AULA DE INTRODUÇÃO AO ANTIBIOTICOS

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INTRODUÇÃO AO ESTUDO
DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS
ANTIMICROBIANOS
Dra. BIANCA ARNONE
DOENÇAS 
HOSPEDEIRO
FÁRMACOS
AGENTE
INVASOR
EFEITOS 
ADVERSOS
BIOTRANS-
FORMAÇÃO
REAÇÕES 
IMUNOLÓGICAS
AÇÃO CIDA OU STÁTICA
RESISTÊNCIA
RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA
ATIBIÓTICOS
Comportamento dos microrganismos 
frente aos fármacos
1 dia
antibiótico
BACTERICIDA
BACTERIOSTÁTICO
RESISTÊNCIA
cepa insensível
cepa sensível com
mutante resistente
seleção
Antibióticos bactericidas
• São medicamentos que matam de forma 
direta os seus alvos (bactérias), inibindo, por 
exemplo, enzimas que desempenham um 
papel fundamental para que a célula 
bacteriana permaneça viva, como enzimas 
que são responsáveis pela síntese da parede 
bacteriana.
EX: Cefalosporinas.
Antibióticos bacteriostáticos
• Não destroem diretamente as bactérias, no 
entanto eles interferem de maneira negativa 
no metabolismo bacteriano, interrompendo 
ou até mesmo inibindo o seu crescimento e 
multiplicação.
EX: Tetraciclina, Clorafenicol.
Escassez de novos fármacos
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(%
)
Mais microrganismos resistentes
Staphylococcus resistentes a penicilina
Staphylococcus resistentes a meticilina
Queda no interesse em pesquisa
(poucos alvos, tratamentos agudos...)
Aumento das exigências regulatórias
Penicilina Meticilina
Por que são necessários novos antibioticos?
Locais de ação dos diferentes antibacterianos
Trimetoprima
o 
a 
EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA
O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos,
neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro
Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos
do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células
tumorais etc.
PRINCIPAIS CLASSES 
ANTIBIÓTICAS
Introdução
• Antibióticos estão entre os fármacos mais prescritos no 
mundo.
• O uso indiscriminado aumenta o custo de tratamento, produz 
inúmeros efeitos colaterais e interações medicamentosas e 
favorece a resistência bacteriana.
• Uso racional: compreensão da ação, farmacocinética, 
toxicidade, interações, indução de resistência, testes de 
sensibilidade, parâmetros associados aos pacientes, como 
local de infecção, estado imune e excretor do hospedeiro. 
Mecanismo de ação
citoplasma
DNA
flagelo
cílios
ribossomos
membrana
citoplasmática
parede celular
cápsula
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
TIMIDINA
DNA
RNA
SÍNTESE PROTÉICA
Inibidor enzimático* competitivo do PABA
Bloqueio da síntese de folato e, 
conseqüentemente, do DNA, 
bloqueando todas as funções
vitais da célula que são 
dependentes do DNA.
EFEITO BACTERIOSTÁTICO
*as sulfonamidas são melhor classificadas como 
antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam 
um metabólito essencial ao organismo vivo. 
NH
2
COOH
PABA
NH
2
SO
2
NH
2
sulfanilamida
Mecanismos de Ação
1) Inibição da Síntese da Parede 
Celular:
• A parede celular protege a bactéria da 
ruptura osmótica.
• Constituinte: Peptidoglicano
• A ação do antimicrobiano resulta na 
inibição do crescimento bacteriano e 
na maioria dos casos, morte celular.
• Praticamente todos os antibióticos são 
bactericidas.
• Beta-
lactâmicos
• Vancomicina
• Bacitracina
Mecanismos de Ação
2) Inibição da Síntese Protéica:
• Interagem com o ribossoma bacteriano.
• A diferença da composição dos ribossomas 
bacterianos com os dos mamíferos conferem a 
seletividade.
• São antibióticos bacteriostáticos.
