Introdução a Proteína (5)

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Mal	
  de	
  Alzheimer	
  
Auguste D. e Dr. Alois Alzheimer 
◇ 	
  Doença	
  progressiva	
  que	
  provoca	
  degeneração	
  dos	
  neurônios	
  do	
  córtex	
  cerebral	
  
(especialmente	
  no	
  lóbulo	
  frontal).	
  Pode	
  ser	
  esporádica	
  ou	
  genéEca;	
  	
  
◇ 	
  Severo	
  déficit	
  de	
  memória;	
  
◇ 	
  Perda	
  da	
  capacidade	
  de	
  raciocínio	
  e	
  deterioração	
  mental	
  generalizada;	
  
◇ 	
  Afeta	
  cerca	
  de	
  20	
  milhões	
  de	
  pessoas	
  no	
  mundo	
  todo;	
  
◇ 	
  Associada	
  à	
  agregação	
  do	
  pepNdeo	
  β-­‐amiloide	
  e	
  da	
  proteína	
  tau;	
  
◇ 	
  Agregados	
  proteicos	
  extracelulares;	
  
Características Gerais 
Fala 
Memória 
Proteína	
  Tau	
  
◇ 	
  Interage	
  com	
  a	
  tubulina	
  e	
  está	
  envolvida	
  na	
  estabilização	
  dos	
  microtúbulos;	
  
◇  	
   Abundante	
   em	
   células	
   do	
   SNC.	
   Envolvida	
   na	
   formação	
   e	
   consolidação	
   da	
  
memória;	
  
◇  	
   É	
   regulada	
   pela	
   proteína	
   PKN	
   e	
   sua	
   fosforilação	
   resulta	
   na	
   dissolução	
   dos	
  
microtúbulos;	
  
◇  	
   A	
   hiperfosforilação	
   da	
   Tau	
   resulta	
   na	
   agregação	
   desta	
   proteína,	
   formando	
   os	
  
emaranhados	
  neurofibrilares;	
  
◇  	
   Agregados	
   formados	
   pela	
   proteína	
   Tau	
   também	
   são	
   encontrados	
   em	
   outras	
  
doenças	
  neurodegeneraEvas.	
  
Hiperfosforilação	
  de	
  Tau	
  -­‐>	
  não	
  interage	
  
com	
  microtubulos	
  -­‐>	
  desestabilização	
  de	
  
microtubulos:	
  
• Transporte	
  de	
  proteínas	
  alterado.	
  
• Mau	
  funcionamento	
  sinápEco.	
  
• Transporte	
  retrógrado	
  e	
  anterógrado	
  
em	
  dentritos	
  compromeEdo.	
  
PepNdeo	
  β-­‐amilóide	
  
◇ 	
  Derivado	
  da	
  proteína	
  APP,	
  clivado	
  pelas	
  asparEl-­‐secretases	
  beta	
  e	
  gama;	
  
◇ 	
  Apresenta	
  duas	
  formas:	
  Ab1-­‐40	
  e	
  Ab1-­‐42,	
  sendo	
  a	
  segunda	
  mais	
  amiloidogênica;	
  
◇ 	
  É	
  altamente	
  hidrofóbico	
  e	
  agrega	
  rapidamente	
  “in	
  vitro”;	
  
◇ 	
  Principal	
  componente	
  das	
  placas	
  amilóides;	
  
Gralle et al., 2006; Gralle et al., 2007.. 
◇  Transportada	
  para	
  os	
  terminais	
  sinápEcos.	
  
◇  Possui	
   um	
   domínio	
   extracelular,	
   uma	
  
região	
   transmembrana	
   e	
   uma	
   pequena	
  
cauda	
  citoplasmáEca.	
  
◇  Sua	
   estrutura	
   sugere	
   que	
   possua	
   função	
  
de	
  receptor	
  (Kang	
  et	
  al.,	
  1987).	
  
