Farmacologia II Aula 1

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Introdução a Ação de Drogas no Sistema Nervoso Autônomo: 
SÍTIOS DE ATUAÇÃO DE DROGAS EM TERMINAÇÕES COLINÉRGICAS, COLINOMIMÉTICOS.
Farmacologia II - Medicina Veterinária
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Seropédica, 07 de março de 2016.
Professor: Frederico Argollo 
	O sistema nervoso central possui uma conexão da medula com a periferia envolvendo atividades fisiológicas viscerais, atividades motoras através de eferencias, e existe atividade sensitivas envolvendo aferencias.
	O sistema nervoso sensitivo aferente envolve as células nociceptoras ascende a nível de medula espinhal através da região denominada do corno da medula para ascender no córtex (formação reticular). Os nociceptores é responsável pela percepção da temperatura, tato, pressão, etc. 
A região medular pode ser dividida em 4: cervical, toráxica, lombar e sacral. E de uma forma eferente, é possível evidenciar a saída do fluxo simpático da região toráxica e da lombar e a saída do fluxo parassimpático da região cervical e sacral. De uma forma geral, na medula ocorre a saída do fluxo simpático e do parassimpático. Tem-se relacionado o fluxo somático, que é uma outra eferência que envolve a saída de fibras somáticas de diferentes regiões medulares, a contração dessas fibras somáticas vão garantir a contração da musculatura esquelética.
O fluxo simpático e o parassimpático são responsáveis pela modulação de todo o sistema visceral, gastrointestinal, urinário, cardiovascular, etc. Existe uma ampla possibilidade terapêutica uma vez que fármacos que vão atuar no fluxo simpático ou parassimpático irão consequentemente influenciar nesta modulação visceral exercida por eles. É o local de atuação dos anestésicos locais, reduzindo ou bloqueando a atividade sensitiva. 
	A área póstuma do núcleo do trato solitário tem uma região quimiorreceptora do gatilho que é responsável pela produção vômito.
 OBS: Atropina, Dextametasona, Antiflamatorio esteroidal e não esteroidal – alguns dos pontos cobrados na prova optativa.
	
	O fluxo simpático tóraco-lombar se caracteriza por fibras pré-ganglionares curtas e fibras pós-ganglionares longas. O fluxo simpático apresenta uma reação elevada de fibras pós-ganglionares que em relação as fibras pré-ganglionares. Quer dizer que quando ocorre a propagação do potencial de ação nessa fibra pré-ganglionar vai haver liberação de um mediador responsável por essa neurotransmissão ganglionar que é a acetilcolina. Essa acetilcolina irá interagir com receptores nicotínicos existentes no corpo celular da fibra pós-ganglionar despolarizando essa fibra, determinando a liberação do principal mediador do fluxo simpático que é a noradrenalina. A noradrenalina irá interagir em receptores alfa ou beta. Ex: interagido com receptores alfa 1 adrenérgico vai gerar vasoconstricção.
	O fluxo parassimpático se caracteriza por fibras pré-ganglionares longas e fibras pós-ganglionares curtas. O processo de despolarização dessa fibra vai culminar na liberação do mediador do neurotransmissor ganglionar que é a acetilcolina, ao interagir com receptores nicotínicos despolariza a fibra pós-ganglionar resultando na liberação de acetilcolina. A acetilcolina ao ser liberada, vai interagir em receptores muscarínicos (M1, M2, M3 e M4), exercendo suas influências fisiológicas. 
	Por que os receptores dos gânglios neuroautonômicos, seja no fluxo simpático ou parassimpático, são denominados de receptores nicotínicos? Porque durante o estudo neurofisiológico desses circuitos evidenciou-se que na aplicação de doses adequadas de nicotina gerava efeitos semelhantes aos produzidos pela acetilcolina, por isso foi denominado de receptores nicotínicos. Ou seja, com a aplicação de nicotina ocorria a despolarização dessas fibras pós-ganglionares. Seja no fluxo simpático ou no fluxo parassimpático.