• Macrolídeos
• Lincosaminas
• Cloranfenicol
• Tetraciclinas
• Aminoglicosídeos
• Mupirocina
Mecanismos de Ação
• 3) Inibição do Metabolismo Bacteriano:
• Antimetabólicos: interferem na síntese do ácido fólico, 
interrompendo o crescimento celular e levando a morte 
bacteriana.
• Sulfas: análogos do PABA
• Trimetropim: análogos do ácido fólico.
• Bactericidas na ausência de timina e bacteriostáticos quando 
essa presente em grande quantidade, como grande 
degradação leucocitária e tecidual.
Mecanismos de Ação
4) Inibição da Síntese ou Atividade do Ácido Nucléico
• Rifampicina
• Metronidazol
• Quinolonas
• Novobiocina
Mecanismos de Ação
• 5) Alteração da Permeabilidade da Membrana 
Celular:
• Polimixina B: Afetam a permeablidade da 
membrana externa das bactérias Gram 
negativas.
• Gramicidina A: forma poros e canais na dupla 
membrana lipídica.
Mecanismos de Resistência
• Algumas bactérias são intrinsecamente resistentes a 
certos antibióticos.
• As bactérias sensíveis podem adquirir resistência.
• Ocorre por: mutação de genes residentes ou 
aquisição de novos genes. Esses genes passam entre 
as células por plasmídeos.
Mecanismos de Resistência
• Bactérias resistentes a múltiplos antibióticos:
• Aquisição de múltiplos genes não relacionados, 
desenvolvimento de um gene isolado ou um 
complexo de genes. 
• As mutações ocorrem nas proteínas da membrana 
externa ( porinas) das bactérias.
Escolha Antibiótica
Depende de: 
• Farmacocinética – absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção.
• Farmacodinâmica – MIC e EPA
• Condições do hospedeiro
• Local da Infecção
Principais Classes Antibióticas
1) Beta-Lactâmicos
a) Penicilinas
• Meia vida geralmente curta e rápida eliminação pelo 
fígado.
• São atóxicas em doses usuais e podem causar 
hipersensibilidade como efeito adverso ( febre e 
rash)
• Pode ocorrer tocixidade hepática e de M.O. pelas 
penicilinas semi-sintéticas, neutropenia pela nafcilina 
e hepatite com oxacilina.
a) Penicilinas
Penicilina G:
• Raramente primeira escolha, pelo espectro restrito.
• Escolha para sífilis, leptospirose, infecções estreptocóccicas 
dos grupos A e B, actinomicose, infecções orais e 
periodontais, menigite meningocóccica e meningococcemia, 
endocardite por S. viridans, mionecrose por Clostridium, 
tétano, antraz, erisipela.
• Em UTI, usada para infeções graves susceptíveis – pneumonia, 
fasceíte e celulite.
a) Penicilinas
Penicilinas semi-sintéticas resistentes a penicilinase
• Nafcilina e oxacilina
• Metabolismo hepático, não necessita de ajuste para 
insuficiência renal.
• Tratamento de infecções disseminadas por 
estafilococos.
• MRSA muito prevalente atualmente.
a) Penicilinas
Penicilina anti Bactérias Gram negativas
• São penicilinas de espectro expandido: piperacilina e 
mezlocilina.
• Agem contra enterobactérias resistentes a ampicilina, 
carbenicilina e ticarcilina: Klebsiella, Serratia, Proteus indol 
positivo, Citrobacter. Pseudomonas aeruginosa.
• Necessita de pouco ajuste renal
• Raramente aumenta tempo de sangramento ou promove 
sangramento clínico.
• Não devem ser usados como terapia única – induz resistência.
b) Cefalosporinas
• Espectro contra Gram positivos e Gram 
negativos.
