamente aderidas ao retículo endoplasmático, 
surgem pequenos vacúolos de gordura no citoplasma ao redor do núcleo e, a medida que o processo progride, 
o vacúolo cresce, criando espaços claros que deslocam o núcleo para a periferia da célula; ocasionalmente, células contíguas se rompem, formando portanto, cistos gordurosos.
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No coração, a esteatose pode ser visualizada de forma difusa (hipóxia mais profunda), onde o órgão encontra-se totalmente flácido e amarelado ou, de forma alternada (hipóxia moderada prolongada), quando a esteatose atinge apenas alguns feixes de fibras musculares, crian-do faixas grosseiras no miocárdio amarelado alternado com faixas mais escuras, vermelho-amarronzadas, não envolvendo o miocárdio (coração tigrado).
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HIALINIZAÇÃO (Degeneração hialina) 
Os excessos de proteínas dentro das células, suficientes para causar acúmulos morfologicamente visíveis são menos comuns do que o acúmulo de lipídeos; eles apresentam-se como vacúolos ou massas arredondadas de gotículas eosinófilas1. 
1 Vários astrócitos neoplásicos apresentavam no citoplasma material hialino refringente na forma de gotículas fortemente eosinófilas. 
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Como exemplos, encontramos as gotículas de reabsorção nos túbulos proximais renais (doenças renais com vazamento de pro-teínas na filtração glomerular e subseqüente passagem para os túbulos proximais, onde são reabsorvidas por células epiteliais), imunoglobulinas em plasmócitos (produção de inclusões chamadas corpúsculos de Russel, pelo retículo endoplasmático) e alfa 1 -antitripsina em células hepáticas.
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O termo “hialino” é amplamente usado como um termo histológico descritivo, e não como um marcador específico de lesão celular. 
Refere-se à uma alteração dentro das células ou no espaço extracelular, que confere um aspecto homogêneo, vítreo erosado, nos cortes histológicos rotineiros corados com hematoxilina-eosina.
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Hialinização intracelular
1.Glóbulos hialinos nas células epiteliais dos túbulos proximais do rim;
2.Depósitos hialinos em plasmócitos: infecções crônicas e virais e,
3.Cirrose hepática de origem nutricional: alcoólatras crônicos.
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Hialinização extracelular
1.Tecido fibroso colágeno em antigas cicatrizes;
2.Parede de arteríolas (pp/e. rim): hipertensão de longa duração e diabetes mellitus extravasamento de proteína do plasma e depósito membrana basal;
3.Hialinização do glomérulo renal: injúria renal crônica, e;
4.Algumas neoplasias: leiomiomas.
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Exemplo: formação glomerular
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 Alteração hialina de Mallory: material grumoso hialino (homogêneo e eosinófilo) no citoplasma de hepatócitos, geralmente visualisável em meio aos vacúolos lipídicos. Resulta da condensação de filamentos do citoesqueleto por ação tóxica do álcool. A alteração hialina de Mallory geralmente é observada em ingesta recente e intensa de álcool.  
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DEGENERAÇÃO GLICOGÊNICA 
Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio são vistos em pacientes com uma anomalia ou de metabolismo da glicose ou do glicogênio; as massas de glicogênio aparecem como vacúolos claros dentro do citoplasma.
O glicogênio é melhor preservado em fixadores não aquosos, como o álcool absoluto e a coloração com carmin de Best ou a reação de PAS, conferem uma cor rosa-violeta ao glicogênio.
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O diabetes mellitus é o principal exemplo de um distúrbio do metabolismo da glicose. Nesta doença, o glicogênio é encontrado nas células epiteliais das porções distais dos túbulos contornados proximais, dentro das células hepáticas, células beta das ilhotas de Langerhans e células musculares cardíacas.
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ACÚMULO DE PIGMENTOS 
Os pigmentos são substâncias coloridas, algumas constituintes normais das células (melanina), enquanto outras são anormais, acumulando-se nas células apenas em circunstâncias especiais; podem ser exógenos ou endógenos (lipofuscina, melanina e alguns derivados da hemoglobina). 
