AULA 2 glandula adrenal estresse

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A FISIOLOGIA DO ESTRESSE
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Sistema Nervoso
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O sistema nervoso simpático é considerado, devido à sua origem, um sistema tóraco-lombar, enquanto o parassimpático é considerado um sistema crânio-caudal. 
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O aglomerado de corpos neuronais dentro do sistema nervoso central é chamado de núcleo; fora dele, ele é chamado de gânglio.
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As fibras nervosas do sistema nervoso autônomo fazem sinapse num gânglio antes de atingirem o órgão alvo, sendo assim chamadas de fibras pré-ganglionares e fibras pós-ganglionares. As fibras pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo (simpáticas e parassimpáticas) liberam o neurotransmissor acetilcolina no gânglio autonômico e são chamadas de fibras colinérgicas.
As fibras pós-ganglionares parassimpáticas são também colinérgicas, mas as fibras pós-ganglionares simpáticas  podem ser tanto colinérgicas como adrenérgicas (liberam nora-adrenalina ou adrenalina). A maioria da fibras pós-ganglionares simpáticas, sem dúvidas, são do tipo  adrenérgicas. 
Uma importante característica anatômica do sistema simpático é ter as fibras pré-ganglionares bastante curtas em comparação com as fibras pós-ganglionares.
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Ao se promover um corte transversal na medula, na altura dos segmentos tóraco-lombares, percebe-se um alargamento na parte estreita (em forma de H) da substância cinzenta. É justamente nessa coluna intermédio-lateral que se localizam os corpos neuronais das fibras simpáticas.
Elas vão emergir da medula e vão fazer sinapses com gânglios simpáticos muito próximos à coluna, seguindo então para inervar vasos sangüíneos, glândulas e órgãos como o coração, o sistema gastro-intestinal, as vias aéreas, etc.
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Sistema Nervoso Simpático
Sistema Nervoso Parassimpático
Adrenalina
Acetilcolina
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O sistema nervoso parassimpático, considerado como sistema nervoso autônomo cranio-sacral,  possui fibras pré-ganglionares muito longas que emergem do encéfalo ou dos segmentos sacrais.
As fibras pré-ganglionares do sistema nervoso parassimpático vão até o órgão-alvo e lá, encontram gânglios bastante próximos da parede do órgão , e alí  fazem sinapse com a fibra pós-ganglionar. As fibras pós-ganglionares inervam a própria estrutura (musculatura lisa) do órgão.
Um bom exemplo ocorre no tubo gastrointestinal, entre as lâminas de músculo liso, onde é formado um plexo denominado mioentérico. Este plexo é composto por uma enorme rede de gânglios e fibras, que são encontradas entre as camadas musculares do tubo gastrintestinal.
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Resposta “Alarme” do SN Simpático
Mass Discharge
Aumenta consideravelmente a capacidade do organismo de reagir a uma situação de perigo ou a um agente estressor
↑ Pressão Arterial
↑ Fluxo Sangüíneo (músculos esqueléticos)
↑ Taxa de Metabolismo Celular
↑ Concentração de Glicose
↑ Glicólise (fígado e músculo)
↑ Força Muscular
↑ Atividade Mental
↑ Taxa de Coagulação Sanguínea
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Glândula adrenal
e os glicocorticóides
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Classificação Química
Esteróides
Polipeptídios e proteínas
Derivados de aminoácidos
Derivados de ácidos graxos
solubilidade
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TIPOS DE AÇÃO HORMONAL
Endócrina
Parácrina
Autócrina
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um hormônio tem atividade autócrina, quando é capaz de agir sobre as próprias células que o produzem. 
Já quando ele age em células vizinhas às que o produzem, sem que para isso tenha que atingir a corrente sanguínea, falamos em atividade parácrina. 
E, finalmente, quando um hormônio age em células distantes ao seu local de produção, chegando até lá pela corrente sanguínea, chamamos de atividade endócrina.  
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Secreção dos mensageiros químicos  Em muitos locais do nosso organismo, a comunicação entre as células é mediada pela secreção de um mensageiro químico, que ativam células pela interação com receptores específicos. segundo alguns autores, tal secreção pode ser de quatro tipos:  · a secreção autócrina ocorre quando uma célula secreta um mensageiro químico para atuar em seus próprios receptores, como por exemplo a produção do fator de crescimento epidérmico.  · na secreção parácrina os mensageiros químicos atuam sobre células adjacentes, sendo este um modo de ação de muitas células do sistema neuroendócrino difuso.  · a secreção endócrina é a secreção de mensageiros químicos (hormônios) para a corrente circulatória, atuando sobre tecidos distantes.  · a secreção sináptica se refere à comunicação por contato estrutural direto de um neurônio com a outra por meio de sinapses, estando esta restrita ao sistema nervoso.  