◇  APP	
   pode	
   estar	
   envolvida	
   na	
   adesão	
   à	
  
outras	
  células	
  ou	
  a	
  componentes	
  da	
  matriz	
  
extracelular	
  (Kibbey	
  et	
  al.,	
  1993;	
  Qiu	
  et	
  al.,	
  
1995;	
   Sabo	
   et	
   al.,	
   2001;	
   Schubert	
   et	
   al.,	
  
1989;	
  Soba	
  et	
  al.,	
  2005).	
  	
  
◇  Forma	
  pepEdeo	
  neuroprotetor.	
  
◇  	
   Na	
   doença:	
   Mutações	
   no	
   gene	
   de	
   APP	
  
estão	
   concentradas	
   entorno	
   dos	
   síEos	
   de	
  
clivagem	
  α-­‐β-­‐γ.	
  O	
  segmento	
  42aa	
  acumula	
  
entre	
  os	
  neurônios	
  formando	
  placas.	
  
APP	
  –	
  Proteína	
  Precursora	
  amilóide	
  
Em	
  pacientes	
  sem	
  Alzheimer:	
  
• O	
  pepEdeo	
  de	
  40aa	
  é	
  o	
  produto	
  dominante.	
  
• Pequeno	
  número	
  de	
  placas	
  são	
  formadas	
  na	
  maioria	
  dos	
  indivíduos	
  com	
  o	
  
envelhecimento.	
  
Em	
  pacientes	
  com	
  Alzheimer,	
  defeito	
  no	
  processamento	
  de	
  APP	
  causa:	
  
• Excesso	
  na	
  produção	
  de	
  Aβ42.	
  
• Disfunção	
  sinápEca.	
  
• Formação	
  de	
  placas.	
  
• Aumento	
  da	
  razão	
  	
  Aβ42/	
  Aβ40	
  
Corte histológico de cérebro afetado 
Espécie(s)	
  tóxica(s)	
  
Roberson	
  &	
  Mucke,	
  Science	
  2006	
  
Mal	
  de	
  Parkinson	
  
◇  Doença	
  do	
  sistema	
  motor,	
  afeta	
  aproximadamente	
  1%	
  da	
  população	
  com	
  idade	
  
acima	
  de	
  65	
  anos;	
  
◇  É	
   caracterizada	
   por	
   bradicinesia	
   (movimentos	
   lentos),	
   tremores	
   de	
   repouso,	
  
rigidez,	
  marcha	
  desordenada	
  	
  e	
  prejuízo	
  de	
  reflexo	
  postural;	
  
◇  Formas	
  comuns:	
  esporádica	
  e	
  herança	
  autossômica	
  dominante.	
  	
  
◇  Afeta	
  neurônios	
  dopaminérgicos	
  da	
  substan,a	
  nigra;	
  
◇  	
  Segunda	
  desordem	
  neurodegeneraEva	
  mais	
  frequente	
  nos	
  EUA;	
  	
  
◇  Inclusões	
  (Corpos	
  de	
  Lewy),	
  formadas	
  majoritariamente	
  por	
  α-­‐sinucleina.	
  
Mohamed	
  Ali	
  &	
  Michel	
  J.	
  Fox	
  
◇ 	
   Integra	
   uma	
   família	
   composta	
   por	
   outras	
   sinucleínas	
   (β	
   e	
   γ)	
   e	
   pela	
   sironeEna	
  
(syrone,n);	
  
◇ 	
  Apresenta	
  pouca	
  ou	
  nenhuma	
  estrutura	
  secundária	
  detectável	
  (intrinsecamente	
  
desenovelada);	
  
◇ 	
  Adota	
  estrutura	
  em	
  hélice	
  quando	
  ligada	
  à	
  membranas;	
  
◇  	
   Possui	
   uma	
   região	
   central	
   altamente	
   hidrofóbica	
   com	
   tendência	
   a	
   formar	
  
agregados;	
  
◇ 	
  Está	
  majoritariamente	
  localizada	
  próxima	
  à	
  membranas	
  sinápEcas;	
  
α-sinucleína 
Cookson,	
  Annu.	
  Rev.	
  Biochem.	
  2005	
  
α-Sinucleína: Função (?) 
◇  	
   α-­‐sinucleína	
   se	
   liga	
   a	
   membranas	
   lipídicas.	
   Uma	
   proteína	
   ligadora	
   de	
  
lipídeos? 
◇  	
   Camundongos	
   “knockout”	
   para	
   α-­‐sinucleína	
   apresentam	
   déficits	
   nas	
  
sinapses.	
   