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LIPOFUSCINA
A lipofuscina é um pigmento insolúvel, também conhecido como lipocromo ou pigmentos de desgaste ou de envelhecimento, composta de polímeros de lipídeos e fosfolipídeos conjugados à proteínas, sugerindo que sejam derivados de peroxidação lipídica.
 Não é lesiva à célula ou suas funções e sua importância está relacionada ao fato de ser um indicativo de lesões por radicais livres e peroxidação de lipídeos.
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O termo é derivado do latim (fuscus= marrom), e portanto, nos cortes de tecidos,ela aparece como sendo um fino pigmento intracitoplasmático finamente granular,em geral perinuclear, de coloração marrom-amarelada; é vista nas células que estão sofrendo alterações regressivas lentas, particularmente proeminente no fígado e coração de pacientes idosos ou pacientes com grave subnutrição e caquexia do câncer; geralmente acompanhada de diminuição do órgão (atrofia parda).
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CARVÃO
É o pigmento exógeno mais comum, poluente do ar na vida urbana que quando inalado, é captado pelos macrófagos dentro dos alvéolos e transportado pelos canais linfáticos
	para os linfonodos regionais, 
	escurecendo os  tecidos pul-monares (ANTRACOSE) e os linfonodos envolvidos.
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Em operários de minas de carvão e pessoas que vivem em ambientes muito poluídos, os agregados de partículas de carvão podem induzir à formação de uma reação fibroblástica ou mesmo enfisema, causando uma doença grave, conhecida como pneumoconiose dos trabalhadores de carvão.
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A tatuagem é uma forma de pigmentação localizada e exógena da pele. 
Os pigmentos inoculados são fagocitados por macrófagos dérmicos, 
nos quais residem pelo resto da vida da pessoa.
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MELANINA
A melanina (grego =melas, negro) é um derivado não hemoglobínico endógeno,sendo um pigmento marrom-enegrecido, formado quando a enzima tirosinas e catalisa a oxidação de tirosina em diidroxifenilalanina nos melanócitos.
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HEMOSSIDERINA
É um pigmento derivado da hemo-globina, de cor amarelo-dourada a marrom,granular ou cristalino, forma na qual o ferro é estocado nas células.. Este é normalmente levado por proteínas de transporte, as transferrinas.
Quando houver um excesso 
	local ou sistêmico de ferro, a 
	ferritina forma grânulos de hemossiderina, que são facilmente vistos ao microscópio óptico.
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Os excessos de ferro fazem com que a hemossiderina se acumule dentro das células-(HEMOSSIDEROSE), seja como um processo localizado (resultantes de grandes hemorragias) ou sistêmico (aumento de absorção de ferro dietético, distúrbios no uso do ferro, anemias hemolíticas e transfusões sanguíneas).
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CONTUSÃO COMUM
Após a hemorragia local, a área é inicialmente vermelho-azulada; com a lise dos eritrócitos a hemoglobina transforma-se em hemossiderina,sendo o reflexo de tais transformações as mudanças de cor da lesão, um. A cor original vermelho-azulada da hemoglobina é transformada em tons variados de verde-azulado, pela formação local de biliverdina (bile verde), então em bilirrubina (bile vermelha), e em seguida a fração de ferro da hemoglobina é depositada como hemossiderina
amarelo-dourado.
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Morfologicamente: o pigmento apresenta-se de forma grosseira, granular, dourado,no citoplasma da célula.
Na hemossiderose sistêmica, é encontrado inicialmente nos fagócitos mononucleares do fígado, medula óssea, baço e linfonodos, e disperso em macrófagos em outros
	órgãos como pele, pâncreas e rins. Com o acúmulo pro-gressivo, as células parenquimatosas por todo o corpo ficam pigmentadas; o ferro pode ser visualizado nos tecidos pela reação histoquímica de azul-da-prússia.
