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TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Tolerância se refere à não reatividade imunológica específica a um antígeno
resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno
Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos
A tolerância aos antígenos próprios,ou seja,autotolerância é uma propriedade
fundamental do sistema imune normal
Exposição de antígenos não próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz
tolerância estes antígenos
SI ataca as células e tecidos do indivíduo(doença auto imune)
Falha
O SI tem mecanismos que previnem as respostas imunológicas a antígenos 
próprios
Tolerância central: A tolerância
imunológica para diferentes
antígenos próprios pode ser
induzida quando os linfócitos
em desenvolvimento
encontram esses antígenos nos
órgãos linfóides
generativos(medula óssea e
Timo)
A tolerância imunológica
periférica dos linfócitos T é
induzida quando as células T
maduras reconhecem os
antígenos próprios nos tecidos
periféricos
Concentração no auto-
antigeno no timo
Afinidade dos receptores
TCR nos timocitos que
reconhecem esse auto-
antígeno
Se os linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos próprios
apresentados no timo, os linfócitos morrem por apoptose, processo conhecido como
seleção negativa
Aire: Fator de transcrição responsável pela expressão tímica de muitas
proteínas antigênicas próprias . Mutações no AIRE: Poliendocrinopatia
autoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.
Os linfócitos T podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de 
antígenos junto ao MHC dos timócitos: 
não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo. 
reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autorreativos. 
reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides periférico
A tolerância periférica é induzida quando os linfócitos T maduros reconhecem os
antígenos próprios nos tecidos periféricos.
Inativação funcional (anergia)
Deleção clonal
Supressão das células T
ANERGIA:é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células
reconhecem antígenos sem níveis adequados de co-estimuladores.
A ativação completa das células T requer o reconhecimento de antígeno,assim como o
reconhecimento das moléculas B7.1 E B7.2 pelo CD28.
Em alguns casos,células T que encontram antígenos próprios podem passar a expressar
uma molécula chamada CTLA-4(receptor de alta afinidade para B7) e que distribuem
sinais inibitórios.
As células T anérgicas deixam de produzir a IL-2.
A indução de anergia pode ser evitada durante a cultura,pela adição de células acessórias
que expressem co-estimuladores ou estimulando CD28
DELEÇÃO(morte induzida por ativação) : A ativação repetida dos linfócitos T maduros
pelos antígenos próprios dispara uma via de apoptose que resulta na eliminação ou
deleção dos linfócitos auto-reativos
A ativação repetida em células CD4+ leva a co-expressão de um receptor de morte,o Fas e
o seu ligante,FasL
A interação entre gera sinais através do receptor de morte do Fas que culmina
na ativação das caspases.
As altas concentrações do fator de crescimento IL-2 potencializa a apoptose mediada por
Fas
Um segundo mecanismo de morte celular induzida por ativação é que o reconhecimento
do antígeno induz a produção de proteínas pró-apoptoticas
Células T regulatórias (Tregs)
Funções das Células T regulatórias
• Componentes importantes da tolerância imunológica.
• Asseguram homeostase e evitam o auto-reconhecimento em níveis 
exacerbados.
• São responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças 
autoimunes
• Bloqueiam a ativação e a função dos Linfócitos T efetores, controlando a 
Resposta imunológica a Ag próprios e não próprios.
• Manutenção da auto-tolerância.
• Suprimem inflamação 
Tipos
• Tregs naturais : previnem resposta imune contra auto–
antígenos
• Tregs adaptativas : previnem respostas imune adaptativas 
Diferenciação
Características fenotípicas das Tregs
Mecanismo de ação
• Tregs-TCD4
• CTLA4 – B7 Sinais inibitórios
• Tregs- TCD4 AMPc 
• TGF-B1
Função supressora
• IL-10
Controla inflamação
Antagonista do IFN-Y
• IL-2 compete com célula alvo
 apoptose por privação de citocinas
Falhas na tolerância de células T
Falha na tolerância das células T
Autoimunidade mediada por células
Doença auto-imune
Auto imunidade e Doença auto imune
• Auto imunidade: Resposta imune específica contra um 
antígeno ou uma série de antígenos próprios
• Doença Autoimune: Síndrome 
provocada por lesão tissular ou alteração funcional 
desencadeadas por uma resposta autoimune
Doenças autoimunes
Etiologia:
• Supressão das células reguladoras
• Antígeno sequestrado
• Escape de clones celulares auto-reativos
• Reatividade cruzada com antígenos
• Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC
Mecanismos responsáveis por diminuição de tolerância:
• Inibição ou superação dos processos de tolerância periférica
• Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag próprios)
Doenças Autoimunes
Orgãos-específicas Sistêmicas
Tireoidite de Hashimoto
Mixedema primário
Doença de Graves
Anemia perniciosa
Doença de Addison
Miastenia Grave
Diabetes Melito insulino dependente
Síndrome de Goodpasture
Artrite Reumatóide
Lúpus Eritematoso sistêmico
Tolerância do Linfócito B
A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-
resposta aos antígenos próprios timo-independentes, como os
polissacarídeos e os lípidios.
Assim como os linfócitos T, os linfócitos B possui dois mecanismos de
tolerância:
Tolerância Central das Células B
Tolerância Periférica das Células B
vTolerância Central dos Linfócitos B
Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade 
na medula óssea são eliminados ou mudam sua especificidade. 
Os fatores que determinam se as células B imaturas deverão ser 
selecionadas negativamente ou não são:
A natureza e a concentração do antígeno próprio na medula óssea;
Afinidade dos receptores das células B para o antígeno
• Os linfócitos B maduros que encontram concentrações elevadas dos
antígenos próprios nos tecidos linfoides periféricos na ausência de células T
auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são
excluídos dos folículos linfoides.
• Células B anérgicas + células T auxiliares= apoptose(FasL)
• As células B + antígenos próprios na periferia= perda de capacidade de
migração.
A RI a antígenos estranhos são autolimitadas e desaparecem à 
medida que os antígenos são eliminados e o SI vai retornando ao 
seu estado basal. 
• Antígenos, co-estimuladores e citocinas produzidos durante a RI 
impedem a morte dos linfócitos (Bcl-2).
• Os linfócitos estimulados por antígenos acionam mecanismos 
reguladores de fim da resposta imune por dois mecanismos:
-Tolerância das células T periféricas
CTLA-4 B7 inibe a proliferação de linfócitos. 
-Expressam receptores de morte, Fas e FasL. A interação resulta em 
apoptose.
• O Feedback de Anticorpos controla as respostas dos linfócitos B, 
que secretam IgG, formando com o antígeno o complexo Fcγ, que 
se liga às células B, inibindo-as.