	O fluxo parassimpático apresenta um tipo de resposta mais localizada, porque existe uma relação de aproximadamente 1 fibra pós-ganglionar para uma fibra pré-ganglionar. Enquanto no simpático a despolarização de uma fibra pré-ganglionar resulta na neurotransmissão de um grande número de fibras pós-ganglionares, gerando um tipo de resposta difusa. O fluxo parassimpático apresenta uma resposta mais localizada, com excessão do sistema nervoso mioentérico que é influenciado pelo parassimpático, cuja atividade peristáltica do sistema de secreção é garantido de uma única fibre pré-ganglionar para até 2.000 pós-ganglionares (verificar esse valor).
Os receptores neuroefetores do parassimpático são receptores metabotrópicos. Os receptores metabotrópicos são aqueles cujo mecanismo de resposta celulares serão garantidas através da ativação ou inibição de enzimas que irão influenciar fundamentalmente no gradiente de cálcio intracelular ou os níveis de AMPc (aumento ou redução). 
	Receptores metabotrópicos Gs ativam a adenilato ciclase e consequentemente a resposta é o aumento dos níveis de AMPc. Os recepotes metabotrópicos Gi ocorre inibição da enzima adenilato ciclase e redução dos níveis de AMPc. Já os receptores Gq ocorrerá um aumento da conversão de fosfodil-linositol-difosfato, levando a respostas cálcio dependentes (aumento do gradiente intracelular de cálcio).
Se a acetilcolina vai interagir com receptores muscarínicos presente na musculatura lisa intestinal, que é responsável pela atividade peristáltica e consequentemente a garantia do transito intestinal, vai ser evidenciado a interação da acetilcolina com os receptores muscarínicos, levando a contração. A acetilcolina contrai a musculatura lisa intestinal ao interagir com receptores M3, essa contração que vai gerar a atividade peristáltica envolve fundamentalmente o aumento do gradiente intracelular de cálcio. Evidenciando uma resposta Gq.
	No momento que a noradrenalina produz vasoconstricção, interagindo com receptores alfa, ela contrai a musculatura lisa vascular, produz vasoconstricção, como consequência, o aumento da pressão arterial. Qualquer musculatura para contrair, ela precisa aumentar a concentração intracelular de cálcio. Uma resposta de um receptor Gq.
	O sistema eferente somático garante a manutenção do tônus muscular esquelético, ou também a contração da musculatura esquelética, depende da despolarização dessa fibra somática, liberação de acetilcolina, essa acetilcolina contrai o musculo esquelético através da interação dos receptores nicotínicos. A aplicação de doses adequadas de nicotina produz efeitos símeis aos evidenciados pela acetilcolina, ou seja, contração do musculo esquelético.
	 Esse receptor nicotínico muscular é denominado receptor NM, enquanto os receptores nicotínicos dos gânglios neuroautonomicos são denominados nicotínicos neuronais (NN).
	
COLINÉRGICA – Ach
	- Neuroefeito Colinérgico
	Indica a ação de fármacos que influenciam a as atividades colinérgicas, ou as atividades da acetilcolina. Nesta primeira parte, será discutida a ação da acetilcolina no neuroefetor do parassimpático, a ação da acetilcolina no gânglio neuroautonomico e sua ação nas células musculares. Trabalhar na parte colinérgica, periférica. 
	O receptor nicotínico seja o receptor nicotínico neuronal, seja o receptor nicotínico muscular, eles são ionotrópicos. Abre-se o canal, ocorre o influxo de íons de sódio garantindo respostas imediatas (não é preciso segundos mensageiros como é o caso dos receptores metabotrópicos). Envolvem corrente de sódio.
