farmaco aula 5 p3

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Farmacologia- aula 5- Professor Nilo (15/09/2015)
Sammy XLVII
Peptídeos Natriuréticos
	Vamos falar hoje sobre os peptídeos natriuréticos que fazem parte também das substancias biologicamente ativas. Peptídeos natriuréticos são substancias endógenas de origem proteica e tem função de eliminar sódio na urina.
	Bold, em 1980, fez uma experiência clássica, ele tinha uma teoria que o coração produzia uma substancia que poderia produzir uma substancia diurética, e ele imaginava que deveria ser do átrio, então ele começou pegando um extrato do átrio, fez um homogenato e aplicou no outro animal, obtendo então o efeito diurético, natriurético que ele imaginava, então ele chamou isso de ANF (Fator Natriurético Atrial), mais tarde a ciência descobriu que esse “fator” era um peptídeo, e ai foi chamado de ANP (Peptídeo Natriurético Atrial).
	Anos depois eles decidiram mapear melhor o coração, e descobriram um outro Peptídeo que é o BNP (Peptídeo Natriurético Cerebral), mas logo depois descobriram que esse BNP tem no átrio e no ventrículo também além do cérebro, e na verdade esses nomes são obsoletos, não significa que o ANP só tenha no átrio, tem no ventrículo também, e o cerebral tem no cérebro e em outros lugares. Então mais tarde descobrira, um outro e nomearam de CNP, mas esse “C” não é de nada, como um começava com A (atrial) o outro com B (cérebro “brain”) aí decidiram chamar o outro de C, CNP (peptídeo natriurético do tipo “C”). 
Então esses 3 Peptídeos (ANP, ANP e CNP) começaram a ter interesse, primeiro interesse de pesquisa básica, e depois esse conceito evolui, e da ciência básica vai saindo a ciência aplicada, e a gente pergunta no que eu posso usar isso? E isso é legal, mas nem tudo tem que sair do academicismo, nem tudo virou medicamento, nem tudo vai virar e isso é muito útil, exemplo da aula passada é a bradicinina, já tentaram mudar o antagonista da bradicinina mas não dá certo, a bradicinina é uma substancia que participa do fenômeno inflamatório, de dor, então tentaram o mal que causa você usar os antagonistas da bradicinina pra parar a tosse, já pensaram em usar bradicinina como anti-hipertensivo por ela ser vasodilatadora mas não deu certo, se eu der bradicinina pra pessoa ela morre de dor, tem febre, tem inflamação, então não da certo. Então serve pra que? Ela faz parte do nosso raciocínio clinico, eu mostrei aula passada.
A estrutura química desses peptídeos é semelhante, logo, possuem efeitos semelhantes, e como tem também 3 peptídeos que atuam na mesma linha de estrutura semelhante, a gente pode imaginar que tenha mais de um tipo de receptor (são 3 tipos de receptores que já foram clonados até o momento). 
Então como seria a liberação desses peptídeos? Eles são natriuréticos e são diuréticos, diuréticos por consequência, na verdade ele excreta sódio, ele inibe a reabsorção tubular de sódio, o sódio deveria ser reabsorvido e não é e junta aquele excesso de sódio na luz do túbulo, e eu tenho a água ficando ali também, então eu tenho uma diurese e uma natriurese.
Bom, por que é que eles são liberados? Vamos entender fisiologicamente, então eles estudaram o ANP e viram que serve pro BNP, os 2 são os que tem os efeitos mais proeminentes, são os que mais atuam nos receptores, e o CNP tem menores efeitos, ou a gente conhece menos sobre ele por ele ser mais novo do que os outros 2, então descobriram que o ANP (eu falo ANP mas serve pro BNP também) é produzido nas células do átrio, no ventrículo também mas principalmente nas células do átrio, e ele é colocado em grânulos igual a renina, então é produzido o ANP e ele é armazenado em grânulos, quando eu tenho um aumento da pressão, ou seja, um aumento do grau de estiramento do átrio, ou seja, o sangue bate ali com mais pressão, com mais força no átrio do coração, e ele deflagra o mecanismo de liberar o ANP, olha que coisa interessante, esse sensor ai trabalha com cálcio, então quando tem o estiramento aumenta o cálcio intracelular, o cálcio ou outras substâncias colam essa vesícula na membrana , faz uma exocitose, e libera o ANP (BNP e CNP também) e eles são liberados onde? Na corrente sanguínea, ai já deu uma zebra. O coração não só bombeia o sangue, ele tem função endócrina, porque esse ANP, BNP e CNP são hormônios, principalmente os que são produzidos no coração, pois eles caem direto na corrente sanguínea, então são hormônios sim, pois são liberados na corrente e vão atuar a distancia.