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LOCALIZAÇÃO DAS GLÂNDULAS 
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Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA)
A secreção dos hormônios da adrenal estão dependentes das funções de cada hormônio no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O hormônio liberador de corticotrofina (CRH), produzido no hipotálamo, estimula a liberação de corticotrofina (ACTH) pela hipófise anterior, que, por sua vez, estimula o córtex da adrenal a produzir cortisol, mineralocorticóides e estrogênios. 
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O cortisol exerce um feedback negativo sobre o eixo HHA, inibindo a secreção de CRH e ACTH, e subseqüentemente diminuindo a sua produção. Outras substâncias, como substância P e a vasopressina, influenciam na liberação de CRH e ACTH.
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A secreção diária de glicocorticóides é de 5 mg/m2. Embora a fração livre seja a com atividade fisiológica, 90% estão ligados à proteina ligadora de cortisol.
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O cortisol é o hormônio necessário para metabolísmo de carboidratos, proteínas e lipídios, para o funcionamento do sistema imunológico, síntese e ação das catecolaminas e dos receptores adrenérgicos, contratilidade cardíaca, tônus vascular, integridade endotelial, permebilidade vascular normal.
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Aldosterona é o principal mineralocorticóide produzido pela zona glomerulosa da cortical da adrenal. É importante na homeostasia do sódio e potássio e na manutenção do volume intravascular. Sua produção é estimulada pelo sistema renina-angiotensina e por elevações na concentração plasmática de potássio.
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Medula Adrenal
Córtex Adrenal
Zona Reticular
Zona Fasciculada
Zona Glomerulosa
Glândulas Adrenais
Adrenalina
Noradrenalina
Glicocorticóides
(Cortisol)
Mineralocorticóides
(Aldosterona)
Andrógenos e Estrógenos
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Regulação da secreção da medula supra -renal
A ativação da medula supra-renal acompanha a ativação do sistema nervoso simpático.
Fibras pré-ganglionares colinérgicas no grande nervo esplânico
Acetilcolina
 
Células cromafins
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Regulação 
Córtex
Ações das catecolaminas
 Efeitos sobre o metabolismo
 Efeitos sobre o sistema cardiovascular
 Efeitos sobre outros sistemas
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Córtex adrenal
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cortisol
Ao aumentar o nível de cortisol, o corpo tende a mobilizar rapidamente as reservas de energia. 
A glicose (exatamente como os aminoácidos) é retirada dos tecidos e direcionada para o fluxo sanguíneo, para a ativação da atividade cerebral e maximização da concentração.
O cortisol é um hormônio esteroide secretado pelas glândulas suprarrenais e intimamente ligado ao sistema emocional. Por ter seus níveis aumentados após estresse físico ou emocional, é frequentemente chamado de “hormônio do stress”. Realiza diversas funções no corpo estando envolvido no metabolismo da glicose, em ações anti-inflamatórias e nas respostas imunes.
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O seu nível normal é 10 μg/dl, mas em caso de sstresse ele sobe para os 80 μg/dl e em caso de choque forte — para os 180 μg/dl.
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Biossíntese do Cortisol
 precursor: colesterol
 fonte principal: plasma / depósitos intracelulares / acetil-CoA
 etapas: retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria
 cada etapa é catalisada por enzimas do citocromo P450
 esteróides possuem o núcleo ciclopentano- peridrofenantreno
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Colesterol
Pregnenolona
17- - hidroxipregnenolona
11- desoxicortisol
complexo desmolase
17- - hidroxilase
Cortisol
17- - hidroxiprogesterona
21- - hidroxilase
11- - hidroxilase
progesterona
17- - hidroxilase
3- - hidroxiesteroide
mitocôndria
mitocôndria
RE
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Regulação da Secreção do Cortisol 
CRH (corticotrofina)
Liberado por neurônios localizados no hipotálamo
Núcleo paraventricular
Recebe conexões nervosas do sist. límbico e porção inferior do tronco cerebral
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ACTH- Adrenocorticotrópico
O ACTH é formado a partir da hidrólise da POMC (pró-opiomelanocortina).
A hidrólise da POMC origina outros hormônios como a  endorfina, MSH (hormônio estimulador de melanócitos) e a  lipotrofina.
O CRH estimula a síntese da POMC.
OBS: O hormônio liberador de corticotrofina (CRH) é um hormônio sintetizado no hipotálamo, que tem como função a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), também denominado corticotrofina, pela adeno-hipófise.
No organismo, este hormônio é produzido nos núcleos paraventriculares e liberados na eminência média do hipotálamo, atuando sobre a hipófise aumentando a síntese de pró-opiomelanocortina (POMC) e a secreção de ACTH, de β-endorfina e do hormônio melanotrófico (MSH).