A terminação colinérgica, muscarínica ou nicotínicaa nível periférico ou a nível de SNC sempre apresentará o mecanismo fisiológico no que diz respeito a síntese, estocagem de mediador, liberação desses mediadores e degradação independente do sítio periférico ou SNC. O aspecto neurofisiológico de uma terminação noradrenérgica, adrenérgica cujo mediador é a adrenalina, dopaminérgica sempre será o mesmo seja a nível periférico ou SNC. A dopamina é um precursor da síntese de noradrenalina, a dopamina pode sofrer uma betahidroxilaçao, e formar noradrenalina. Assim como a noradrenalina é um precurssor da adrenalina.O processo de biossíntese de acetilcolina inicia-se com a captação da colina do meio extracelular para o meio intracelular, essa colina irá se unir a colina-acetilase, ou colina-acetiltransferase formando a acetilcolina. Essa acetilcolina vai sendo recaptada ativamente para o interior da vesícula. Durante o processo de despolarização, tem um aumento de cálcio intracelular, que vai ativar uma série de enzimas que garantirá a coalisão como também a ruptura da vesícula, como a membrana do axônio ligando todo aquele conteúdo de acetilcolina para o meio extracelular. Essa acetilcolina vai interagir com os receptores muscarínicos. E após esse processo de interação ela vai sofrer um processo de metabolização pela enzima acetilcolinesterase. Essa metabolização irá formar colina, a colina vai ser recaptada e participará da síntese de uma nova molécula de acetilcolina. 
- Hemicolinium
Existe substâncias que são capazes de bloquear essa captação da colina (a pós a hidrólise pela acetilcolinesterase) que é o hemicolinium. O Hemicolinium é um bloqueador competitivo descarregador. Como consequência, o processo de biossíntese de acetilcolina é interrompido. No momento que ocorre a exocitose, não haverá mediador armazenado no interior da vesícula. Reduzindo a síntese de acetilcolina, reduz a atividade colinérgica. 
- Vesamicol
Outro sítio de ação de drogas é neste carreador de capta a acetilcolina para o interior da vesícula, que é o Vesanicol. O Vesanicol inibe esse carreador. A colina continua sendo captada, mas ao ser sintetizada, não é recaptada para o interior da vesícula.
Em ambos os casos, ocorre a redução dos estoques vesiculares de acetilcolina.
- Toxina Butolínica
Outro sítio de ação de drogas envolvendo atividades colinérgicas é o bloqueio da liberação de acetilcolina produzido pela Toxina Butolínica. 
Em uma exposição, se quer que o animal diminue seu transito intestinal. Aplicar uma substância como o Hemicolinium ou o Vesanicol seria válido essa atividade terapêutica? A atividade intestinal será reduzida, porém, a seletividade é algo importante para ser analisado. Será reduzida toda a atividade colinérgica, muscarínica e nicotínica seja a nível periférico ou no SNC.
Essas substâncias são caracterizadas como drogas. O termo drogas tem sido utilizadas para drogas de abuso em geral, como também para estruturas moleculares que não apresentam um objetivo terapêutico adequado. Enquanto fármaco são aquelas substancias cujo atividades farmacológicas se adequam, que tem uma predominância de atividade farmacológica adequada para seu uso terapêutico. Dessa forma, o Hemicolinium, Vesanicol e a Toxina Butolínica são classificadas como drogas.
De uma forma peculiar, a Toxina Butolínica considerando que o local de aplicação é o local de ação, ela não manifesta efeitos colaterais. 
COLINOMIMÉTICOS α≠0
Agonistas colinérgicos muscarínicos (DIRETA)
Agentes anticolinesterásicos (AÇÂO INDIRETA)
	São substancias que irão mimetizar, imitar as ações da acetilcolina no receptor colinérgico muscarínico. Apresentam afinidade para receptores colinérgicos muscarínicos e mimetizam assim as ações da acetilcolina. É um agonista, possui atividade intrínseca (afinidade) diferente de 0, pois pode ser um agonista total ou parcial. É um agonista colinérgico muscarínico. 
	Quais são os parâmetros que definem os processos de interação droga receptor? A afinidade que é indicativo da facilidade com que a substância se liga ao receptor. E a eficácia dessa substância, ou seja, a capacidade de desencadear a resposta celular. 