	Obs: o ANP e BNP não são produzidos só no coração e nem só no cérebro, podem ser produzidos em ambos e em outras partes (como rim) os liberados no coração são considerados hormônios, já os liberados no rim não, pois ele atua somente no sim, ele é um altacoide (atua localmente ou no máximo na vizinhança), que é o contrario do hormônio.
	Receptores: temos o A, B e C, os 2 primeiros tem maior afinidade pelos peptídeos e o C tem menor afinidade, mas tem afinidade.
	Efeitos dos peptídeos: irão atuar nos vasos sanguíneos (dando efeito vasodilatador), aumenta filtração glomerular (FRG) por aumentar o fluxo sanguíneo, aumenta a excreção de sódio e por consequência aumenta excreção de água, e esses são os principais efeitos dos peptídeos natriuréticos, tanto o ANP como BNP com CNP, e eles tem mais efeitos pra quem quiser pesquisar depois, eles tem efeito de inibir renina, nesse sistema de peptídeos um atua sobre o outro, ou libera ou inibe, então ANP inibe secreção de renina que produzi ANG II que é vasoconstritora e o peptídeo é vasodilatador, então tem uma certa lógica. 
(pergunta de aluno) quanto maior o fluxo de sódio na mácula densa, menor é liberação de renina, e tem haver com esse peptídeo? Sim, a secreção da renina tem vários componentes, e os peptídeos natriuréticos são um componente agora esse da mácula densa é especifico, é onde é produzido a renina, então quando o sódio ta baixo, libera renina, e quando ta alto produz a renina ali na mácula densa, então isso é um mecanismo de controle e dos peptídeos natriuréticos é outro.
	ANP e BNP são os mais “potentes”, e sobre os receptores, os 3 peptídeos podem atuar em qualquer um dos 3 receptores, mas eles atuam preferencialmente no A e no B, o C é interessante o mecanismo dele. 
Esses receptores são ligados a guanilato ciclase, a enzima que pega o GTP e transforma em GMPciclico, então esse mecanismo aumenta o GMPc. Então eu tenho a Guanilato ciclase na membrana, que está ligada a proteína G que por sua vez está ligada ao receptor, então eu tenho o receptor do ANP, que ativa a proteína G e por sua vez vai ativar a Guanilato ciclase que aumenta o GMP cíclico, isso funciona pros receptores do tipo A e do tipo B, os receptores do tipo C eles não são ligados a guanilato ciclase, não tinha nada, ele era um receptor “oco”. Eles se ligam no receptor C com menos afinidade, mas quando se ligam, viram que não tem mecanismo de transdução de sinal, significa que o ANP e BNP se ligam no C quando estiver em excesso, então na verdade ele é um receptor que serve pra modular os efeitos desse sistema natriurético, ele é chamado de receptor “clearance” é um receptor de limpeza, de depuração, se o ANP ou BNP estiver em excesso ele vai se ligar no C e vai se perder, pois liga no C, e se não tem transdução de sinal ele fica mudo, significa que se ele estiver ligado no C eu estou poupando o organismo de mais efeito, do que se ele tivesse ligado no A ou no B, que dariam efeito, então ele liga no receptor e vai embora, como se eu ajudasse a regular, modular.
