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BIOQUÍMICA DOS NEUROMEDIADORES Maria de Fátima Dias Costa, Silvia Lima Costa Disciplina: Bioquímica Veterinária II (ICS 056) I. INTRODUÇÀO / Noções sobre a transmissão sináptica do impulso nervoso Células do sistema Nervoso Central (SNC), são anatômica e funcionalmente especializadas para transmissão de sinais elétricos e químicos e, nesse caso, “se comunicam” através de mensageiros, os neuromediadores, que são dirigidos a células alvo (células musculares, glandulares ou mesmo outros neurônios), em locais específicos, chamados de sinápses Além das sinápses, o SNC dispõe de vários processos de comunicação intra e inter-celulares, através de interações autócrinas, parácrinas e outras sinalizações à distância produzidas por moléculas de origem neural e não neural., a exemplo dos hormônios, dos neuropeptídios ou de gases como óxido nítrico (NO) e Monóxido de carbono (CO). A arquitetura da região sináptica inclui um neurônio pré-sináptico onde os neuromediadores são sintetizados e estocados; a liberação desses neuromediadores decorre da despolarização do neurônio pré-sináptico, desencadeada pelo potencial de ação; uma vez liberados na fenda sináptica, os neuromediadores interagem com receptores específicos, geralmente de natureza protéica, situados nos neurônios pós-sinápticos., cujos mecanismos de decodificação induzem modificações químicas nas membranas das células alvo ou no interior destas. Os neuromediadores são a seguir eliminados da fenda sináptica por mecanismos de inativação enzimática e captação por transportadores específicos. A neurotransmissão química envolve então 5 etapas: síntese, estocagem, liberação, ligação com receptores pós-sinápticos e inativação. A esse modelo relativamente simples de transmissão da informação a partir de uma única molécula dirigindo-se de uma terminação pré-sináptica para uma fenda e um neurônio pos-sináptico, associa-se atualmente a concepção de modelos sinápticos mais complexos, nos quais mais de um neuromediador pode ser liberado simultaneamente, às vezes até com efeitos contrários, envolvendo regiões amplas, que vão das terminações nervosas, aos dendritos, passando pelos corpos celulares de células que interagem. II. PRINCIPAIS NEUROMEDIADORES Nos mamíferos, cerca de 50 moléculas já foram identificadas e classificadas como neuromediadoras. Costuma-se classificar os neurotransmissores e “clássicos” (aminas biogênicas, acetil colina, GABA, Glutamato) e “não clássicos”, como os neuropeptídios, óxido nítrico e fatores de crescimento e diferenciação. Alguns neuromediadores têm ação inibidora (GABA, serotonina, glicina), provocando uma hiperpolarização da membrana pós-sináptica; outros, são excitatórios (ácido glutâmico, ácido aspártco, acetilcolina) e provocam a despolarização e eventualmente o aparecimento do potencial de ação em neurônios pós-sinápticos. III. ASPECTOS GERAIS DO METABOLISMO DOS NEUROMEDIADORES A síntese das pequenas moléculas neuromediadoras, exige algumas etapas enzimáticas, que transformam os precursores trazidos pela circulação sangüinea, a exemplo da tirosina, do triptófano e da colina. Algumas dessas enzimas são inclusive específicas dos neurônios ou de uma população desses, chegando a ser denominados de “dopaminérgicos”, noradrenérgicos”, “colinérgicos”, sendo mesmo classificados/agrupados por métodos imunohistoquímicos. No caso dos peptídios, esses provem de precursores que contem vários resíduos de aminoácidos, sendo sintetizados por RNAm específicos. Esses precursores são ativados a partir da ação de proteases, as quais liberam o peptídio ativo que pode acumular-se em terminações nervosas. A síntese de um neuromediador é controlada pela atividade nervosa e sua liberação é desencadeada pelo fluxo de cálcio, no momento da chegada da onda de despolarização. Uma vez liberados na fenda sináptica, os neuromediadores podem fixar-se em receptores pré e pos-sinápticos. A interação com esses receptores desencadeia mecanismos de transducção acoplados a proteínas intra-celulares ou de membranas (receptores metabotrópicos) ou acoplados a proteínas que formam canais iônicos (receptores ionotrópicos) ; algumas vezes existem ainda os chamados autoreceptores, que ligam-se mediadores químicos liberados pela própria células, servindo para modular a síntese ou a liberação dos mesmos. Assim, em nível pos- sináptico, a estimulação dos receptores pode acarretar: i. ativação/inibição acoplada à adenil ciclase