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❖ O enovelamento parece ser um processo cooperativo, com elementos pequenos da estrutura acelerando a formação de estruturas adicionais. ❖ A proteína que está se dobrando progride de um estado de alta energia e entropia para um estado de baixa energia e entropia. Os estados desenovelados são caracterizados por uma alta entropia e energia livre. De acordo com o avanço do enovelamento há um afunilamento, diminuindo o número de espécies conformacionais presentes. As pequenas depressões caracterizam os estados intermediários de enovelamento. Rotas de enovelamento Chaperonas ❖ As chaperonas são proteínas essenciais que se ligam a proteínas não- dobradas ou a cadeias polipeptídicas parcialmente dobradas para evitar a associação imprópria de segmentos hidrofóbicos expostos, os quais poderiam levar a um dobramento não-nativo, à agregação de polipeptídeos e à precipitação. ❖ As chaperonas são extremamente importantes para o enovelamento de proteínas com múltiplos domínios ou subunidades, já que seus componentes devem estar totalmente formados antes que se possam associar de modo correto entre si. ❖ As chaperonas também permitem que proteínas dobradas de maneira errada possam se reorganizar em sua conformação nativa. ❖ Existem duas classes principais de chaperonas: as Hsp70 e as chaperoninas (Hsp60 e as Hsp10). ❖ As Hsp 70 se ligam ao polipeptídeo recém-sintetizado, provavelmente assim que a polimerização de seus primeiros 30 aminoácidos ocorra no ribossomo, evitando dobramentos prematuros. Hsp = Heat Shock Protein Chaperonas O que acontece quando o enovelamento falha? Silva J. L. et al., 2010 Enovelamento Proteico Incorreto: Doenças Existem diversas doenças humanas relacionadas a alterações proteicas e estas doenças podem ser divididas em duas classes: 1) As mutacionais, onde há alteração no código genético que codifica a proteína envolvida na patologia em questão; 2) As conformacionais, em que proteínas presentes normalmente no nosso organismo apresentam alterações na sua conformação nativa. Dentro do grupo das doenças conformacionais, podemos encontrar um grupo particular de doenças conhecidas como doenças amiloidogênicas ou amiloidoses. Estas patologias, embora apresentem características diversas, estão todas associadas ao depósito extra e intracelular de agregados altamente organizados, conhecidos como fibras amiloides (Sipe, 1992; Sipe e Choen 2000; Sipe e Choen 2000; Aguzzi & Hass 2003). ❖ Alterações no enovelamento podem ser originadas de mutações pontuais ou resultar da exposição a toxinas, ou ainda devido a modificações pós-traducionais, aumento da degradação, impedimento do tráfego ou dano oxidativo. ❖ As doenças causadas por proteínas incorretamente enoveladas podem afetar apenas um órgão, mas também podem se espalhar por diversos tecidos. Doenças e enovelamento Mutação pontual Ex: Anemia falciforme Neste caso os agregados não são tóxicos mas tornam a célula alongada e dificultam o transporte de oxigênio. Sexto aminoácido - ácido glutâmico para valina (GAG --> GTG) Depósitos Proteicos Mal de Alzheimer Auguste D. e Dr. Alois Alzheimer ◇ Doença progressiva que provoca degeneração dos neurônios do córtex cerebral (especialmente no lóbulo frontal). Pode ser esporádica ou genética; ◇ Severo déficit de memória; ◇ Perda da capacidade de raciocínio e deterioração mental generalizada; ◇ Afeta cerca de 20 milhões de pessoas no mundo todo; ◇ Associada à agregação do peptídeo β-amiloide e da proteína tau; ◇ Agregados proteicos extracelulares; Características Gerais Fala Memória Proteína Tau ◇ Interage com a tubulina e está envolvida na estabilização dos microtúbulos; ◇ Abundante em células do SNC. Envolvida na formação e consolidação da memória; ◇ É regulada pela proteína PKN e sua fosforilação resulta na dissolução dos microtúbulos; ◇ A hiperfosforilação da Tau resulta na agregação desta proteína, formando os emaranhados neurofibrilares; ◇ Agregados formados pela proteína Tau também são encontrados em outras doenças neurodegenerativas. Peptídeo β-amilóide ◇ Derivado da proteína APP, clivado pelas aspartil-secretases beta e gama; ◇ Apresenta duas formas: Ab1-40 e Ab1-42, sendo a segunda mais amiloidogênica; ◇ É altamente hidrofóbico e agrega rapidamente “in vitro”; ◇ Principal componente das placas amilóides; Em pacientes sem Alzheimer: • O peptideo de 40aa é o produto dominante. • Pequeno número de placas são formadas na maioria dos indivíduos com o envelhecimento. Em pacientes com Alzheimer, defeito no processamento de APP causa: • Excesso na produção de Aβ42. • Disfunção sináptica. • Formação de placas. • Aumento da razão Aβ42/ Aβ40 Corte histológico de cérebro afetado Mal de Parkinson ◇ Doença do sistema motor, afeta aproximadamente 1% da população com idade acima de 65 anos; ◇ É caracterizada por bradicinesia (movimentos lentos), tremores de repouso, rigidez, marcha desordenada e prejuízo de reflexo postural; ◇ Formas comuns: esporádica e herança autossômica dominante. ◇ Afeta neurônios dopaminérgicos da substantia nigra; ◇ Segunda desordem neurodegenerativa mais frequente nos EUA; ◇ Inclusões (Corpos de Lewy), formadas majoritariamente por α-sinucleina. Mohamed Ali & Michel J. Fox ◇ Integra uma família composta por outras sinucleínas (β e γ) e pela sironetina (syronetin); ◇ Apresenta pouca ou nenhuma estrutura secundária detectável (intrinsecamente desenovelada); ◇ Adota estrutura em hélice quando ligada à membranas; ◇ Possui uma região central altamente hidrofóbica com tendência a formar agregados; ◇ Está majoritariamente localizada próxima à membranas sinápticas; α-sinucleína Cookson, Annu. Rev. Biochem. 2005 α-Sinucleína: Função (?) ◇ α-sinucleína se liga a membranas lipídicas. Uma proteína ligadora de lipídeos? ◇ Camundongos “knockout” para α-sinucleína apresentam déficits nas sinapses. ◇ Regula o “pool” de reserva de vesículas sinápticas no cérebro. ◇ Regulador negativo de neurotransmissores. Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis Encefalopatias espongiformes transmissíveis Doença Hospedeiro natural Mecanismo de indução da doença Doença de Creutzfeldt-Jakob Humanos Esporádica, hereditária, iatrogênica Doença de Creutzfeldt-Jakob variante Humanos Ingestão de EEB – alimento contaminado Kuru Humanos Ingestão em rituais de canibalismo Insônia familiar fatal Humanos Hereditária Doença de Gerstmann- Straussler-Scheinker Humanos Hereditária Scrapie Ovelhas Infecção em ovelhas geneticamente suscetíveis Encefalopatia espongiforme bovina Rebanho bovino Ingestão de carne contaminada Encefalopatia espongiforme felina Felinos de zoológico e domésticos Ingestão de carne contaminada Aguzzi e Sigurdson, 2004
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