RESUMO GLICOSENEOGENESE

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GLICONEOGENESE
A glicose pode ser armazenada na forma de glicogênio, amido e sacarose. Nos nossos tecidos ela é armazenada na forma de glicogênio e a glicose tb pode ser feita a partir do glicogênio. Foi visto na glicólise a oxidação da molécula de glicose para a formação do piruvato e depois ela foi se oxidando mais ainda passando pelo ciclo de Krebs e depois pela fosforilação oxidativa. A glicose tb pode servir para síntese de outros polímeros como polissacarídeos e na formação de ribose na via das pentoses. 
Em que momento eu vou oxidar glicose? 
Para obter energia. 
Agora se a gente pensar no nosso organismo como um todo, serão todas as células que vão obter energia?
Existem células que necessitam mais de glicose como neurônios e hemácias. No caso da hemácia pq ela não tem mitocôndria e não pode realizar fosforilação oxidativa e os neurônios é pq eles tem preferência por glicose pq os ácidos graxos não conseguem atravessar a barreira hematocefálica pq são moléculas grandes para fazer isso. O neurônio pode se adaptar para utilizar outras moléculas mas a princípio ele só vai usar glicose. 
- Em alguns momentos ptns são utilizadas para a obtenção de energia. Se o neurônio tivesse que degradar ptn para obter energia isso não seria bom. Isso significa que neurônios tem preferência por glicose e que a concentração dela deve se manter constante e para isso deve ter mecanismos de controle. 
- No estado de jejum não tem liberação de insulina pelas células beta do pâncreas. Neste caso, haverá liberação do glucagon, é como se ele estivesse sempre liberando glucagon e a insulina liberada se sobrepondo aos efeitos do glucagon. 
- A primeira coisa que acontece no período de jejum é o inicial, passando horas sem comer. Se passarmos 8hrs sem comer já estamos em jejum e organismo já tem que regularizar a glicose no sangue para que fique em 5mM, para continuar tendo glicose no tecido nervoso e outras células para obter energia. No primeiro momento do jejum a glicose estocada terá que ser liberada e vai ter lipólise e proteólise sendo estimuladas. Lipólise para degradar os lipídeos de reserva e obter energia, para as células que consegue degradá-lo obter energia. Proteólise a mesma coisa, degradar reservas de ptn para obter energia, só que não tem como estimular isso o tempo todo pq se não iríamos “definhar”. 
- Podemos obter glicose do glicogênio armazenado e de outras moléculas que não eram glicose ou intermediários de polímeros de glicose. A glicose pode ser obtida por lactato, glicerol, triacilglicerol e aminoácidos. Então, essas moléculas que não são açúcares, podem ser convertidas em intermediários do ciclo do ácido cítrico ou em piruvato ou em fosfoenolpiruvato e vão seguir a via de formação de glicose. 
	Esse processo, de síntese de glicose a partir de percussores não glicídicos é chamado de gliconeogenese. As reservas de glicose são suficientes para a tender a necessidade de glicose por cerca de 1 dia. A gliconeogenese é especialmente importante em um período maior de jejum.
Os percussores não giídicos da glicose são primeiro transformados em piruvato ou entram na via na forma de ntermediários, como oxalato e di-hidroxiacetona.
PERCUSSORES:
Lactato: é formado pelo músculo esquelético ativo quando a velocidade da glicólise excede a do metabolismo oxidativo. É transformado em piruvato pela ação da lactato desidrogenase. 
Aminoácidos: derivados das proteínas da alimentação, e durante o jejum, da degradação de ptns do músculo esquelético.
Glicerol: pelo hidrólise de triacilglicerídeos nas células adiposas.
O local principal é no FÍGADO, cm uma pequena extensão para o rim. A gliconeogenese no fígado e no rim ajuda a manter o nível de glicose no sangue para que o cérebro e músculo possam dele extrair glicose suficiente para atender as suas demandas. 
A GLICONEOGENESE NÃO É UMA INVERSÃO DA GLICÓLISE
As reações podem ocorrer no sentido inverso, porém as exergônicas não, pois elas possuem uma única direcionalidade. As outras que ocorrem nos dois sentidos podem ser utilizadas nesta via, dependendo da concentração das moléculas para saber em qual sentido estará ocorrendo. Porém, elas não podem ser o reverso pois as vias metabólicas são exergônicas, dessa forma, a gliconeogenese precisa ter um ΔG negativo, e se as reações fossem apenas o inverso ele seria positivo.