Pra finalizar o sistema desses peptídeos natriuréticos podemos falar das aplicabilidades clinicas. Pacientes com Insuficiência Cardíaca (IC), nem todos são ICC (IC congestiva), então, uma das causas da IC pode ser a falência no mecanismo de Frank Starling, por algum motivo na insuficiência cardíaca, o coração deixa de bombear todo o sangue que pra ele chega, por algum motivo, como hipertensão que levou a HVE, chagas... Então na IC temos esse cenário, imagina o átrio como fica a IC, e decidiram dosar os peptídeos (um procedimento caro) e todos estavam elevados o ANP,BNP e CNP, e até então não tinha nenhum exame específico pra IC, e dos 3 eles viram que o que dava melhor índice e correlacionava com o grau de IC era o BNP (embora os 3 se alteram), no classe 4 o BNP está lá em cima, ai toma o medicamento, cai pra classe 2 e o BNP cai também. Então o BNP passou a ser utilizado para classificação da IC, ele ajuda a classicficar a IC, embora a classificação seja clinica também, (Ex: se o individuo tem dispneia de repouso ai é classe 3).
Depois de observado isso, cuidado pra não achar que o BNP é ruim pois ele está aumentado na IC, ele é uma “tentativa do organismo” e uma consequência da IC, não é a causa. Pensando nisso a indústria pensou em inventar um agonista de BNP, um BNP recombinante, usaram a engenharia genética pra fazer isso, ou seja, igualzinho ao BNP, mas não conseguiram fazer, esse remédio é um peptídeo e é dado por via parenteral, não por via oral, e nasceu então o “Niseritide” (ou niseritida) esse medicamento era dado por via Endo Venosa, principalmente pra paciente internados, pra pacientes de no final de classe 3, inicio de classe 4 que você olha pra ele e ele já esta com dispneia o tempo todo, pois tem um medicamente que é usado quando a IC é sintomática que são os digitálicos, a digoxina, e todo mundo quer tirar ela do mercado, pois apesar dela ser ótima, foi notado que grande parte das pessoas que tomavam o digitálico morriam (a IC é a doença de maior mortalidade e morbidade) então perdeu muito credito no mercado, tem gente que toma ainda todo dia, mas hoje não é consenso, pelo contrario. 
Então quando surgiu o Niseritide com essa potencia toda o pessoal pensava em introduzir o Niseritide nos casos mais graves pra no futuro tirar o digitálico, ai fizeram um estudo mais detalhado do Niseritide e viram que quando fizeram a meta-analise do estudo viram que ele não eram bom nada, que ele era igual o placebo, ai tiraram o Niseritide do mercado, mas a molécula dele está lá guardada, talvez mais pra frente eles consigam melhorar a potencia dele e fazer ele por via oral .
Próxima aula vou falar do oxido nítrico e da endotelina, a matéria da prova é até aqui.
 (pergunta de aluno sobre a aula passada) A angiotensina II tem a prolina como penúltimo aminoácido, e a ANG- (1-7) tem como ultimo, então a diferença delas se da por isso? Pela ECA não agir na que tem no penúltimo? Em termo de ECA não é ai não, a ECA atua na ANG 1-7, já vale o nome, dipeptidilcarboxipeptidase, qualquer peptídeo que tiver a parte carboxi terminal (tem uns que tem carboxi terminal e outros N terminal) ai acontece que a ECA vai pegar os últimos 2 aminoácidos de qualquer peptídeo que tenha porção carboxi terminal, então a ECA atua na ANG I, na II.... se você pegar no Goodman você vê ela pegando ANG – (1-7) também e dando a ang 1-5. Agora relação estrutura-atividade, quando eu tiro a fenilalanina da ANG II ela perde alguns efeitos, pode ver que a ANG – ( 1-7) é vasodilatadora, então ficou definido na literatura que a fenilalanina é importante pra causarem os efeitos vasocontritores, tanto é que a ANG 3 (2-8) é angiotensina 2 menos o primeiro aminoácido, não diz nada, com isso ela perde até um pouquinho de potencia, talvez esse 1º aminoácido tenha haver com potencia, mas ela preserva fenilalanina, efeito vasocontritora, estimula efeito de drinking, estimula vasopressina, liberação de aldosterona... os feitos importantes das ANGII, e a ANG (1-7) não possui fenilalanina, logo não tem efeito vasoconstritor.
Angiotensina I: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina III: Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina IV: Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina 1-7: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
Angiotensina 1-9: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His