Dependendo das sub-unidades existentes no receptor e das sub-unidades existentes na estrutura molecular da substância, vai significar se a droga vai se ligar ou não. E pode desencadear o efeito ou pode ter uma elevadíssima afinidade pelo receptor, se ligar nesse receptor e não desencadear efeito. 
Efeito: desencadear os mecanismos de ação e resposta celular. Mas a partir do momento que a substancia tem afinidade pelo receptor e não desencadeia mecanismo de transmissão e resposta celular, vai ter o efeito de redução. Chamado de antagonista. O que vai definir se uma substância é agonista ou antagonista é a eficácia dessa substância.
	No antagonista a eficácia é 0, ou a atividade intrínseca é igual a 0. Já o agonista, a atividade intrínseca, ou a eficácia é maior que 0 menor que 1 caso ele se trate de um agonista parcial. Caso ele seja um anogista total, a atividade intrínseca é igual a 1.
Agonista Total: α=1
Agonista Parcial: 0<α<1
Antagonista: α=0
Existem substâncias muito mais importante no ponto de vista de toxicidade do que do ponto de vista terapêutico chamadas anticolinesterásicos. Agentes anticolinesterásicos tem a capacidade de inibir a enzima colinesterase, como os carbonatos, determinados organosfosforatos. Qual a consequência da inibição da colinesterase? A acetilcolina não vai ser degradada e consequentemente irá ter uma intensificação, maior efeito, da acetilcolina que vai ser liberada. Esses agentes quando utilizados terá uma intensificação da atividade colinérgica na junção neuromuscular, nos gânglios neuroautonômicos e nas fibras neuroefetoras do parassimpático. A importância desses agentes do ponto de vista toxicológico é extremamente frequente um animal intoxicado com esse agente. 
Exemplo: o chumbinho. O animal vai a óbito devido ao acúmulo de acetilcolina em todas as terminações. Porque o animal saliva e chega a formar aquela baba? Porque a acetilcolina está estimulando a glândula salivar a secretar saliva. Por que o animal tem uma intensa diarreia? Intensa atividade peristáltica. Por que a pelagem do animal fica incharcada? Intensa atividade da acetilcolina em glândulas sudoríparas (excessão: envolve a inervação das fibras simpáticas, libera a acetilcolina estimulando essa glândula). Por que o animal apresenta espasmos da musculatura esquelética? O acúmulo de acetilcolina na junção neuromuscular.
A ação colinérgica dos agentes anticolinesterásicos vai ser uma ação indireta. Ele não vai agir diretamente no receptor, enquanto os agonistas colinérgicos muscarínicos tem ação direta, pois interage diretamente no receptor. Apresentam restrições pontuais do ponto de vista terapêutico.
COLINOLÍTICOS α=0
Os colinolíticos são substâncias que apresentam afinidade pelos receptores colinérgicos muscarínicos, mas a eficácia é nula. São bloqueadores colinérgicos muscarínicos. Possui atividade intrínseca igual a 0.
De uma forma comparativa, os bloqueadores colinérgicos muscarínicos (ex: atropina), apesar da eficácia ser nula, possui expectro de utilizações terapêuticas extremamente mais amplos que os colinomiméticos (agonistas colinérgicos muscarinicos). Tanto a nível periférico quanto a nível de sistema nervoso central. Os agonistas colinérgicos muscarínicos apresentam utilizações bastante pontuais. 
BLOQUEADORES GANGLIONARES α=0 (NN)
A farmacologia do gânglio – Bloqueadores Ganglionares. Agonistas competitivos e receptores nicotínicos neuronais. No momento que usar o bloqueador irá reduzir toda a influência fisiológica do fluxo simpático e do fluxo parassimpático. Esses agentes apresentam indicações bastante pontuais. 
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES α=0 (NM)
Bloqueadores Neuromusculares são substâncias que apresentam afinidade com os receptores nicotínicos muscular e atividade intrínseca igual a 0. Importância na medicação pré-anestésica, contenção do animal, bastante utilizado na clínica médica veterinária.