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Na maioria dos casos de hemossiderose sistêmica, o pigmento não danifica as células parenquimatosas ou prejudica o funcionamento do órgão; entretanto na hemocromatose (acúmulo extremo de ferro), ocorre um dano hepático e pancreático, resultando em 
	fibrose hepática, insuficiência cardíaca e diabetes mellitus.
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BILIRRUBINA
É o principal pigmento normal encontrado na bile; derivada da hemoglobina, mas não contém ferro; sua formação e excreção são vitais para a saúde, e a icterícia é um distúrbio clínico comum devido ao excesso deste pigmento dentro das células e tecidos.
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A bilirrubina dentro das células e tecidos é visível morfologicamente apenas quando o paciente está muito ictérico por algum período de tempo, e apesar do pigmento estar distribuído por todos os tecidos e líquidos do corpo, os acúmulos são mais evidentes no fígado e rins.
Apresenta-se como um depósito mucóide, marrom-esverdeado a negro, globular e amorfo, dentro dos sinusóides biliares, células de Kupffer e hepatócitos, particularmente nas doenças causadas por obstrução da saída de bile (câncer de ducto biliar e pâncreas).
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CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
É o depósito anormal de sais de cálcio, com menores quantidades de ferro, magnésio e outros sais minerais; pode ocorrer em células inviáveis ou que estão morrendo (CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA) ou em tecidos vitais
  (CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA).
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A patogenia é um mecanismo complexo, ainda não totalmente esclarecido, mas sabe-se que a via final comum é a formação cristalina de fosfato de cálcio mineral sob a forma de apatita, em um processo que tem duas fases : iniciação e propagação.
1. iniciação → extracelular em vesículas delimitadas, derivadas de células velhas ou degeneradas (afinidade do Ca pelos fosfolipídeos) ou intracelular nas mitocôndrias de células mortas ou que estão morrendo, e que acumulam cálcio.
2.propagação → dependente da [ ] de Ca++ e PO4, presença de inibidores minerais e da presença de colágeno.
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Morfologicamente: os sais de cálcio têm um aspecto basofílico, amorfo, granular, podendo às vezes, apresentar-se em grumos (aglomerados), ao microscópio óptico com a coloração usual de hematoxilina-eosina;
Macroscopicamente: aparecem grânulos ou grumos esbranquiçados finos, à palpação sentidos como depósitos arenosos, e ao corte a “faca range”.
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A calcificação distrófica ocorre em tecidos não viáveis ou mortos; em áreas de necrose; é inevitável 
 nos ateromas de aterosclerose 
	avançada e nas válvulas cardíacas envelhecidas ou danificadas. 
	Embora possa ser apenas um sinal de injúria celular prévia, é freqüentemente a causa de disfunção do órgão.
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A calcificação metastática ocorre em tecidos normais, sempre que houver uma hipercalcemia (hiperparatireoidismo, intoxicação  por vitamina D, sarcoidose sistêmica, hipertireoidismo, tumores ósseos disseminados, doença de Addison e falha renal com retenção de fosfatos); 
Pode estar localizada em todo o organismo,mas afeta principalmente os tecidos intersticiais dos casos sanguíneos, rins, pulmões e mucosa gástrica; inicia-se nas mitocôndrias e em geral não causam disfunções clínicas, exceto nos casos de envolvimento maciço dos pulmões (deficiên-cias respiratórias) e rins (nefrocalcinose).
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GOTA ÚRICA 
Doença caracterizada pelos depósitos de cristais de ácido úrico nos tecidos, devido ao metabolismo anormal das purinas; pode estar associada a um aumento 
	na produção de ácido úrico ou diminuição de sua excreção. 
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Morfologicamente , desenvolvem-se massas brancas calcárias de ácido úrico nos tecidos, com deposição de cristais de urato (≅agulhas), circundados por uma intensa reação inflamatória (“Tofo gotoso”).
As principais conseqüências são artrites, cálculos renais e insuficiência renal.