Princípios de Quimioterapia

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Princípios de Quimioterapia 
Sandro Roberto de Araújo Cavalléro 
CESUPA 
Introdução 
Não use fármacos quando o tempo 
e as palavras são mais indicados. 
 
Barry Bennett Lowitz 
Histórico 
•  1885: Lissaurer à Arsênico à Leucemias crônicas 
•  1919: Krumbhaar e Krumbhaar à gás mostarda à Aplasia 
•  1943: Universidade de Yale à Mostarda nitrogenada à 
Linfoma de Hodgkin e Linfoma Linfocítico 
•  1948: Farber à aminopterina à Leucemias agudas 
•  1950: Cortisona à Linfossarcoma 
CrescimentoTumoral 
CrescimentoTumoral 
1012=1kg 
109=1g (Tumor palpável) 
108=130mg (Tumor visível no exame de imagem) 
106=1mg 
CrescimentoTumoral 
5	
   10	
   15	
   20	
   25	
   30	
   35	
   40	
   42	
  
1013=10kg(†) 
Número de Duplicações 
N
úm
er
o 
de
 C
él
ul
as
 
Carcinogênese 
Carcinogênese 
Ciclo Celular 
•  1015 células no adulto 
•  1012 morrem todos os dias 
•  Locais mais ativos: Sistema digestório, Medula óssea e pele 
•  1953: Howar e Pelc publicaram as fases do ciclo celular 
•  Tempo de duração: 16 a 240 horas 
•  Quimioterápicos classificados conforme sua ação no ciclo 
celular 
Ciclo Celular 
•  Ciclo-inespecífico: Mostarda nitrogenada 
•  Ciclo-específico: Ciclofosfamida 
•  Fase específicos: Metotrexato (S); Etoposídeo (G2); 
Vincristina (M) 
Quimioterápicos 
 Diferentes mecanismos de ação Toxicidade aceitável 
 Diferentes mecanismos de resistência 
ATIVIDADE SEGURANÇA 
Quimioterápicos 
Mucosite	
  
	
  
	
  
Nausea/vômitos	
  
Diarréia	
  
Cistite	
  
Esterelidade	
  
Mialgia	
  
Neuropatia	
  
Alopecia 
 
 
 
Fibrose Pulmonar 
 
Cardiotoxicidade 
 
Reação local 
 
Insuficiência renal 
 
Mielosupressão 
 
Flebite 
Quimioterápicos 
•  Doxorrubicina: Cardiotoxicidade 
 
•  Cisplatina e Paclitaxel: Neuro e nefrotoxicidade 
 
•  Ifosfamida: Cistite hemorrágica e neurotoxicidade 
•  Bleomicina, Bussulfan, Gencitabina, Cisplatina, BCNU: 
Toxicidade Pulmonar 
•  Capecitabina: Síndrome mão-pé 
•  5-Fluorouracil, Alcalóide da Vinca: Isquemia miocárdica 
•  Mitomicina: Síndrome hemolítico-urêmica 
Quimioterápicos 
•  Asparaginase, Paclitaxel: Coagulopatia e hipersensibilidade 
•  Interleucina: Hipotensão 
•  Bleomicina: Fenômeno de Raynaud, Fibrose Pulmonar 
•  Erlotinibe: Dermatite acneiforme 
•  Trastuzumab: Insuficência Cardíaca 
•  Bevacizumab: perfuração do sistema digestório, hemorragia 
•  Sorafenib: Hipertensão 
Quimioterápicos 
Alquilantes	
  
Alquil-­‐Sulfonados	
   Bussulfan	
  
Platinas	
   Cisplatina	
  
Carboplatina	
  
Oxaliplatina	
  
Nitrosuréias	
   Lomustina	
  
Carmustina	
  
Mostarda	
  nitrogenada	
  e	
  
derivados	
  
Mecloretamina	
  
Ciclofosfamida	
  
Clorambucil	
  
Melfalan	
  
Ifosfamida	
  
Antimetabólitos	
  
Análogos	
  do	
  ácido	
  fólico	
   Ácido	
  folínico	
  
Metotrexate	
  
Raltitrexato	
  
Análogos	
  da	
  Pirimidina	
   Citarabina	
  
5-­‐Fluorouracil	
  
Gencitabina	
  
Capecitabina	
  
6-­‐Mercaptopurina	
  
6-­‐tioguanina	
  
Cladribina	
  
Inibidores	
  do	
  
ribonucleotídeo	
  redutase	
  
Azatioprina	
  
Hidroxiuréia	
  
Fludarabina	
  
Quimioterápicos 
Produtos	
  Naturais	
  e	
  
Análogos	
  
Alcalóides	
  e	
  derivados	
   Vincristina	
  
Vimblastina	
  
Inibidores	
  da	
  
Topoisomerase	
  I	
  
Topotecano	
  
Inibidores	
  da	
  
Topoisomerase	
  II	
  
Etoposide	
  
Teniposide	
  
Taxanos	
  
Irinotecano	
  
Vinorelbine	
  
Enzimas	
   L-­‐asparaginase	
  
Antibióticos	
  e	
  derivados	
   Daunorrubicina	
  
Doxorrubicina	
  
Bleomicina	
  
Mitomicina	
  C	
  
Epirrubicina	
  
Idarrubicina	
  
Mitoxantrona	
  
Actinomicina-­‐D	
  
Quimioterápicos 
•  “Nadir” da quimioterapia 
Dias 
Ef
ei
to
 d
a 
Q
ui
m
io
te
ra
pi
a 
Nadir 
Critérios para aplicação de QT 
•  Paciente 
•  < 10% de perda de peso 
•  Ausência de contra-indicações para as drogas 
•  Ausência de infecção ou controlada 
•  ECOG 0 a 2 
•  Hemograma 
•  Hemoglobina >10; Neutrófilos > 1.000 
•  Plaquetas > 100.000 
Adjuvante Vs Neoadjuvante 
•  Anos 70: Bonnadona iniciaram adjuvância em Ca de mama 
•  Baseado em fatores preditivos e prognósticos 
Neoadjuvante	
   Adjuvante	
  
