Farmacologia II Aula 3

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Ação de Drogas no Sistema Nervoso Autônomo e na Junção Neuromuscular
BLOQUEADORES COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS e ANTICOLINESTERÁSICOS
Farmacologia II - Medicina Veterinária
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Seropédica, 14 de março de 2016.
Professor: Frederico Argollo 
 Discurssão da influência colinérgica muscarínica proveniente do fluxo parassimpático. A acetilcolina garante a neurotransmissão ganglionar, e na terminação neuroefetora (em musculaturas), a acetilcolina pode influenciar a atividade em receptores muscarínicos m1, m2 e etc.
Os receptores colinemimérgicos, substâncias que imitam a ação da acetilcolina, substâncias que apresentam afinidade pelo receptor muscarínicos da acetilcolina, e a eficácia nesses receptores é diferente de zero, são os agonistas colinérgicos muscarínicos. 
Colinomimérgicos indiretos - inibidores da enzima responsável pela hidrólise/metabolização da acetilcolina, que são os anti-colinesterásicos.
Os primeiros colinomimérgicos, foram substâncias conhecidas como alcalóides naturais (como a muscarina) – alcalóides naturais são substâncias conhecidas do sistema biológico, de origem natural. 
Exemplos de substâncias que apresentam ações semelhantes da acetilcolina ao interagirem com receptores muscarínicos:
Anamita muscari –. A muscarina está presente em diferentes espécies de cogumelos, e deu origem à muscarina.
Pilocaína – obtida da espécie pirocarpus jaborandi
Arecolina – obtida da areca catecho 
Apresentam ações semelhantes às ações da acetilcolina ao interagirem com receptores muscarínicos, a estrutura molecular da acetilcolina se caracteriza por apresentar em uma extremidade da molécula, na cabeça catiônica, um nitrogênio quartenário (N+) que confere uma polaridade maior ao penetrar nas células, e na outra extremidade da molécula de acetilcolina há uma porção éster.
Alcalóides são substâncias que apresentam, ao menos 1 nitrogênio (N) na sua estrutura molecular, que pode ser do tipo terciário (N) ou igual à ACH pode ser um nitrogênio quaternário (N+), e o que garante a interação droga-receptor é a semelhança química e estrutural dessas moléculas, a presença do nitrogênio induz a uma alta afinidade com o receptor muscarínico.
A diferença entre os nitrogênios altera diretamente o perfil farmacocinético de distribuição, devido a mudança na polaridade da molécula, os fármacos apolares/de baixa polaridade, como os derivados do nitrogênio terciário tem um volume aparente de distribuição bem amplo, ou seja, tem maior facilidade de se distribuir por todo organismo, inclusive no SNC. Assim também exercerão ações colinérgicas muscarínicas no SNC, devido à grande lipossolubilidade que têm, e assim passam na barreira hematoencefálica.
 Já os derivados do nitrogênio quaternário, terão as suas ações colinérgicas muscarínicas restritas a ações periféricas. Mas ambas são bastante inespecíficas para o subtipo de receptor, o que é ruim, pois a administração delas vai gerar uma ativação geral no fluxo parassimpático em todo o corpo, então a saída foi a obtenção de compostos sintéticos, que poderiam apresentar uma seletividade razoável para o receptor M1
O estudo das moléculas naturais facilita a criação de moléculas sintéticas com fins terapêuticos, tendo a base sempre natural. 
Os Compostos sintéticos: como por exemplo a oxotremorina, e o MCM usado a nível experimental. 
A acetilcolina não tem uso terapêutico como medicamento para a diminuição da taquicardia, pois tem uma meia-vida muito curta, é rapidamente metabolizada/hidrolisada pela colinesterase, então sua biodisponibilidade é extremamente baixa. Assim as ações feitas por via intravenosa de acetilcolina são extremamente curtas. 
Ésteres da colina: foram desenvolvidos considerando-se a estrutura molecular da acetilcolina, visaram a
modificação da molécula, de forma que ela se torna-se menos susceptível a acetilcolinesterase, e assim não fosse degradada, garantindo uma meia vida maior e uma maior biodisponibilidade podendo obter um efeito terapêutico maior, e que ela fosse mais seletiva para dado tipo de receptor, minimizando assim os efeitos colaterais. 
O primeiro éster da colina obtido foi a metacolina, a modificação química estrutural, foi pendurado um CH2 no grupamento metil, e assim diminuía significativamente a degradação pela colinesterase, pois a enzima colinesterase apresenta dois sítios que participarão no processo de hidrólise da molécula de acetilcolina. Um desses sítios é aniônico e apresenta uma carga eletronegativa, e garante por meio de uma ligação eletrostática a interação do nitrogênio quaternário (N+) da acetilcolina com esse sítio aniônico. O outro sítio chamado sítio esterásico, garante a interação da porção éster da acetilcolina com o sítio esterásico. 
