Farmaco aula 4 p3

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Aula 01/09/15 Iorlanda C. Ferreira
Farmacologia- aula 4 Professor Nilo (01/09/2015)
(SRAA), Bradicininas e NO (óxido nítrico)
Revisão: sistema contra regulatório
Angiotensina 1-7, ECA II e receptor, MAS. ECA II, leva a formação da angiotensina 1-7. Angiotensina II, usa a ECA II, para formar a Ang. 1-7.
“O mecanismo da bradicinina, é antigo, não há nenhum medicamento á base de bradicinina, antagonista desse sistema. Porém compreender o mecanismo de vários medicamentos envolve a compreensão desse sistema. Esse sistema explica a tosse nos inibidores da ECA - IECA“
Angiotensinogênio
Renina
ANG I 
 
 ECA
 ECA II
 ANG II
Receptor AT 2 Receptor AT 1 ANG 1-7
 (Receptor MAS)
*Atua mais
O SRAA é ativado:
Houver diminuição da perfusão renal
Diminuição da concentração de Na+
Aumento da concentração de K+
Desequilíbrio, hidroeletrolítico e hemodinâmico
CININOGÊNIO
 CALICRÍNA
Bradicinina (BK)
 (Cininase II) ECA BPF (fator potencializador da bradicinina
Metabólitos inativos ½ vida de BK
“Esse sistema de bradicinina é comum nas glândulas salivares, no pâncreas, e rins.”
A primeira classe de medicamentos anti-hipertensivos que surgiram foram os IECA´s. No fim da Dec. de 70, início da Dec. De 80, já existia betabloqueadores, diuréticos, simpatocolíticos tbm anti-hipertensivos. 
Sergio Ferreira, Roche Silva e o Wilson Teixeira beiral, descobriram que em um fragmento do veneno de cobra, havia a bradicinina e um tripepitideo (com 3 aa) que aumentavam a ação da bradicinina, impedia a quebra da Bradicinina o BPF (fator potencializador da Bradicinina), e aumentava a meia vida da BK, estudando o veneno da jararaca. 
Possivelmente o BPF (fator potencializador da Bradicinina), inibia a ECA ??? E aumentava a meia vida da BK (bloqueando o que metabolizava essa BK). Descobriu-se que a ECA, aumentava a quebra de BK em metabólitos inativos, primeiramente chamada de Cininase II; hoje chamada de ECA atualmente.
	Cushimam, médico, americano, trabalhava em uma pequena empresa “Squibe”, pegou o tripepitideo, que se encaixou na ECA, essa ligação era covalente e travava a enzima, e potencializa a ação da bradicinina por causa disso, pois a Bk sofre aumento da ½ vida, não sendo portando quebrada em metabólitos inativos, com isso surgiu os IECAS. A primeira molécula sintetizada foi o captopril, hoje ainda o mais vendido.
Captopril, vai de 25 á 150 mg, antes era utilizado 2 a 3 vezes ao dia, portanto não era bom, devido as dosagens que exigia durante o dia (2 a 3 x), mais de uma tomada diária menos o paciente adere ao tratamento. Contudo era um ótimo redutor da PA, melhorava a função renal, melhorava o DM, sendo protetor renal. OBS: negros não respondem bem a este medicamento assim como os brancos.
O captopril produzia tosse, muita tosse, uma tosse seca, como o captopril contem enxofre na molécula, pensou-se que essa era a causa da tosse. 10 a 20 % das pessoas tem tosse, contudo a tosse é remissível. Eles não interferem na atividade sexual. 
Surgiu o maleato de enalapril: molécula sem enxofre, que tinha O2 em sua composição, era tomado de 1 a 2 x ao dia, com menos efeitos colaterais, que melhorou insignificativamente a tosse seca. 
Após, surgiu o Lisinopril: Acrescentando fósforo, na molécula. Tomado 1 x ao dia. Não houve melhora da tosse.
E tbm o ramipril: não se conhece sua composição, 1 x ao dia. E muitos outros foram criados, porem todos causaram a tosse seca, mesma que mínima. 
Pensou-se qual o mecanismo dessa tosse?
Sergio Ferreira, chegou à conclusão que a inibição da ECA, aumenta a meia vida da bradicinina, que é inflamatória, e no brônquio, a Bk faz constrição, bronco constrição. E aumenta a reatividade brônquica, provocando o brônquio e gerando a tosse. Sem a Eca a Bk, fica com maior ½ vida e maior tempo na circulação. 
Tosse é devido principalmente a bradicinina PELA INIBIÇÃO DA ECA, e a prostaglandinas PGEs, produzidas pela ANGIOTENSINAS, e a Substância P. 
Usar o IECA junto com o antagonista da bradicinina ou bronco dilatador?
Pode causar taquicardia, interferir nos efeitos benéficos do IECAs. 
Uma opção para tratar a tosse:
é substituir, pelo BRA – bloqueadores dos receptores de angiotensina II, pq ele atua na mesma cascata, mais não inibe a ECA, com isso a Bk é quebrada em metabólitos inativos. (Explo: losartam, Cosaar). Pois ele não costuma causar tosse em relação aos IECAs.
Um problema dessa medicação é que é cara, de alto custo. E sua eficácia não é tão boa qnt aos IECAs. Há hepatoxicidade. 
Poderia ter um agonista de AT2?
Poderia porque ele causa vasodilatação, efeitos contrários ao AT1, porém, isso aumenta a liberação de prostaglandina, começa á surgir reação inflamatória no indivíduo. Dá pouco efeito hipertensivo, com muitos efeitos colaterais. 
Os IECAs e os efeitos vasodilatadores somatórios: 3 mecanismos anti-hipertensivos
vão Potencializar a bradicinina que vai causar tosse, porém ela em maior concentração, por ser vasodilatadora, potencializa a diminuição da PA. Efeito somatório: ANG 1 não sendo quebrada em ANG 2 = vasodilatação. E um terceiro mecanismo é que a ANG 1 pela eca 2, sintetiza a ANG 1-7, vasodilatadora que tbm diminui a PA. 
Bloqueio de receptores: AT1 AT2
AT2, não foi bem aplicado, a bloqueio (antagonizá-lo), farmacologicamente. O 1º antagonista do receptor, foi 1 molécula ”Saralasina”, bloqueio de receptores de Angiotensina, AT1 e AT2, sendo antagonista um inibidor inespecífico de receptores de Angiotensina (At1 e AT2). 
DUP-753
Losartam – Cozzar , anos 90
1º antagonista competitivo dos receptores AT1, de Angiotensina 1. Especifico
Candersartan
Telmisartan
Irbersartan Antagonistas competitivos dos receptores de AT1, diminui PA, A ANG II, fica solta, e pode se ligar ao AT2 também vasodilatador, libera PGEs, ou virar, ANG 1-7 (vasodilatadora).
Inibidorer competitivos da renina: Alisquireno, ainda na patente, tem menos de 10 anos.
Inibidor competitivo da renina. Diminui a PA. Causam: Em comparação com os BRAS e IECAs 
Pouca tosse, 
Tratam TRC, em tratamento conservador, não hemodializados (classe I, II, III, IV), renoprotetores, diminuem a creatinina, ureia e microalbuminúria. 
Aumentam a IL10 (anti-inflamatória)
Alto custo!!!!
Existem 2 enzimas além da renina, que tbm exercem o papal da renina, em menor qntdade, ENZ. Catepisina G, e ENZ. Tonina. E formar a cascata do SRAA, em menor proporção. 
“Ang II no rim é inflamatória, é fibrótica, por isso é bom diminui-la no rim.”