• Não são ativas contra MRSA, Enterococcus spp
ou S. Maltophilia e Enterobacter ESBL.
b) Cefalosporinas
Primeira Geração: cefalexina/ cefazolina
• Ativos contra Estafilococos – S. aureus
• Não efetivos contra: Enterococcus, MRSA, Listeria, E. coli, 
Proteus e Klebsiella.
• Enterobactérias nosocomiais são freqüentemente resistentes. 
Segunda Geração: cefuroxima, cefoxitina e cefotetan
• Melhora espectro para G - , icluindo E. coli, Klebsiella spp, 
alguns Proteus indol positivos e Providencia spp.
b) Cefalosporinas
Terceira Geração:• Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e ceftizoxime
• Aumenta espectro para G - , mas são menos efetivas 
contra G +.
• Ceftazidima atinge Pseudomonas, mas existe 
resistência.
• Atividade pobre contra anaeróbios
b) Cefalosporinas
Quarta Geração:
• Cefepime e cefpiroma
• Espectro amplo para G -, Incluindo Pseudomonas 
spp. E melhor espectro para G+.
• Reações adversas: Hipersensibilidade (febre, rash, 
nefrite intersticial e anafilaxia), alergia cruzada com 
as penicilinas em 5-15% dos casos.
c) Carbapenêmicos
• Ativos contra G -, incluindo Pseudomonas spp, G+ e 
anaeróbios. Vários Enterococcus spp.
• Não é eficaz contra MRSA, Enterococcus faecium, S. 
maltophilia. P. cepacia e Flavobacterium spp.
• Espécies de P. aeruginosa e Acinetobacter spp são resistentes.
• Necessitam de ajuste renal.
• Efeitos colaterais: mioclonus, crises convulsivas, rash, febre, 
náuseas, vómitos
d) Monolactâmicos
• Aztreonam: difere das penicilinas e cefalosporinas na 
estrutura e isso diminui o número de reações cruzadas.
• Atividade apenas contra G -. Nenhuma atividade contra G+ e 
anaeróbios.
• H. influenzae, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae.
• Pior que carbapenêmicos e melhor que cefalosporina de 
terceira geração para Pseudomonas.
e) Inibidores de Beta-lactamase
• Ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam = se ligam a beta-
lactamase de S. aureus, anaeróbios e alguns BGN.
• Combinação com penicilinas permite largo espectro.
• Inefetivos contra a maioria de P. aeruginosa, E. cloacae, 
Citrobacter e S. marcescens.
• Excreção renal – necessita de ajuste.
2) Aminoglicosídeos
• Gentamicina, tobramicina e amicacina.
• Má absorção pelo TGI, ligação protéica mínima, má 
penetração no LCR mesmo com BHE inflamada, apenas 
1/3 penetra na secreção brônquica e penetra muito mal 
no humor vítreo, bile e próstata.
• Excreção renal – necessita de ajuste.
• São todos dialisáveis – hemodiálise e diálise peritoneal.
• Péssima ação em pH reduzido ou tecidos hipóxicos ( 
tecidos purulentos ou com bactérias anaeróbias).
2) Aminoglicosídeos
Indicações: BGN, epecialmente para multirresistentes ( 
Enterobacter spp.) e bacilos não fermentadores, como 
Pseudomonas e Acinetobacter.
• Ruim contra G + : necessita de associação.
Reações adversas: Hipersensibilidade rara. Bloqueio muscular 
em paciente com Miastenia Gravis.
• Ototoxicidade: 10% dos pacientes.
• Nefrotoxicidade: 2-10% dos pacientes/ 1-25% dos paciente 
críticos. O dano é reversível com a interrupção da terapia.
3) Fluorquinolonas
• Ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino e 
gatifloxacino.
• BGN ( incluindo Salmonella e Shigella spp.) H. 
influenzae, Pseudomonas, Acinetobacter e Aeromonas 
hydrophila.
• Agem contra Mycoplasma, Chamydia, Ureaplasma e 
Legionella pneumophila.