- A gliconeogenese e glicólise compartilham 7 das dez reações da glicólise e as 3 restantes controlam a direção das vias. Essas 3 reações possuem Δ G grande e negativo o que favorece a formação de piruvato e não de glicose. Essas 3 reações precisam ser contornadas por um conjunto separado de enzimas que catalisam reações que são suficientemente exergônicas para serem irreversíveis na direção da síntese de glicose. Da mesma forma que ocorre na glicólise, essa via tb terá que ser regulada, para que via tenha um direcionalidade, para que enzimas sejam ativadas e inativadas, dependendo do que precisa ser formado e inibido.
Quais os substratos que vão alimentar esta gliconeogenese?
- Principalmente 3 moléculas: glicerol (formando gliceraldeído-3-fosfato e seguindo na gliconeogenese), lactato (será convertido a piruvato), aminoácidos (convertidos em piruvato e oxaloacetato). 
- No caso do glicerol, tem a molécula de triacilglicerol e ela pode sofrer ação de uma lipase, liberando ac graxos e glicerol. A molécula de glicerol pode ser fosforilada e formar glicose-3-fosfato e essa molécula pode virar dihidroxiacetona-3-fosfato e, no caso do fígado poderá ser utilizada para obter glicose. 
- Além disso, existe aminoácidos que podem ser convertidos em intermediários do ciclo do ac cítrico, que podem ser convertidos em oxaloacetato e ele virar glicose. A mesma coisa o lactato, que pode ser produzido pela contração muscular, pode ser utilizado lá no fígado para formar piruvato e esse piruvato pode ser usado para formar glicose pela gliconeogenese. Existe aminoácidos que podem ser convertidos em piruvato e outros a alfa cetoglutarato e que podem ser convertidos em succinil-coa, fumarato e oxaloacetato, todos intermediários do ciclo do ac cítrico. 
- Existem dos ciclos que ocorrem: Ciclo de Cori e Ciclo da Alanina. No ciclo de cori ocorre no músculo e parte do glicogênio vai ser convertido em glicose. Essa glicose pode ser convertida a lactato e o lactato vai cair na corrente sanguínea e vai chegar no fígado. Lá ele vai ser convertido em glicose e o fígado vai exportar a glicose para o sangue, que poderá voltar para o músculo para ser utilizada. No ciclo da alanina, que ocorre no músculo, temos algumas ptns musculares que podem ser degradas e isso vai liberará aminoácidos. No músculo, a liberação do grupamento amina dos aminoácidos vai formar uma molécula de glutamato e aí vai ter a transf do grupamento amina para o piruvato para formar alanina. Todos os aa do músculo vão ser convertidos a alanina no músculo e serão liberados na corrente sanguínea e quando chega no fígado a alanina é convertida de novo a piruvato, e o piruvato é convertido a glicose e ela cai novamente no sangue para ser enviada novamente para o músculo. O músculo não libera diretamente a glicose, mas ele libera material para o fígado sintetiza-la, ou seja, indiretamente ele contribui para regulariza-la. 
- No jejum inicial aminoácidos são utilizados para obter glicose, mas as ptns não podem sempre ser degradas para formar glicose e obter energia, justamente, pq os músculos seriam completamente degradados e em poucos dias o indivíduo morreria. No jejum uma menor quantidade de aa é excretada, justamente, pq estes aa precisam ser poupados para que sejam utilizados para formar glicose na gliconeogenese e obter energia. Ptns continuam sendo degradadas e formadas, mas num ritmo mais leve. 
Início da Gliconeogenese
Antes tínhamos fosfoenolpiruvato sendo convertido a piruvato, agora temos o contrário, piruvato sendo convertido a fosfoenolpiruvato, onde vai ocorrer reação para o piruvato virar oxaloacetato e depois ele ser convertido a fosfoenolpiruvato. 
De onde vem estepiruvato?
Pode ter o piruvato já formado ou ele vir a partir de um aa. 
1 - CONVERSÃO DO PIRUVATO EM FOSFOENOLPIRUVATO
Primeiramente, o piruvato entra na mitocôndria, ele vai ser convertido a oxaloacetato). Quando ele entra na mitocôndria sofre ação da piruvato descarboxilase e forma oxaloacetato - carboxilação do piruvato a custa de ATP. 
1) O oxalatoacetato não consegue sair da mitocôndria e é convertido a malato, que sai da mitocôndria, pela lançadeira malato-aspartato, e no citoplasma ser convertido novamente a oxaloacetato e depois formar fosfoenolpiruvato, pela fosfoenolpiruvato carboxicinase. 
2) Pode acontecer de dentro da mitocôndria o oxaloacetato sofrer ação enzimática da fosfoenolpiruvato carboxicinase e vire fosfoenolpiruvato (sofre descarboxilação e fosforilação) e saia e no citoplasma ele siga na gliconeogenese.
*Se o precursor for Alanina o piruvato é gerado dentro da mitocôndria.
Quem coloca o piruvato para dentro é a piruvato translocase.