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Os estímulos para a liberação do CRH convergem para a eminência mediana, levando à secreção destes nos vasos porta-hipofisários. 
A ligação do CRH com receptores na membrana dos corticotrofos ativa a adenilciclase e eleva o AMPc intracelular, estimulando a síntese do POMC e a secreção de ACTH.
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Cortisol
complexo desmolase
mitocôndria
Pregnenolona
Acelera transcrição de genes das enzimas do citocromo P450
PKA 
Via AMPc
R
ACTH no Córtex Adrenal 
Células das zonas fasciculada e reticular
Liberação para meio extracelular
Promove transporte do colesterol para mitocôndria
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Regulação da Secreção do Cortisol 
ACTH
CRH
Cortisol
Hipotálamo
Adeno-Hipófise
Córtex Adrenal
+
+
-
-
liberação e produção
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 Calor e frio intenso
 Traumatismos
Fatores estimulantes de CRH- corticotrofina 
A liberação de ACTH e cortisol apresenta variação circadiana
 Infecções
 Estresse
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Mecanismo de Ação
Núcleo
transcrição

RNA
RNAm
síntese de proteínas
efeitos biológicos
globulina de ligação de glicocorticóides = CBG
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hsp90
hsp70
hsp90
Receptor Ativado
Receptor inativo
Ligação ao DNA
transcrição
transdução
Síntese protéica
Altera função celular
AAA
CORTISOL
Mecanismo de Ação 
Citoplasma
Núcleo
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Efeitos do cortisol sobre o metabolismo
Metabolismo de Carboidratos
  gliconeogênese pelo fígado
  utilização da glicose pelas células
 hipótese: deprime oxidação NADH  NAD+
 =  glicemia - “Diabetes adrenal”
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Ao aumentar o nível de cortisol, o corpo tende a mobilizar rapidamente as reservas de energia. 
A glicose (exatamente como os aminoácidos) é retirada dos tecidos e direcionada para o fluxo sanguíneo, para a ativação da atividade cerebral e maximização da concentração.
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Cortisol
Metabolismo Protéico
 
músculo
aminoácidos
  síntese de proteínas e  catabolismo de proteínas (tecidos periféricos)
  síntese de proteínas pelo fígado (mobilização de aa)
  [ ] plasmática de aminioácidos
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o aumento do cortisol leva à destruição do tecido muscular: os músculos são desintegrados para deles se retirarem os aminoácidos e a glicose, bem absorvidos pelo organismo, (a glicose está presente nos músculos em forma de glicogênio para garantir o seu trabalho).
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 mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo
 hipótese:  glicose para células  mobilização de AG
  -glicero- fosfato  manutenção de deposição de TG
	  expressão da enzima LHS 
  [ ] de AG livres no plasma
  utilização de AG para energia
Metabolismo Lipídico
Adipócito
 LHS
TG
glicerol
AG
Tecidos e plasma
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Efeitos dos glicocorticóides sobre o sistema imune
 ação sobre lisossomas
  liberação de enzimas proteolíticas
 no local de lesão, estabilidade da
 membrana lisossomal
 ácido araquidônico
  migração leucocitária
  molécula de adesão: célula - endotélio
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Prostaglandinas
Pertencem ao grupo dos eicosanóides
Participam de ações metabólicas, processos fisiológicos e patológicos;
Vasodilatação ou vasoconstrição;
Hiperalgesia;
Contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina;
Proteção da mucosa gástrica
PGI2 – aumento da secreção de muco e cicatrização de feridas e úlceras
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Efeitos dos glicocorticóides no sistema cardiovascular
O excesso de glicocorticóides pode promover hipertensão
 retenção de água e Na+ - mineralocorticóides e corticosteróides
 fluído extracelular
 volume sanguíneo
 débito cardíaco
 resistência periférica
 pressão arterial
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stressor
HIPOTÁLAMO
PITUITÁRIA
ADRENAL
ÓRGÃOS LINFÓIDES
SECUNDÁRIOS
TIMO
SNS
ACTH
CRH
ADRENALINA
NORADRENALINA
GLUCOCORTICÓIDES
HOMEOSTASIA
MEDULA ÓSSEA
LINFÓCITOS TCD4
LINFÓCITOS TCD8
CÉLULAS EFETORAS
LINHAGENS LINFÓIDES
LINHAGENS MIELÓIDES
TNF-a
IL-1
IL-6
TGF-b
IL-2
b-ENDORFINAS
(Besedovsky et al. J Immunology, 135:750-754, 1985)
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Resumindo.........
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Síndrome de Cushing
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O que existe em comum entre um paciente que apresenta síndrome de Cushing (aumento da secreção de glicocorticóides) e um indivíduo submetido a condições de estresse prolongado? 
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Doença de Addison
 MSH 
Formação de melanina
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Doença de Addison
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