◇  	
  Regula	
  o	
  “pool”	
  de	
  reserva	
  de	
  vesículas	
  sinápEcas	
  no	
  cérebro.	
  
◇  Regulador	
  negaEvo	
  de	
  neurotransmissores.	
  
Cookson,	
  Annu.	
  Rev.	
  Biochem.	
  2005	
  
DA	
   (dopamina):	
   estabiliza	
   as	
  
espécies	
  oligoméricas	
  
Espécie(s)	
  tóxica(s)	
  
A	
  proteína	
  do	
  prion	
  (PrP)	
  
◇ 	
  Expressa	
  majoritariamente	
  no	
  SNC;	
  
◇ 	
  Ancorada	
  na	
  porção	
  externa	
  da	
  MP	
  por	
  uma	
  
ponte	
  de	
  GPI;	
  
◇ 	
  Solúvel;	
  
◇ 	
  Rica	
  em	
  a-­‐hélices;	
  
◇ 	
  Sensível	
  à	
  digestão	
  por	
  proteases;	
  
◇ 	
  Função	
  ainda	
  desconhecida.	
  
PrPC	
  
◇ 	
  Isoforma	
  da	
  PrPC;	
  
◇ 	
  Insolúvel;	
  
◇  	
   Forma	
   agregados	
   (amorfos	
   e	
   do	
   Epo	
  
amilóide);	
  
◇ 	
  Rica	
  em	
  folhas-­‐b;	
  
◇ 	
   Parcialmente	
   resistente	
   à	
   digestão	
   por	
  
proteases;	
  
PrPSc	
  
PrPC	
  vs.	
  PrPSc	
  
?	
  
Conversão	
  PrPC⇨PrPSc	
  
heterodímero	
  
dímero	
   oligômero	
  
protofibra	
   oligômero	
  
Aguzzi,	
  2008	
  
Conversão	
  assisEdo	
  por	
  molde	
  
Conversão	
  PrPC⇨PrPSc:	
  Catalisador	
  
A	
  transição	
  entre	
  as	
  duas	
  formas	
  é	
  separada	
  por	
  uma	
  barreira	
  energé<ca.	
  
Desafios	
  
◇ 	
  IdenEficar	
  a	
  espécie	
  tóxica	
  em	
  cada	
  patologia;	
  
◇ 	
  Caracterizar	
  eventos	
  que	
  levam	
  a	
  formação	
  da	
  fibra	
  amilóide;	
  
◇ 	
  Resolver	
  as	
  estruturas	
  das	
  diversas	
  fibras	
  amilóides;	
  
◇ 	
  Obtençãode	
  compostos	
  que	
  atuem	
  em	
  vias	
  específicas;	
  
◇ 	
  Obtenção	
  de	
  compostos	
  que	
  atravessem	
  a	
  barreira	
  hemato-­‐encefálica.	
  
-­‐ Agregados	
  amilóides	
  também	
  podem	
  representar	
  uma	
  estrutura	
  funcional	
  que	
  
contribua	
  com	
  a	
  fisiologia	
  normal	
  da	
  célula.	
  	
  
-­‐ Estrutura	
   que	
   apresenta	
   alta	
   resistência	
   a	
   proteólise,	
   caracterísEcas	
   auto-­‐
replicaEvas,	
  e	
  potencialmente	
  transmitem	
  informação.	
  
Amilóides	
  funcionais