Avaliação de Resposta 
Resistência à Droga 
Resistência à Droga 
Ativação	
  
Apoptose	
  
Resistência à Droga 
•  Redução da captação da Droga 
•  Alteração do bloqueio enzimático 
•  Aumento do Clearance ou Redução da ativação do 
medicamento 
•  Dano aos genes de apoptose 
•  Aumento do fenômeno da resistência a múltiplos 
medicamentos (MDR1) 
Cateter Implantável 
Hormonioterapia 
•  1896: Beatson à Castração Cirúrgica à Ca de mama 
•  1941: Huggins e Hodges à Orquiectomia à Ca de próstata 
•  Tamoxifeno foi o primeiro a ser utilizado 
Hormonioterapia 
Hormônios	
   Modo	
  de	
  Ação	
   Tratamento	
  
Tamoxifeno	
   Antiestrogênio	
   Mama	
  
Megestrol	
   Progestágeno	
   Mama	
  
Anastrozol	
  
Letrozol	
  
Exemestano	
  
Inibidor	
  de	
  Aromatase	
   Mama	
  
Fulvestranto	
   Inibidor	
  do	
  Receptor	
  do	
  estrogênio	
   Mama	
  
Ciproterona	
  
Flutamida	
  
Bicalutamida	
  
Nilutamida	
  
Anti-­‐androgênio	
   Próstata	
  
Leuprolide	
  
Goserelina	
  
Triptorelina	
  
Análogo	
  LH-­‐RH	
   Próstata	
  
Mitotano	
   Supressor	
  adrenocartical	
   Suprarenal	
  
Corticóides	
   Linfocitolítico	
   Linfomas	
  
Modificadores da Resposta Biológica 
•  Interleucina e Interferons 
Anticorpos Monoclonais 
•  Proteínas Sintéticas 
Anticorpos Monoclonais 
Murino (0% humano) = Ibritumomab 
Quimérico (70% humano) = Cetuximab 
Humanizado (90% humano) = Trastuzumab 
Humano (100% humano) = Panitumumab 
Anticorpos Monoclonais 
Anticorpos Monoclonais 
•  Bevacizumab 
Anticorpos Monoclonais 
Droga	
   Uso	
   Dosagem	
   Toxicidade	
  
Rituximab	
   LNH	
   372mg/m2	
  IV	
   Astenia,	
  Cefaléia	
  
Rash,	
  Prurido	
  
Leucopenia/infecção	
  
Náusea,	
  Lise	
  Tumoral	
  
Trastuzumab	
   Mama	
  Her2	
  +	
   6mg/kg	
  EV	
  
4mg/kg	
  EV	
  
ICC	
  
Reação	
  infusional	
  
Diarréia	
  
Cetuximab	
   Cabeça	
  e	
  pescoço	
  
Pulmão	
  
400mg/m²	
  EV	
  
250mg/m²	
  EV	
  
Rash	
  cutâneo	
  
Astenia,	
  diarréia	
  
Náusea	
  
Bevacizumab	
   Cólon	
  
Pulmão	
  
Mama	
  
Rim,	
  etc…	
  
5-­‐15mg/kg	
   Astenia,	
  Cefaléia	
  
Epistaxe,	
  Hipertensão	
  
Perfuração	
  GI	
  
Inibidores de Tirosinaquinase 
Inibidores de Tirosinaquinase 
Droga	
   Uso	
   Dosagem	
   Toxicidade	
  
Imatinib	
   LMC	
  
GIST	
  
400mg/d	
  VO	
   Náusea	
  e	
  vômito	
  
Edema,	
  Mialgia,	
  
Diarréia,	
  Mielossupressão	
  
Gefitinib	
  
Eroltinib	
  
Pulmão	
   250mg/d	
  VO	
  
150mg/d	
  VO	
  
Rash,	
  Diarréia,	
  
Astenia,	
  Náusea	
  e	
  vômito,	
  
Diarréia	
  
Bortezomib	
   Mieloma	
   1,3mg/m²	
  EV	
   Anorexia,	
  Fadiga,	
  Dispnéia,	
  
Diarréia,	
  Neuropatia	
  periférica,	
  
Astenia,	
  Febre,	
  Náusea,	
  
Vômito,	
  rash,	
  Cefaléia,	
  
Trombocitopenia	
  
Sorafenib	
  
Sunitinib	
  
Rim	
  
Fígado	
  
400mg	
  VO	
  
50mg	
  VO	
  
Síndrome	
  mão-­‐pé	
  
Hipertensão	
  
Outras Drogas 
•  Inibidores da osteólise•  Clodronato 
•  Pamidronato 
•  Ácido Zoledrônico 
Outras Drogas 
•  Retinóides 
•  Ácido al-trans-retinóico 
•  Fatores de crescimento Hematopoéticos 
•  G-CSF (filgrastim) 
•  Alfaepoetina 
Pesquisa em oncologia 
•  Fase 0: Doses subterapêuticas para avaliar farmacodinâmica 
•  Fase I: Determinar a Dose Máxima Tolerada (DMT) e a dose 
ideal para a fase II 
•  Fase II: Avaliar Taxa de resposta e outros endpoints 
•  Fase III: Comparar a nova droga com o tratamento padrão 
•  Fase IV: Vigilância pós-comercialização 
A Velha Cara do Câncer 
Obrigado 
sandrocavallero1@uol.com.br