ii. hidrólise do fosfatidil inositol bis-fosfato iii. modificações alostéricas de um canal ionóforo. Em todos os casos, parece que os efeitos metabólicos ou alostéricos se traduzem ao final, pelo fluxo de íons através das membranas (entrada de Cl- para o GABA, entrada de Na+ e saída de K+ para a acetil colina, saída, provavelmente de K+ para a serotonina). Finalmente, a inativação dos neuromediadores pode ser assegurada pela recaptura nas terminações pré-sinápticas (caso das monoaminas), pela degradação enzimática (monoamina-oxidase, catecol-orto-metil-transferase), acetil-colinesterase, etc). No caso dos peptídios, a inativação parece se dar exclusivamente pelas peptidases (“encefalinase” , para a encefalina) IV. ESTUDO DOS PRINCIPAIS MODELOS DE SINÁPSES 1. CATECOLAMINAS : esse termo refere-se às moléculas que dispõem de núcleo catecol (anel benzeno com duas hidroxilas adjacentes) e um grupamento amínico no mesmo anel; estende- se o entanto às substâncias derivadas da tirosina, como a dopamina, a adrenalina e a noradrenalina, que dispõem de um grupamento amínico na cadeia lateral. As catecolaminas são formadas no cérebro, nas células cromafins da adrenal e nervos simpatomiméticos. Biossíntese: L-Tyr (Tyr hidroxilase) 3,4 dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (L-aminoácidodescarboxilase Dopamina(DA) (-hidroxilase) Nor-adrenalina(NA) (N-metiltransferase) Adrenalina A tirosina pode derivar-se da fenilalanina; ambos são ricamente concentrados no plasma e no SNC. A enzima fenilalanina hidroxilase transforma a fenilalanina em tirosina. A insuficiência genética dessa enzima leva a fenilcetonúria. Inativação: As catecolaminas são degradadas pela Monoamina-oxidase (MAO) e pela Catecol-orto metil transferase (COMT), gerando catabólitos que são desaminados, o-metilados ou ambos. Drogas que alteram a inativação enzimática das catecolaminas costumam ser empregadas no tratamento das depressões ou da Doença de Parkinson. 2. SEROTONINA Sintetizada a partir do aminoácido triptófano, a serotonina ou 5- Hidroxitriptamina foi inicialmente associada ao controle da pressão sangüínea, a partir da sua liberação pelas plaquetas. É encontrada em muitas células, além dos neurônios e das plaquetas: mastócitos, células enterocromafins. Biossíntese: Trp (Trp-OH-ase) 5-HTrp L-AAdescarboxilase) 5-HT (serotonina) Inativação : através de desaminação oxidativa pela MAO, que produz Aldeído 5-OH indol acético, oxidado a Ácido 5-OH indol acético (5-HIAA). Inibidores da MAO são empregados como medicação antidepressiva por prolongar a ação da 5-HT ou serotonina. 3. ÁCIDO GAMA AMINO BUTÍRICO (GABA) É o mais importantes dos neurotransmissores inibitórios, encontrado de forma ubíqua no SNC. Deriva-se do metabolismo da glicose, a partir do alfa ceto glutarato formado pelo ciclo de Krebs, o qual é transaminado a Glutamato pela enzima GABA-T (GABA-transaminase). O Glutamato é descarboxilado pela enzima Glutamato descarboxilase (GAD) 4. GLUTAMATO E ASPARTATO São os principais aminoácidos neurotransmissores excitatórios do SNC. O Glutamato, conforme enunciado anteriormente,deriva-se do metabolismo glucídico, através da transaminação do alfaceto glutaratoobtido em Krebs ou, adicionalmente, através da hidrólise da Glutamida pela ação da enzima glutaminase. 5. ACETILCOLINA (Ach) Foi o primeiro neurotransmissor a ser descoberto. Participa da transmissão de impulsos nervosos na junção neuromuscular. É sintetizado a partir da transferência de um radical acetila (doado pela Acetil-CoA), à colina, na reação catalisada pela Colina-acetiltransferase. A Acetil-CoA que serve de precursora também se origina no metabolismo glucídico (descarboxilação oxidativa do Piruvato). Na Doença de Alzheimer verifica-se baixas concentrações de ACh no cortex cerebral. A inativação da Ach dá-se pelas esterases, incluindo aquela mais específica, denominada de acetilcolinesterase. Agentes anticolinesterásicos como os organofosforados, a sarina e as neurotoxinas, são empregados como fármacos ou inseticidas. Referências: 1.Neurotransmitters. A.Y. Deutch & R. H. Roth In Fundamental Neuroscience. Pag 193-233, Academic Press, 1999. 2. Neurotransmetteurs: Biochimie normale et Pathologique In Biochimie Cahiers de l’Association Liaison Universitaire (ALU) PCEM 2 Université de Paris Val-de-Marne, 2001. 3. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. J. R. Cooper, F. E. Bloom and R. H. Roth Oxford University Press, 1996.
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