Quando a metacolina apresenta esse grupo metil na cadeia intermediária, isso acaba gerando um comprometimento/dificultando a interação das estruturas químicas com seus respectivos sítios, fazendo com que a metacolina tenha um processo de hidrólise pela colinesterase, de forma lenta. Essa velocidade mais lenta de metabolização, aumenta a meia vida da metacolina, e permite seu uso terapêutico. A metacolina também apresenta uma razoável seletividade para receptores M2, porém os receptores M2 são mais encontrados no tecido cardíaco, então sua função meio que se restringe ao uso no tecido cardíaco, assim seu uso é ótimo para determinados tipos de taquicardia, pois ela gera bradicardia.
Em contrapartida a modulação e controle da atividade cardíaca se mantém pelo controle exclusivo do SNSimpático, assim a Noradrenalina é um agonista de receptores Beta1 do simpático, que garante a atividade uma atividade bromoinodronotrópica positiva (aumento P.A). Assim em casos de taquicardia, devemos usar um antagonista competitivo de receptor Beta1 como propranolol, atenolol, reduzindo a influência fisiológica do influxo simpático. Com a diminuição betadrenérgica do simpático exercida no eixo
O outro éster da colina desenvolvido foi o carbacol, mexeu na parte final que substituiu o grupamento CH3 por um grupamento NH2, a presença desse grupamento NH2 impede a ligação do carbacol com o sítio esterásico da colinesterase, assim o carbacol NÃO sofre hidrólise pela colinesterase, pois não interage com o sítio esterásico, com relação à seletividade ele tem maior afinidade pelo receptor M3 do trato gastrointestinal e da bexiga urinária, podendo ser indicado pro uso do reestabelecimento do trânsito intestinal e da atividade e micção, pois age nos receptores M3 da musculatura lisa intestinal, por proteínas Gq, ocorre o aumento da [Ca2+] intracelular, gerando atividade peristáltica. Na bexiga urinária ocorre o mesmo processo, com contração do músculo detrusor e garante o relaxamento do esfíncter, permitindo a micção em casos de retenção urinária. 
Quando usa dose acaba sendo muito elevada, o carbacol pode possuir atividade agonista nicotínica ganglionares, assim pode haver grandes efeitos colaterais quando o carbacol é usado em doses elevadas, pois age no parassimpático e no fluxo simpático (o mediador do SNSimp. é a acetilcolina, que vai liberar adrenalina, por isso seu uso gerava consequências ruins).
Essas ações nicotínicas negativas fizeram com que fosse desenvolvido um novo agente que é um mix entre a metacolina e o carbacol, que é o betamecol, é refratário a atividade do sítio esterásico como o carbacol, e possui as mesmas funções apenas se diferenciando por não apresentar interação com os receptores nicotínicos dos gânglios, e manteve a atividade no TGI e no sistema urinário (bexiga), mas não tem essas ações nicotínicas inconvenientes se usado em grande quantidade. 
Uma das ações colinomiméticas tem por objetivo influenciar o diâmetro pupilar, a ação da acetilcolina sobre o diâmetro pupilar é de miose (diminuição do diâmetro pupilar).
A musculatura radial da íris sofre influência do fluxo simpático, a noradrenalina ao contrair essa musculatura, vai aumentar o diâmetro pupilar,produzindo midríase. E há também a musculatura circular da íris, que apresenta inervação parassimpática onde a acetilcolina contrai essa musculatura, gerando miose, uma diminuição do diâmetro pupilar. 
Há determinados tipos de glaucoma, que estão relacionados ao comprometimento do sistema de drenagem do humor aquoso, onde a miose favoreceria o processo de drenagem do humor aquoso, reduzindo a pressão intraocular. Nesses casos a seletividade é pouco importante pois o local de aplicação é o mesmo que o local de ação, garantindo boa disponibilidade. Usado também em reversão dos quadros de xerostomia – onde há boca seca, devido à falta de secreção salivar. 
A ACH impede a contração muscular, e estimula a produção de secreções glandulares, assim seu uso deve ser avaliado, o animal pode morrer de parada respiratória progressiva. 
Bloqueadores colinérgicos muscarínicos: 
Também são denominados de colinolíticos ou BCM (Bloqueadores Colinérgicos Muscarínicos). São substancias que apresentam afinidade pelos receptores muscarínicos, mas possuem atividade intrínseca/eficácia nula (atividade zero). O precursor dos BCM é a atropina, que é um composto muscaróide, ou seja, apresenta na sua estrutura um nitrogênio de estrutura terciária (N), e a espécie natural proveniente é a espécie vegetal Atropa beladona. Produz midríase, contraindo a musculatura radial da íris e aumentando o diâmetro pupilar.