• Cipro e Oflox - Mycobateria
3) Fuorquinolonas
• Excreção renal – necessita de ajuste
• Não é eliminado por diálise.
• Efeitos colaterais: Bem tolerados – náuseas, vómitos, diarréia, 
hipersensibilidade e alterações do SN, com insônia, cefaléia, 
confusão e convulsão.
• Indicações: ITU complicada envolvendo G – resistentes, 
prostatites, pneumonia bacteriana, diarréia, otite externa 
maligna, infecção intra-abdominal e pélvica ( associado a 
cobertura contra anaeróbios).
4) Vancomicina
• Bactericida contra CGP e BGP, incluindo MRSA, estafilococos 
coagulase negativo, S. viridans, S. bovis, Clostridium spp.
• Enterococcus spp já são resistentes – VRE.
• Uso oral para C. difficile
• Excretada pelo rim – necessita de ajuste.
• Efeitos colaterais: Hipersensibilidade, nefrotoxicidade. 
Ototoxicidade e neutropenia são raras.
• Liberação de histamina na infusão rápida.
5) Macrolídeo
• Eritromicina, claritromicina e Azitromicina
• Tratamento para pneumonia por Mycoplasma, Clamydia, 
faringite por S. pyogenges, Bordetella Pertussis, enterite por 
Campylobacter spp.
• Não necessita de ajuste renal.
• Pode causar irritação do TGI, com vómitos e diarréia.
• Azitromicina: C. tracomatis, Mycobacterium avium e M. 
chelomei.
6) Oxazolidinones
• Linezolida – desenvolvida em 1980
• Bacteriostático contra G +
• Usada para tratamento de infecções por germes 
resistentes a vancomicina – VRE e MRSA.
• Não é necessário ajuste renal.
7) Quinopristina/Dalfopristina
• Usado para VRE e também contra MRSA.
• Reservado para infecções resistentes a 
vancomicina.
Terapia contra Anaeróbios
Metronidazol:
• Uso oral para C. difficile
• Metabolizado pelo fígado – diminuir doses na insuficiência 
hepática.
• Excelente penetração no LCR e cérebro.
• Muito potente contra B. fragilis e BGN entéricos.
• Indicado para associação em doenças pélvicas e abdominais.
• Gosto metálico na boca, relatos de neutropenia, pancreatite e 
hepatite.
Terapia contra Anaeróbios
Clindamicina:
• Penetra bem em todos os tecidos, exceto LCR e cérebro.
• Atividade contra anaeróbios – B. fragilis resistentes em 29%.
• => Indicado para infecção da cabeça, pescoço, pulmão e 
fasceíte necrotizante.
• Metabolismo hepático – Não necessita de ajuste renal.
• Efeito colateral: Colite pseudomembranosa – 10% dos 
pacientes.
Terapia contra Anaeróbios
Cloranfenicol:
• Bacteriostático usado para tratamento de infecções 
por Rickettsia spp. e raramente Salmonella typhi, H. 
influenzae.
• Metabolismo hepático.
• Boa penetração em todos os tecidos.
• Efeito colateral: supressão da M.O. Anemia aplásica 
idiossincrática é rara (1/40000).
Resistência 
RESISTÊNCIA BACTERIANA -Definição
• Fenômeno genético relacionado à existência de genes
contidos no microrganismo, que codificam diferentes
mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas.
Importante!
Uma Bactéria pode ser resistente in vitro e responder
clinicamente se estiver em local de alta concentração (Ex.
urina); ou o contrário.
Resistência Natural ou Intrínseca:
• Caracteriza uma determinada espécie
bacteriana e compõe a herança genética
cromossômica do microrganismo. É um caráter
hereditário, transmitido verticalmente as células
filhas.
Ex.: Ausência do receptor para a ação do
antibiótico.
RESISTÊNCIA BACTERIANA -Definição
Resistência Adquirida:
• Surgimento do fenômeno de resistência a um ou
vários antibióticos numa população bacteriana
originalmente sensível.