A possibilidade de uma via acontecer ou não depende do balanço de NADH e NAD. A relação [NADH]/[NAD+] no citosol é 105 vezes menor do que na mitocôndria. Como o NADH citosólico é consumido na gliconeogênise ( na conversão de 1,3-bifosfoglicerato e m gliceraldeído-3-fosfato), a biossíntese de glicose não pode ocorre a menos que o NADH esteja disponível.
2 - CONVERSÃO DE FRUTOSE 1,6-BIFOSFATO EM FRUTOE 6-FOSFATO 
	Depois de formado, o fosfoenolpiruvato é metabolizado pelas enzimas da glicólise, mas no sentido inverso.
É a hidrólise da frutose 1,6-bifosfato em frutose 6-fosfato, pela frutose 1,6-bifosfatase, que como sua equivalente na glicólise é uma enzima alostérica e participará da regulação da gliconeogênese.
- Contorno da PFK-1: Esta enzima transforma frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato na glicólise. Nesta etapa da glicólise ocorria a utilização de um ATP e agora ocorrendo o reverso desta reação eu terei que sintetizar ATP. Na formação de frutose-6-fosfato a partir de frutose-1,6-bifosfato e sintetizar ATP, não é uma reação favorável, ou seja, terá que ocorrer um acoplamento de reações para tornar o processo espontâneo. Então, deve ocorrer uma outra reação diferente, que vai ser catalisada por enzima diferente que vai produzir frutose-6-fosfato mas através de outro mecanismo. Com isso, ao invés da molécula perder o grupamento fosfato e se unir a um ADP para formar ATP, ocorrerá uma hidrólise da molécula, onde ela vai perder o fosfato e será formado frutose-6-fosfato e fosfato inorgânico. 
Feito isso, a frutose-6-fosfato tb pode ser convertida a glicose-6-fosfato, pela isomerase. Na maioria dos tecidos a gliconeogênese termina aqui. Não é gerada glicose livre, em vez disso a glicose 6-fofato é processada de um outro modo, notadamento formando glicogênio. Um vantagem de terminar a gliconeogênese em glicose 6-fosfato é que ela não pode se difundir para fora da célula. A glicose-6-fosfato pode ser utilizada em diferentes vias, por isso é interessante que ela seja formada.
 Agora a glicose-6-fosfato terá que perder o grupamento fosfato para formar glicose, para que isso ocorra terá que ocorrer o cotorno da enzima hexoquinase. Para isso ocorrer ela va para a luz do retículo endoplasmático, onde é hidrolisada à glicose pela glicose 6-fosfatase, fazendo com que esse grupamento fosfato seja liberado e formar glicose. Com isso, a glicose consegue sair da célula e isso acontece no momento em que o corpo está com baixa glicose no sangue. Esta reação com a glicose-6-fosfatase não acontece no citoplasma, e sim, no retículo, pois a mesma se encontra no retículo e depois que a glicose-6-fosfato sofre a ação enzimática, converte-se a glicose vai para o citoplasma e sai do fígado. 
- Se as duas vias acontecessem simultaneamente ocorreria um ciclo fútil, pois gastaria moléculas de ATP para que elas posteriormente fossem hidrolisadas e formassem ADP + Pi. Por isso, as duas vias devem ser reciprocamente reguladas.
OBS: A síntese da glicose a partir do piruvato é um processo com consumo energético grande. Porém, isso é necessário para assegurar que a gliconeogênese seja irreversível 
REGULAÇÃO DA GLICÓLISE E GLICONEOGENESE
A regulação pode ser feita a partir das 3 enzimas irreversíveis da glicólise: hexoquinase, fosfofrutoquinase-1 e piruvato quinase. 
Vamos comparar a regulação que acontece na glicólise com a que acontece na gliconeogenese. Elas são coordenadas de modo que, denro de uma célula, uma via esteja relativamente inativa enquanto a outra estiver em alta atividade. Premissa básica: quando necessitar energia a glicólise predominará, quando há excesso de energia a gliconeogênese assume.
O primeiro local importante é a interconversão de frutose 6-fosfato em frutose 1,6-bifosfato. Considerando primeiro uma situação de necessidade de energia, tem-se alta concentração de AMP, nesta condição AMP estimula a fosfofrutokinase (PK1) (GLICÓLISE), mas inibe a frutose 1,6-bifosfatase (gliconeogênese). Assim, a glicólise é ativada e a gliconeogênese inibida. Ao contrário, altos níveis de ATP e citrato (indicam carga de energia alta) irão inibir a PK1, impedindo a via de glicólise, enquanto citrato ativa a frutose 1,6 bifosfatase, ativando a via de gliconeogênese. 
Outra parte da regulação é a interconversão entre fosfoenolpiruvato e piruvato no fígado. A enzima glicolítica piruvato quinase é inibida por efetores alostéricos ATP e alanina, que sinalizqam que a carga energética está alta. Ao contrário, a piruvato carboxilase (gliconeogênese: conversão de piruvato a oxalacetato) é inibida por ADP, do mesmo jeito que inibe a fosfoenolpiruvato carboxicinase (oxalacetato em fosfoenolpiruvato). A fosfoeneolpiruvao carboxicinase é ativado por AcetilCoa, que do mesmo modo que o citrato indica que o ciclo do ácido cítrico está produzindo energia.
A piruvato kinase presente no fígado vai ser regulada de forma diferente que nas outras células, que vai ser controle por ligação covalente ou fosforilação. A piruvato kinase no fígado quando está fosforilada, ela fica inativa, mas quando está defosforilada, ela está mais ativa. Quando estamos no estado de jejum, a glicólise deve ser parada e a gliconeogenese deve ser estimulada, portanto, faz sentido a piruvato kinase está menos ativa para que a gliconeogenese aconteça. Como no estado de jejum o glucagon é produzido, ele que é o responsável por fazer com que a enzima seja fosforilada. Quando muita alanina chega no fígado, ela funciona como um regulador negativo, pq faz a glicólise ficar parada.
Estado de Jejum GLUCAGON Fosforila piruvato quinase Inativa Glicólise desestimulada Gliconeogenese estimulada.
- A frutose-2,6- bisfosfato é produzida pela enzima PFK-2 ela estimula a fosfofrutocinase (PFK1) e inibe a frutose 1,6-bifosfatase (FBPase).
A frutose 2,6-bisfosfato é formada por uma reação catalisada pela PFK2. A frutose 6-fosfato é formada pela hidrólise da frutose 2,6-bisfosfato por uma fosfatase específica, a frutose bifosfatase 2 (FBPase 2). A PK2 E FBPase 2 estão em uma única cadeia peptídica, sendo uma enzima bifuncional, com um domínio cinase e uma domínio fosfatase.
Glicose baixa GLUCAGON Cascata sinalizadora AMPc PKA fosforila a enzima bifuncional ativa FBPase 2 e inibe PFK2 baixa o nível de frutose 2,6-bifosfato GLICONEOGÊNESE PREDOMINA.
Glicose alta glicose não é necessária defosforilação da enzima bifuncional ativa PK2 e inibe FBPase 2 aumenta frutose 2,6-bisfosfato ACELERA GLICÓLISE.
OBS: INSULINA estado alimentado muita glicose glicólise - estimula PFK1, PIRUVATO CINASE E ENZIMA BIFUNCIONAL.
	GLUCAGON estado de jejum pouca glicose gliconeogênese estimula fosfoenolpiruvato carboxicinase e FBPase.
- Regulação da hexoquinase: Neste caso, no fígado, existe a enzima glicose-6-fosfatase, que está localizada no retículo e possui a função de hidrolisar a molécula de glicose-6-fosfato, para que ela perca seu fosfato e forme glicose e esta glicose seja direcionada para o citoplasma e saia. A hexoquinase na célula hepática (glicoquinase) é controlada por uma ptnreguladora no núcleo da célula, ou seja, quando ela tem que ficar inativa, ela promove uma mudança conformacional na hexoquinase para que ela fique retida no núcleo (regulação por sequestro no núcleo celular). Neste caso, quando a glicose-6-fosfatase está funcionando, a hexoquinase tem que ficar presa no núcleo, para que a glicose que saiu do retículo passe pelo citoplasma e saia do fígado. 
Na hexoquinase Muscular ocorre inibição alostérica pelo produto da reação catalizada pela hexoquinase: glicose 6- fosfato.
OBS: ALCOLISMO
O sistema nervoso do indivíduo alcoolizado não estará funcionando bem, pq falta energia que vem da glicose.
O etanol é metabolizado pela álcool desidrogenase e forma acetaldeído. O que causa o problema é o acetaldeído, que é tóxico e inibe a fosforilação oxidativa e isso mexe na concentração de ATP. Como o organismo está em baixa de ATP, a glicólise estará sendo estimulada e inativando a gliconeogenese. Neste caso, estará sendo produzido tanto NADH que a gliconeogenese estará sendo inibida, pois a reação favorecida não será a de formação do piruvato, e sim, a de formação do lactato, ou seja, o piruvato que é substrato da gliconeogenese não estará sendo formado. Além disso, o indivíduo será levado a um quadro hipoglicêmico e de acidose lática, pq está aumentando a formação de lactato e fazendo com que o sangue fique acidificado. O excesso de NADH tb estimula a síntese de ac graxos, por isso que alcolatras tem a formação de fígado gorduroso. 
- Fetos não fazem gliconeogenese, ou seja, dependem completamente da alimentação da mãe.