Temos demais substâncias como a hioscina, escopolamina são de nitrogênio terciário (N) e metilatropina, ipratópio, glicoprivulato, são de nitrogênio quarternário (N+) mas a representante principal é a atropina. Como o local de aplicação é o local de ação, a biodisponibilidade é grande. 
Uso em colírios a base de atropina, ou quaisquer outros bloqueadores colinérgicos muscarínicos são potentes para geração de midríase, são inibidores de secreção salivar em casos clínicos de cialorréia, ou processos cirúrgicos da cavidade oral, os atropínicos são usados com objetivo de reduzir as secreções salivares. 
A seletividade funciona considerando o sítio a ser sensibilizado, do que quanto ao tipo de receptor, é uma droga dose-dependente. Ou seja:
Pequenas doses de bloqueadores colinérgicos muscarínicos por via sistêmica já são suficientes para inibir todo o sistema glandular, inibindo as secreções salivares, sudorese, lacrimais, e inibir a secreção pulmonar/brônquica –por isso esses agentes são úteis no tratamento da asma brônquica e também devido as propriedades bronquiodilatadores, uma vez que exerce influência colinérgica muscarínica sobre a musculatura lisa dos brônquios, porque inibimos a ação colinérgica de contração da musculatura lisa do brônquio. Geram também midríase, cicloplegia, taquicardia que é modulada rapidamente, porque a atividade fisiológica do simpático é reduzida devido a ação dos barorreceptores, perda do controle parassimpático da bexiga e do musculo lisa gastrointestinal (diminuição do trânsito intestinal), e inibição da secreção gástrica Doses elevadas
Também são utilizados na medicação pré-anestésica, pois reduzem toda a secreção glandular (principalmente a secreção de muco pulmonar e glândulas salivares, facilitando a absorção dos anestésicos inalatórios, a ação dos anestésicos inalatórios podem facilitar/aumentar a secreção de muco pelos pulmões, mas esse bloqueador colinérgico muscarínico, auxilia a equilibrar essa situação).
Os BCM de nitrogênio terciário (N) apresentam uma atividade antiemética especial de ação central, que age direto no SNC, no centro emético, que se ativado induz a ativação de eferências somáticas e vicerais que propiciarão a ocorrência do vômito. O que determina a ativação do centro emético depende da ativação da região quimiorreceptora do gatilho, uma área próxima do núcleo do trato solitário, que estimula o centro emético a ativar efluências e mediadores agindo com seus respectivos receptores, vão produzir os sinais do vômito, (mediadores: serotonina, noradrenalina, substância P, receptores canabinóides, etc. e o receptor colinérgico muscarínico) 
O bloqueador colinérgico muscarínico também tem por função a inibição da secreção ácida gástrica, assim seu uso clínico é visado em casos de úlcera gástrica, e gastrites, pois acaba causando a eleveção do pH da região gástrica, a secreção ácida gástrica de uma forma definida depende da célula parietal, que secreta ácido clorídrico, através de uma bomba de Hidrogênio e potássio ATPase, que secreta íons H+ que são trocados com o K+ num sistema de antiporte, assim a secreção ácida é mantida e faz com que o pH do suco gástrico gire em torno de 1,0 ou 1,2 para a ativação das enzimas digestivas. E através da influência de receptores colinérgicos muscarínicos ocorre o auxílio na ativação/função dessa bomba HK- ATPase, por uma porteína Gq, então os componentes cálcio-dependentes na ativação, recebem essa influência. Os diferentes tipos celulares são responsáveis por garantir a proteção da mucosa gástrica, frente ao pH ácido, evitando a corrosão da mucosa, evidenciando o papel da célula epitelial superficial que é responsável pela produção de muco, que forma a barreira muco protetora que reveste a mucosa gástrica, e também faz a secreção de bicarbonato (HCO3) que garante que o pH nas adjacências da mucosa fique tem torno de 7.0, e uma parte do bicarbonato vai consumir também os íons H+ e formar também o ácido carbônico, um dos componentes responsáveis pela ativação da célula epitelial superficial na secreção de íons bicarbonatos é a acetilcolina interagindo com receptores muscarínicos, ou seja de por um lado reduzimos a atividade da bomba, reduzimos também a secreção de fatores de proteção da mucosa. Além do mais outro mediadores como a gastrina também modulam a atividade da bomba, ativando e garantindo a produção de componentes. Se reduzirmos a ação da ACH nos receptores M1 para inibir o suco gástrico, inibimos também a secreção dos fatores protetores da mucosa. A histamina também através de receptores H2, também ativa a bomba de hidrogênio, sendo AMPc dependente por meio de receptores com proteína Gs. 
A gastrina por receptores CCK e a histamina por receptores H2, fazem a entrada de Ca2+ e também ativam a bomba de H+/K+ ATPase.
Assim podemos afirmar que é contraindicado o uso de bloqueadores colinérgicos muscarínicos, no tratamento de úlceras gástricas.