Resistência Induzida:
• Desrepressão de genes responsáveis por uma determinada
característica
Penicilina, 1940, Segunda Guerra 
Mundial
Cenário atual- RM
• Em hospitais norte-americanos, pertencentes ao
sistema NNIS (National Nosocomial Infections
Surveillance), entre os microrganismos isolados em
UTIs:
– 89,1% dos SCN (Staphylococcus coagulase negativa) e
59,5% dos S.aureus eram resistentes à meticilina;
– 28,5% dos enterococos eram resistentes à vancomicina.
• A prevalência de RM em UTIs norte-
americanas, quase dobrou, passando de
36,0% para 62,0%, entre 1992 e 2002.
• Uso crescente de vancomicina- intermediária
Cenário atual- RM
• Na publicação do sistema NNIS de 2004, 20,6% dos isolados
de Klebsiella spp. eram resistentes a cef de 3a. geração,
significando um aumento de 47,0%, em relação a um período
anterior compreendendo cinco anos.
• Entre os isolados de P.aeruginosa, 31,9% eram resistentes às
cef de 3a. geração, 29,5% às fluorquinolonas e 21,1% aos
carbapenens, com elevação da resistência a estes
antimicrobianos, respectivamente, de 20,0%, 9,0% e 15,0%
em relação ao período anterior.
Cenário atual- RM
Cenário atual- Novos ATM- nenhum 
para Pseudomonas MR
Cenário Atual
Cenário atual - RM
Resistência Microbiana
• Estudos realizados por Mc Gowan, 2001, indicam
explicações para a disseminação daRM:
– 30 a 40% das infecções por microrganismos resistentes -
transmissão cruzada- mãos PS
– 20 a 25% - pressão de seleção do uso de ATM;
– 20 a 25% -introdução de novos microrganismos;
– 20% - outras causas.
Surgimento da Resistência
• O uso de ATM promove a adaptação ou a morte dos
microrganismos, em um fenômeno conhecido como pressão
de seleção.
• Os microrganismos que sobrevivem possuem genes de
resistência, que podem ser transmitidos a outros
microrganismos da mesma espécie ou até mesmo, de outros
espécies.
• Bactérias podem trocar ou transferir genes de resistência
entre elas por diferentes vias, sendo que estas podem ocorrer
independentemente da replicação bacteriana.
USO IRRACIONAL DE ANTIBIÓTICOS
• infecções virais ( sarampo, catapora e 90% das 
infecções do trato respiratório superior )
• tratamento de estados febris de origem 
desconhecida,
• dosagem ou freqüência incorretas,
• necessidade de outras condutas simultâneas, (ex. 
drenagens, remoções, etc.) ,
• falta de conhecimentos bacteriológicos.
ESCOLHA DE UM ANTIBIÓTICO
 3 situações frequentes : 
• Terapia empírica (inicial)- quando o agente não foi 
identificado e existe risco na espera : escolher 
antibiótico de largo espectro ou associações.
• Terapia racional (definitiva)- o agente agressor foi 
identificado : espectro estreito e atóxico.
• Terapia profilática- cirurgias (CCIH ) ou contacto 
íntimo com a bactéria : escolher o mais indicado. 
ESCOLHA DE UM ANTIBIÓTICO
Terapia empírica : 
• agente infectante não identificado: escolher fármaco 
seletivo, para o possível agente com base no 
provável diagnóstico clínico, com menor potencial 
tóxico ou alergênico.
• recomendado em casos graves, exige profundo 
conhecimento dos fármacos e dos agentes 
infectantes mais comuns. 
ESCOLHA DE UM ANTIBIÓTICO
Terapia racional :
• Existe indicação para uso de antibiótico? Sim : 
• a) quadro clínico pode sugerir o microorganismo 
presente,
• b) fazer cultura do material coletado : difusão em 
disco ; teste de diluições múltiplas ; absorbância . 
Terapia profilática :
 pode ser usada em pessoas saudáveis para proteger 
de bactérias as quais foram ou serão expostas.
• rifampicina para pessoas expostas a meningite 
meningocócica ,
• uso de trimetoprima + sulfametoxazol para infecções 
urinárias recorrentes por E.colli ,
Terapia profilática: 
• risco de endocardite : imediatamente antes de 
procedimentos cirúrgicos em: mucosas, queimados , 
ou para portadores de prótese, marca-passo. ( ex.: 
vancomicina )
• corte cirúrgico : no ato cirúrgico- utilização discutível 
: (ex.: cefalosporina )
AUXÍLIO NA ESCOLHA DE UM 
ANTIBIÓTICO
USO DE TESTES LABORATORIAIS 
INDIRETOS
• Leucócitos: normal 4.500 →10.000 cel/mm
• Neutrófilos (70% ) > imaturos / total (desvio a 
esquerda)= infecção bacteriana
• Eosinófilos > infecções parasitárias e alergias
• Linfócitos β > produção anticorpos
• Linfócitos T > imunidade celular ( vírus e tumores)
TESTES DIRETOS
• Coloração Gram
• Culturas
• Imunológicos
• Moleculares : hibridização DNA do agente
• Concentração inibitória mínima
• Difusão em disco
• Detecção de fatores de resistência
SELECIONANDO O AGENTE TERAPÊUTICO
Fatores relacionados ao fármaco
• gravidade da doença (via, espectro, dose)
• local onde a doença foi adquirida ( endemias)
• susceptibilidade microbiana local (resistência)
• outras pessoas doentes próximas(profilaxia)
• características e sintomas da doença (espectro)
Fatores relacionados ao fármaco :
• aminoglicosídeos : efeito bactericida concentração-
dependente.
• β lactâmicos e vancomicina : efeito bactericida AUC 
–tempo dependente.
• clindamicina, tetraciclina e macrolídeos dependem 
do grau de imunidade do hospedeiro.
• aminoglicosideos: infecções c/ anaerobiose 
Fatores relacionados ao paciente : 
• genéticos (acetiladores rápidos→ menores níveis de 
isoniazida (tuberculostático)
• idade (aminoglicosideos →ototoxicidade idosos) 
• gravidez (tetraciclina→ alteração óssea no feto )
• lactantes (sulfonamidas → hemólise lactente)
• presença de alergias ( penicilinas )
Fatores relacionados ao paciente : 
• outras comorbidades (epilepsia→penicilinaG)
• outros fármacos concomitantes (ligação a proteínas 
plasmáticas) 
• disfunções renais,circulatórias ou hepáticas 
(intoxicações)
Outros fatores :
• toxicidade : risco/benefício
• custos: custo/eficiência
• farmacocinética 
• penetração na área infectada.
ASSOCIAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS
 Indicações :
• terapia empírica com causa da infecção 
desconhecida,
• tratar infecções polimicrobianas,
• aumentar atividade antimicrobiana (sinergismo)
• prevenir ocorrência de resistência. 
 Terapia empírica : 
- desde que não se possa esperar resultado cultura 
- antibiótico de largo espectro 
- evitar uso prolongado e substituir logo após 
resultado da cultura,
 Inconvenientes : toxicidade, resistência , 
superinfecção e custos desnecessários.
 Tratamento de infecções polimicrobianas
• infecções por dois ou mais agentes diferentes em 
relação a susceptibilidade antimicrobiana . 
• infecções por agentes aeróbicos e anaeróbicos (p.ex. 
abscesso cerebral e infecções genito-urinárias) .
Aumentar a atividade antimicrobiana
pode ser útil em algumas infecções :
• ß lactâmicos e aminoglicosídeos em infecções por 
pseudomonas aeruginosa.
• penicilina e aminoglicosídeos em infecções por 
staphylococcus aureus.
• penicilina e gentamicina no tratamento da 
enterococcal endocarditis. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS