Apostila COMPLETA de Farmacologia

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FESO
Medicina Veterinária
Farmacologia
Por: Giselle Keller El Kareh de Souza
(2004)
Índice
Absorção de drogas								Pág. 02
Absorção e vias de administração						Pág. 03
Biodisponibilidade									Pág. 05
Biotransformação; Primeira passagem; Xenobióticos			Pág. 08
Excreção de medicamentos, principais vias					Pág. 11
Farmacodinâmica									Pág. 13
Parâmetros que traduzem a interação droga-receptor (KD, ()		Pág. 14
Transdução de sinal de drogas							Pág. 15
Interações medicamentosas (hipóteses)						Pág. 18
Farmacologia do sistema nervoso vegetativo					Pág. 20
Colinomiméticos									Pág. 21
Bloqueadores colinérgicos muscarínicos					Pág. 22
Drogas que atuam em receptores adrenérgicos				Pág. 23
Agonistas adrenérgicos								Pág. 25
Substancias de atuação indireta							Pág. 26
Anticolinesterásicos								Pág. 26
Reativadores da colinesterase; Curarizantes					Pág. 28
Anestésicos intravenosos – derivados do acido barbitúrico			Pág. 29
Derivados fenciclidínicos								Pág. 31
Derivados alquil-fenólico								Pág. 32
Anestésicos de inalação (voláteis)						Pág. 33
Tranqüilizantes e ansiolíticos - Benzodiazepínicos				Pág. 38
Fenotiazinas										Pág. 39
Anestésicos locais									Pág. 40
Analgésicos opióides								Pág. 42
Farmacologia da reação inflamatória						Pág. 45
Derivados de fosfolipídios							Pág. 46
Antiinflamatórios não esteroidais						Pág. 46
Drogas que atuam na insuficiência cardíaca					Pág. 48
Insuficiência cardíaca congestiva							Pág. 49
Digitálicos										Pág. 50
Diuréticos										Pág. 51
Bases farmacológicas da fluidoterapia						Pág. 55
Variações do volume do LEC							Pág. 55
Equilíbrio ácido-base								Pág. 57
Farmacologia da ulcera gástrica							Pág. 59
Quimioterápicos									Pág. 62
Farmacologia
Absorção de Drogas
	As drogas movimentam-se do local de aplicação para a corrente circulatória, o que é chamado de absorção. A absorção, na maioria das vezes, se dá por difusão passiva, obedecendo a um gradiente de concentração (passando do local mais concentrado para o de menor concentração). A velocidade da absorção não é constante, pois no início a concentração no local da aplicação é alta e na corrente cirnculatória (ou outro tecido por onde a droga deve passar antes de chegar ao sangue) é zero. Conforme vai ocorrendo a absorção, as concentrações vão se nivelando e a velocidade de absorção diminuindo.
Ao chegar a corrente sangüínea, as drogas vão sendo distribuídas pelo organismo e sendo absorvidas pelos diferentes tecidos. A afinidade da droga a esses tecidos e a vascularização dos mesmos influem nessa absorção. Por exemplo, drogas muito polares (hidrossolúveis) não são absorvidas pelo tecido adiposo (lipídico). Na corrente circulatória, a droga pode estar livre ou ligada a proteína plasmática. A forma livre é a responsável pelo gradiente de concentração e é a que passa para os tecidos. Conforme diminui a quantidade da forma livre, a forma ligada a proteína se solta, ou seja, essa forma funciona como depósito da droga na corrente circulatória.
A droga pode ser aplicada por várias vias diferentes. Quando a aplicação da droga se dá por via intramuscular, subcutânea, intraperitonial, etc., a droga primeiro entra em contato com o fluido intersticial – fase aquosa. Se a droga for de fácil hidrossolubilidade será mais facilmente absorvida pela corrente sangüínea, que também é uma fase aquosa. Já se a aplicação for transcutânea, precisará ser lipossolúvel para passar mais facilmente pela membrana celular – fase lipídica.
Quanto mais polar a droga for, mais solúvel ela será, pois sua carga (positiva ou negativa) irá interagir com as cargas positiva e negativa da água, se diluindo nela. E quanto menos polares elas forem, mais lipossolúveis serão, pois a camada lipídica da membrana é apolar, permitindo a passagem de substâncias apolares por difusão passiva.
OBS: Moléculas neutras podem se ionizar. Em sua forma neutra são apolares, portanto lipossolúveis. Em sua forma iônica são polares, ou seja, hidrossolúveis.
	A droga pode ser administrada em forma de “pró-droga”, onde sua forma ativa surge após uma biotransformação no organismo, que pode ocorrer no fígado, no plasma, na célula, etc. Ao se administrar uma “pró-droga”, deve-se tomar cuidado para não administrar uma que precise ser biotransformada no fígado em um animal com insuficiência hepática.
	As drogas hidrossolúveis são mais facilmente excretadas, pois têm dificuldade em serem reabsorvidas pelas paredes dos túbulos renais. O contrário ocorre com as lipossolúveis. Para que sejam mais facilmente excretadas, elas são biotransformadas em substâncias polares. As moléculas lipossolúveis são mais facilmente absorvidas pelas células, onde sofrem biotransformação. Já as muito polares (hidrossolúveis) têm mais dificuldade em sofrer biotransformação nas células, pois não conseguem penetrar nelas por difusão, só por transporte ativo.
As substâncias lipossolúveis, ao chegarem em meio aquoso, por não se dissolverem, precipitam. Por esse motivo não podem ser administrados por via intravenosa, pois ao se precipitarem entupiriam os vasos sangüíneos.
A excreção normalmente envolve transporte ativo. Conforme a concentração no plasma diminui, a droga que se difundiu para os tecidos (onde fica com uma concentração maior) retorna para o plasma para ser excretada.
A droga, ao chegar ao local de ação, se liga a um receptor para que possa agir. Após agir, a droga se solta, retorna ao plasma e é excretada. O receptor volta a seu estado normal, sem sofrer alteração. Ou seja, a droga pode ser excretada em sua forma original ou em sua forma biotransformada, que seu produto.
OBS: Uma base se ioniza mais facilmente em meio ácido e um ácido em meio básico. Isso ocorre porque o ácido é um liberador de prótons e a base um receptador de prótons.
O pka de uma substância é o pH onde as moléculas desta substância se encontram metade neutras e metade iônicas. Se o pka de uma base é 8.0, significa que em pH 8.0 suas moléculas neutras e iônicas estão na proporção de 1 para 1. Baixando este pH, aumenta a ionização, aumentando o número de moléculas iônicas, pois aumenta a acidez. Se aumentar o pH, aumenta o número de moléculas neutras e diminui o de iônicas, pois o meio se torna mais alcalino.
Absorção e Vias de Administração
Vias de administração são os locais onde se administra a droga. Absorção é o processo pelo qual a droga chega a corrente circulatória (território plasmático). Por esse motivo, quando se aplica uma droga via intravenosa, não há absorção, pois a droga não passa por nenhum processo para chegar a corrente circulatória, já é administrada dentro dela.
As vias de administração podem ser:
Oral – se subdivide em sublingual e enteral (absorção no intestino). Na sublingual a absorção ocorre pelo plexo sublingual (sangüíneo). A droga precisa passar pelo epitélio plano simples para chegar ao plexo. Portanto é necessário que seja apolar (lipossolúvel). A mucosa oral é levemente básica – alcalina – (pois a saliva contém bicarbonato de sódio). A droga sendo um ácido fraco num meio alcalino, libera prótons para o meio e se ioniza, tendo dificuldade para se difundir pelo epitélio da mucosa, pois passa a ser hidrossolúvel, polar. Se a droga for uma base fraca terá maior facilidade em se difundir pelo epitélio, pois em meio alcalino ela se manterá, em sua maioria, na forma apolar. Na enteral, a droga é deglutida e chega a mucosa gástrica que é ácida (pH 2.0). Se for um ácido fraco (pka 4.0 por exemplo), haverão mais moléculas apolares do que polares, pois elas irão se ionizar. Neste exemplo, pela equação de Henderson e Rosembarg, de cada 100 moléculas deste ácido neste meio, 99 serão apolares para 1 polar. Se for uma base fraca ocorre o contrário. Haverão muito mais moléculas polares do que apolares. Como a mucosa gástrica não possui vilosidadenem especificidade celular para absorção de substâncias, não ocorre muita absorção no estômago. As drogas apolares e polares chegam ao intestino para então serem melhor absorvidas. Na mucosa duodenal o pH é 8.0. O ácido fraco ao chegar ao duodeno se ioniza (1 apolar para cada 10.000 polares), mas como a mucosa duodenal é especializada em absorção (por cotransporte, transporte ativo), ela capta essas drogas. Se for uma base fraca (se ionizam no estômago e neutralizam no duodeno) elas não irão se ionizar, passando por transporte passivo (difusão).
Intramuscular – há cuidados a serem tomados, pois pode-se atingir artérias, nervos ou causar infeção caso o material usado e o local da aplicação não estejam devidamente esterilizados. A absorção se dá com facilidade, se a droga for hidrossolúvel, pois o músculo é muito vascularizado. A droga entra em contato com o líquido intersticial e dali cai na corrente sangüínea. Se quiser atrasar essa difusão, administra-se a droga diluída em substância lipossolúvel.
Intraperitonial – somente para drogas hidrossolúveis. A absorção é quase imediata. As lipossolúveis não são absorvidas pois não há macrófagos para aturem nos lipídios, podendo causar peritonite.
Subcutânea – é como a intramuscular, mas a absorção é mais lenta.
Peridural – usada para aplicação de anestésicos, opióides, morfina. A atuação é local, para aliviar ou inibir a dor.
Raquidiana – o mesmo que a peridural, só que aplicada no espaço subaracnóide.
Intravenosa – a droga é administrada direto na corrente sangüínea, não havendo, portanto, absorção.
OBS: 1- O ácido acetilsalicílico é um ácido fraco que tem facilidade em ser absorvido no estômago. Se for em grande quantidade pode causar ulceração, pois ele é inibidor da prostaglandina (que produz o bicarbonato que protege a mucosa). 2- Drogas lipossolúveis são utilizadas para tratamento local, em uso tópico, pois com elas não ocorre absorção, ou seja, não chega a corrente sangüínea. Por esse motivo, as drogas para tratamento de ectoparasitos são lipossolúveis, pois se armazenam na camada de gordura subcutânea, não chegando a corrente sangüínea, tendo sua atuação apenas na pele, onde deve ser. 3- Se tivesse que administrar um ácido ou uma base mais fortes, essa aplicação deveria ser via intravenosa, pois o sangue possui o sistema tampão que o protege. 4- Se administrar uma grande quantidade de uma substância hipotônica no sangue, causará inchaço nas hemácias, pois elas irão absorver líquido.
Biodisponibilidade
É o índice numérico que mede o aproveitamento da droga no organismo. Por exemplo, na administração intravenosa não há perdas, há 100% de aproveitamento.
Esse aproveitamento se calcula pela equação:
F = (AVC via considerada / AVC via venosa) X 100
(F é a fração da droga aproveitada pelo organismo; via considerada é qualquer via com exceção da intravenosa; via venosa é a intravenosa onde há 100% de aproveitamento).
OBS: Toxicidade: uma droga é considerada tóxica quando apenas uma pequena dose da mesma for capaz de causar danos ao animal, inclusive a morte. Por exemplo: uma droga A pode causar a morte com apenas 0,25mg/kg. Outra droga B pode causar a morte com 2,5mg/kg. Sendo assim, a droga A é mais tóxica do que a B. Mas a droga A tem sua DE50 (dose efetiva, de efeito terapêutico, em 50% dos animais), de 0,1mg/kg, e a droga B tem sua DE50 2,0mg/kg. Isso significa que a droga A, apesar de ser mais tóxica, tem uma utilização mais segura que a B, pois sua DL50 (dose letal em 50% dos animais) é duas vezes e meia maior que a efetiva. Já a droga B tem essa diferença em apenas 1,25 vezes maior, sendo mais perigosa. Isso é RT. RT é a relação terapêutica da droga. É medida dividindo a DL50 pela DE50 da droga. Usando o exemplo anterior, a RT da droga A seria: 0,25/0,1 = 2,5. E a RT da droga B seria 2,5/2,0 = 1,25. Quanto menor a RT, mais perigosa a droga é.
OBS: Se fosse necessário usar uma droga com baixa margem de segurança e alta toxicidade, usaria-se a via venosa, pois é o local onde ocorre menor variação e menos perda de aproveitamento. Sabe que dessa forma toda a droga será aproveitada. Se aplicar via oral, por exemplo, há muita variação na absorção, pois sofre influência de vários outros fatores (o estômago pode estar “cheio”, o intestino também, etc.). Quanto mais rápido a droga for absorvida, biotransformada e excretada, menos dano e menos risco causará ao organismo.
Distribuição:
Papel das proteínas plasmáticas – possuem um duplo papel: possibilitam o transporte de drogas lipossolúveis e funcionam como depósito de drogas hidrossolúveis.
Volume aparente de distribuição (Vd) – é a tradução numérica, o volume teórico de água onde a droga se distribuiu para alcançar a concentração plasmática existente.
Barreiras Biológicas – oferecem dificuldade a passagem de certas substâncias.
Redistribuição – na distribuição inicial, a droga é levada em maior quantidade para os tecidos e órgãos mais vascularizados, como o nervoso e o muscular. Após essa distribuição, ele é redistribuída, de forma mais lenta, dos tecidos onde ficou com maior concentração para os de menor concentração, como o adiposo.
Num animal hipotético de 100kg, de 55 a 60% de seu peso se constitui de água. Desse total, entre 17 a 20% está presente no LEC e o restante está dentro das células. Uma parte deste LEC (4,5%) se encontra no plasma. Chegou-se a esses valores através do Vd.
O Vd se mede dividindo a massa pela concentração: Vd = m/C. Isso se consegue ao dissolver uma substância hidrossolúvel na água, esperando o tempo suficiente para que se dissolva e depois calculando o Vd de acordo com a massa dessa substância que ficou diluída em 1 litro dessa água. Ex.: substância = 20mg; C = 0,1mg/l; Vd = 20/0,1.
Uma substância (Azul de Evans por exemplo), que possui altíssima capacidade de se ligar a proteínas plasmáticas, ao ser absorvida pelo organismo, praticamente só será encontrada no plasma. Outra substância é o R.I.S.A. (Radiactive Iodine Sorum Albumine), que é uma proteína plasmática ligada a iodo radioativo. Essas substâncias possuem um Vd que representa uma estimativa do volume plasmático.
Uma substância altamente hidrossolúvel (altamente polar), que não possui afinidade com proteínas plasmáticas, ao ser administrada, irá se distribuir uniformemente em todo o LEC (inclusive no plasma, que faz parte do LEC), não penetrando nas células. Seu Vd representa uma estimativa do volume do LEC. Exs.: Brometo de sódio, tiossulfato de sódio, inulina.
OBS: Em ambos os casos, a administração é feita na veia, para que não haja perda. Em ambos os casos, também, a amostra usada para se calcular o Vd é retirada do sangue, pois não há como se remover uma amostra do LEC se não pelo plasma sangüíneo (que, como já dito antes, também faz parte do LEC).
Para se medir a concentração total de água no organismo, usa-se D2O (óxido de deutério) ou 3H2O (óxido de trício) que funcionam como água e se distribuem uniformemente por todos os locais do organismo onde se encontra água. Seu Vd representa uma estimativa do volume total de água no organismo.
Analisando os exemplos das drogas abaixo, administradas em um animal hipotético de 100kg:
A – Vd = 30L;
B – Vd = 45L;
C – Vd = 80L.
Podemos concluir que a droga A se distribuiu além do LEC, pois o volume máximo do LEC é de 20%. Se a droga tem Vd de 30, significa que ela é lipossolúvel, pois também será encontrada dentro das células. A droga B é ainda mais lipossolúvel que a A. Já a droga C teve um acúmulo maior em algum local do organismo onde não há água (como no tecido adiposo), pois não poderia ter uma concentração de 80, já que o máximo possível é de 60, que seria o volume total de água no organismo (já que o animal tem 100kg e 60% de água eqüivale a um Vd de 60L).
Além disso, o Vd tem outra importância, pois dá a ordem de grandeza da quantidade da droga que deve ser administrada, ou seja, dá uma idéia aproximada da dose que deve ser administrada para se chegar a umadeterminada concentração plasmática.
Assim que é administrada, a droga começa a ser distribuída, o que faz com que sua concentração caia bruscamente. Conforme essa distribuição vai ocorrendo, a velocidade dessa queda na concentração vai diminuindo e chegando a um equilíbrio. Isso acontece de acordo com a ocorrência de sua biotransformação e de sua excreção. Se a distribuição fosse instantânea, não haveria a fase de distribuição, apenas a de eliminação, ou seja, no gráfico, a reta da fase de eliminação começaria no tempo zero.
As barreiras biológicas oferecem dificuldades para a passagem de algumas substâncias. Um exemplo são alguns capilares que possuem poucas, ou nenhuma, fenestra. Além disso, alguns capilares estão envoltos por uma camada de células, que funciona como uma barreira. É o que acontece no SNC, onde os capilares são contínuos e estão envoltos por astrócitos, formando a barreira hemato-encefálica. Para que uma droga chegue até o SNC ela deve ser extremamente lipossolúvel para passar pela parede do capilar e pela membrana dos astrócitos.
OBS: Para vencer as barreiras biológicas, as drogas devem ser lipossolúveis.
Biotransformação
	São reações que ocorrem com a função de transformar componentes de difícil eliminação (apolares, lipossolúveis) em componentes de fácil eliminação (polares, hidrossolúveis). A substância biotransformada (metabolizada) é chamada de metabólito. Outro objetivo da biotransformação é transformar substâncias ativas em inativas. No caso das pró-drogas ocorre o contrário: são substâncias inativas que, ao sofrer biotransformação, se transformam em ativas. Para serem eliminadas, sofrem nova biotransformação se tornando novamente inativas.
	O organismo possui outros sítios de biotransformação além do hepático (fígado), chamados extra-hepáticos: flora intestinal, flora ruminal, rim, pulmão, pele, plasma. As pró-drogas foram criadas com a finalidade de serem ativadas apenas no fígado (primeira passagem) para depois ganharem a grande circulação.
Primeira Passagem
	É o processo pelo qual a droga (via oral) passa pelo fígado e sofre biotransformação, antes de chegar a grande circulação. No caso da pró-droga, a droga passa pela flora intestinal, onde não sofre metabolização, chega ao fígado onde então é metabolizada e chega a circulação na forma ativa.
	A via oral possibilita a primeira passagem, e isso provoca uma perda da quantidade de droga ativa, já que boa parte dela será inativada pelos hepatócitos antes de chegar a grande circulação, reduzindo sua biodisponibilidade. Por esse motivo, drogas administradas por via oral possuem uma dosagem acima da necessária para que provoquem saturação da mesma nos hepatócitos e parte dela passe direto, sem sofrer biotransformação, ganhando a grande circulação em sua forma ativa.
OBS: Na via intravenosa há 100% de biodisponibilidade.
Xenobióticos
	É toda substância que vem de fora para dentro do organismo e é absorvida, podendo sofrer biotransformação.
	Os xenobióticos são mais encontrados nos hepatócitos, pois são as células mais especializadas em metabolizar. Nos hepatócitos, essas substâncias são encontradas no citoplasma e no sistema microssomal (localizado no retículo endoplasmático).
	A seqüência gênica das enzimas microssomais sofre alterações do meio ambiente, provocadas por xenobióticos. Essa seqüência difere de espécie para espécie, e entre indivíduos da mesma espécie de acordo com os xenobióticos a que cada um é exposto durante sua vida. Essa diferença faz com que o metabolismo de cada animal seja diferente um do outro.
	Dentro do sistema microssomal encontramos as enzimas microssomais. O Citocromo P450, que é encontrado no sistema microssomal, consiste num grupo de enzimas com grupamento HEME (HEME proteínas) capazes de promover a biotransformação dos xenobióticos. Promovem as reações de oxidação, redução e hidrólise destas substâncias, que são a Fase I da biotransformação. Nesta fase, as substâncias ganham um grupamento amina (N), tiol (S) ou hidroxil (OH), que são radicais polares. Ou incorporam esse grupamento ou passam a expô-lo, caso já o tenham no centro da molécula que, ao ser quebrada, passa a expor esse grupamento. Isso ocorre porque estes grupamentos servirão como encaixes na Fase II, que é a fase citossítica, a fase de conjugação. Após a fase I, as drogas modificadas caem no citossol, onde irão sofrer a ação de transferazes (enzimas que transferem grupamentos polares para essas substâncias). Com isso, essas substâncias tornam-se polares, ou seja, inativas.
	Na fase I, caso não esteja funcionando adequadamente (por administração em excesso de uma droga, por exemplo), pode haver a formação de peróxidos, que lesionam e matam os hepatócitos, causando intoxicação. Pode haver, também, a formação de radicais livres, que compartilham elétrons, lesionando membranas. Os anti-radicais livres são antioxidantes, impedindo a formação dos peróxidos e dos radicais livres (os peróxidos são oxidantes, liberam oxigênio). Toda a fase II do metabolismo é uma fase antioxidante.
	Algumas substâncias têm a capacidade de inibir a expressão do sistema microssomal: clorafenicol, cimetidina. Essas substâncias diminuem o metabolismo, o que aumenta a vida do indivíduo, mas aumenta a toxicidade da droga.
	Outras substâncias são indutórias do sistema microssomal: fenobarbitol. Aumentam o metabolismo, diminuem o tempo de vida do indivíduo, mas também aumentam a toxicidade da droga, pois aumentam a produção de metabólitos.
	Isômeros também aumentam a toxicidade da droga. Os isômeros espaciais (estereoisômeros – levógeros e destrógeros) são perigosos, pois ao combater o isômero levógero, o destrógero (que pode ser o nocivo) continua livre.
OBS: Os citocromos (CYP) se dividem em três grandes famílias: CYP1, CYP2 e CYP3. 
	A capacidade de metabolização e de catalização de metabolização de cada espécie ou indivíduo a um determinado substrato, indica o quanto ela é sensível a esse substrato (ou droga). Quanto maior a velocidade desta metabolização, mais resistente o animal é a esse substrato. Quanto menor essa velocidade, mais sensível ele é, pois leva mais tempo para metabolizar essa substância. Isso pode variar de acordo com o substrato. Por exemplo:
	A enzima CYP2E atua no substrato anilina hidroxilase. Sua atuação em cada espécie é variável:
	Neste exemplo verifica-se que esta enzima é muito atuante na metabolização da anilina no coelho. Se usarmos uma droga inibidora da CYP2E nestes animais, é o coelho quem mais irá se sensibilizar a anilina, pois é através desta enzima que ele metaboliza a anilina para ser excretada.
OBS: Algumas bactérias, como a Escherichia coli, produzem (-glicuronidase, que quebram as ligações que foram feitas nas conjugações no hepatócito, nas drogas. Elas vivem no intestino e, quando a droga chega em sua forma inativa (pela bile, que também é uma via de eliminação), em contato com a (-glicuronidase volta a forma ativa (lipossolúvel), é reabsorvida e volta ao fígado, criando um circuito entero-hepático.
Excreção de Medicamentos
Principais Vias
Renal, biliar, pulmonar, glândula mamária, glândulas sudoríparas e salivares.
Renal – clearance renal
Biliar – hepatócitos
Glândula mamária – membrana fosfolipídica
Rim
Filtração Glomerular – saem as drogas menores que as proteínas, em sua forma livre (não ligadas a proteínas). Determina a quantidade de drogas presentes no filtrado glomerular.
Secreção Tubular – ácidos e bases endógenas são excretados para a luz do túbulo. Há gasto energético, pois a excreção é por transporte ativo.
Difusão Passiva – dependendo da concentração, pode reabsorver ou excretar substâncias lipossolúveis. Não há gasto de energia.
OBS: O pH do filtrado (da urina) dos carnívoros é ligeiramente ácido e o dos herbívoros ligeiramente básico. Isso porque os carnívoros formam mais ácidos, em seu metabolismo, e os herbívoros mais bases, secretando esses metabólitos na luz dostúbulos renais.
	O que regula a intensidade da filtração glomerular é a pressão sangüínea (hidrostática), que por sua vez é regulada pelo débito cardíaco. A intensidade de excreção e formação da urina são controladas pelo débito renal.
	Alterando farmacologicamente o pH do filtrado glomerular, consegue-se alterar o tempo de duração de uma droga no organismo, podendo facilitar ou dificultar a excreção da mesma. Esse mecanismo é chamado de “Íon Trapping”, ou armadilha iônica. Administra-se uma droga para alcalinizar ou acidificar o filtrado glomerular, impedindo que uma segunda droga (com característica oposta a do meio formado) seja reabsorvida. Esse mecanismo é muito usado em caso de intoxicação com a droga, por exemplo.
	Tudo que é eliminado via renal é determinado por um Clearance da substância, que é a taxa de depuração de uma substância pelo rim, por minuto. É o volume de plasma depurado por minuto de uma substância, ou seja, é a capacidade de eliminar uma certa substância de um certo volume de plasma, por minuto. É medido pela seguinte equação:
CLR= [ Ux] [ Fluxo U] / [Px]
Onde: CLR= Clearance Renal; [Ux]= Concentração da droga na urina; [Fluxo U]= fluxo da urina; [Px]= Concentração plasmática da droga. O resultado é expresso em ml/min.
	O Clearance de uma substância pode ser alterado, para mais (se aumentar sua excreção) ou para menos (se sofrer reabsorção). Ao aumentar sua reabsorção, a concentração da droga na urina diminui e no plasma aumenta, o que diminui seu clearance. Se diminuir sua reabsorção, aumentando a excreção, a concentração da droga diminui no plasma e aumenta na urina, aumentando seu clearance.
	Numa insuficiência renal, o fluxo diminui, a concentração da droga na urina diminui e no plasma aumenta, diminuindo o clearance.
	Associar drogas que competem na excreção/secreção tubular, por um mesmo carreador, é uma forma de aumentar a meia vida da droga e diminuir seu clearance. Ex:
	A penicilina é um ácido orgânico. Quando administrada associada ao probenicide, outro ácido orgânico, terá sua excreção diminuída, pois irá competir na secreção com o probenicide, que possui maior afinidade ao carreador de ácido orgânico nas células tubulares.
	A inulina é somente eliminada por filtração glomerular. Se uma substância tem seu clearance maior que o da inulina, significa que ela sofre secreção tubular. Se for menor, sofre reabsorção tubular.
Fígado
	As drogas chegam ao hepatócito e são carreadas (por transporte ativo, no caso das hidrossolúveis; ou por difusão, no caso das lipossolúveis) para dentro das células. Sofrem biotransformação e são excretadas do hepatócito por transporte ativo, da mesma forma que ocorre no rim, por transportadores de ácidos e bases orgânicas (ânions e cátions). A excreção dessas substâncias pode se dar pela bile ou retornar ao sangue e serem filtradas pelo rim.
	Clearance hepático – é como o renal. É a depuração hepática de uma substância. É mais difícil de ser calculado que o renal, portanto pouco usado.
Glândula Mamária
	É como se fosse uma imensa membrana fosfolipídica. Possui um débito mamário. O pH do leite é levemente ácido (6.4). O pH do sangue é levemente básico (7.4). Se a droga que chegar ao leite, pelo plasma, for uma base, ela irá se ionizar, não sendo reabsorvida e sendo excretada pelo leite (armadilha iônica). Se for um ácido, irá sofrer reabsorção.
OBS: Na mastite o pH do leite diminui.
Glândulas Sudorípara e Salivar
	Funcionam como a glândula mamária, mas com menor importância. Não formam armadilha iônica.
Pulmonar
	Excreção de drogas voláteis. Será dado em outra aula.
Cinéticas de Eliminação
Cinética de Primeira Ordem
Cinética de Saturação ou Ordem Zero
Cinética de primeira ordem é a que ocorre na maioria dos casos. Dificilmente se intoxica um animal com administração desse tipo de medicamento, pois há sobra de enzimas biotransformando, e de carreadores excretando essa droga, o que mantém a biodisponibilidade da droga num platô de equilíbrio. Ex: antibióticos.
Se usar drogas com redosagem, você satura o organismo, de forma que ele não consegue metabolizar e excretar a droga, o que aumenta sua concentração plasmática (aumento exponencial), causando intoxicação, aumentando a biodisponibilidade da droga acima do platô de equilíbrio. Ex: coma alcoólico.
Farmacodinâmica
Modo de Ação
Mecanismo Físico-químico – características: doses grandes, ausência de estéreo especificidade. Ex: catárticos, adsorventes, alguns diuréticos (manitol).
Interação com Receptores – o receptor é uma macromolécula, de natureza protéica, em que a droga se liga, mudando a conformação da proteína. Pode, dessa forma, abrir ou fechar um canal, ativar ou inativar uma proteína, provocar ou interromper o funcionamento de proteínas carreadoras, etc.
Catárticos – são diarréicos, laxantes. Ex: sulfato de magnésio (MgSO4). É aplicado diluído em água. Ao chegar ao intestino, não é absorvido e provoca um desequilíbrio osmótico (maior concentração de solutos no interior), atraindo água para a luz do intestino, fazendo com que o bolo fecal fique liquefeito. O aumento do volume provoca os movimentos peristálticos, causando a diarréia.
Absorvente ( Adsorvente = Absorvente absorve, adsorvente adere, fixa. Um exemplo de substância adsorvente é o carvão ativado. Ele fixa moléculas de toxinas, se ligam a elas, fazendo com que sejam excretadas junto com ele, deixando de se ligarem ao intestino (por exemplo, no caso de diarréias).
Manitol – diurético físico-químico. Funciona como os catárticos, só que é aplicado via venosa, sendo filtrado pelo rim, não sofre reabsorção e aumenta o volume urinário por diferença de concentração. Se for aplicado via oral, funciona como diarréico.
	Quando a droga interage com o receptor, forma uma substância intermediária, capaz de produzir um efeito. Produzido esse efeito, o composto formado se desfaz, voltando as moléculas da droga e do receptor a sua forma original, ou seja, essa ligação é reversível.
	Quanto maior o número de receptores ocupados pela droga, maior a intensidade do efeito. Quando o efeito chega a seu máximo (Maximal) significa que 100% dos receptores estão ocupados. Mesmo que aumente a dosagem da droga, o efeito não aumenta mais, pois não há mais receptores para se ligarem a droga.
Afinidade
	É traduzida pelo KD. O KD da droga é a concentração da droga necessária para ocupar 50% dos receptores. A droga que tiver um KD menor terá mais afinidade ao receptor. Ex:
Droga A _ KD = 2 x 10 
Droga B _ KD = 2 x 10
A droga A tem mais afinidade que a B com o receptor:
2 x 10 / 2 x 10 = 10 = 1000 vezes mais afinidade.
Parâmetros que traduzem a interação Droga – Receptor
KD – Afinidade – concentração molar em que a droga ocupa metade dos receptores.
( - Atividade Intrínseca – a atividade intrínseca é a relação entre o efeito maximal (Em) da droga (no sistema biológico em que ela atua) e a resposta maximal (Rm) deste sistema. Ou seja, o efeito máximo que a droga é capaz de causar ao sistema e a resposta máxima que este sistema pode ter (diferentes drogas podem causar efeitos máximos diferentes da resposta máxima do sistema). Se o Em for igual ao Rm a ( será 1. Ex:
A = ( = Em / Rm = 100 / 100 = 1
B = ( = Em / Rm = 50 / 100 = 0,5
O efeito maximal da droga B corresponde a 50% da resposta maximal do sistema onde está atuando. Já o efeito maximal da droga A corresponde a 100% da resposta maximal do sistema, ou seja, consegue fazer com que o sistema dê 100% de sua capacidade de resposta.
Existem drogas que se ligam aos receptores, mas não produzem efeito. São os antagonistas. As drogas que produzem efeito são os agonistas. Os antagonistas possuem ( = 0, e os agonistas ( ( 0. Os agonistas totais possuem ( = 1, interagem com o receptor e fazem com que o sistema dê sua resposta máxima. Os agonistas parciais possuem ( < 1, interagem com o receptor, mas não são capazes de produzir resposta máximado sistema.
OBS: Drogas administradas por via oral são melhor absorvidas em ruminantes, pois a quantidade de líquido no compartimento ruminal, e a presença de protozoários e bactérias em alta quantidade (que degradam estas drogas), aumentam a diluição das mesmas, facilitando sua absorção.
Transdução de Sinal de Drogas
	A transdução ocorre a nível molecular, no sítio de ligação do receptor. O conhecimento químico dos receptores (vias bioquímicas) possibilitou um maior desenvolvimento e refinamento da farmacologia, pois através desse conhecimento do funcionamento da transdução de sinal (sinalização molecular), consegue-se evitar uma série de efeitos colaterais, pois as drogas estão cada vez mais seletivas, agindo em receptores específicos, evitando a ligação com outros receptores que não interessam ao tratamento, não causando efeitos indesejáveis.
	Os receptores clássicos são os canais de membranas, como os canais de cálcio, de sódio, de cloro, etc. São os receptores do tipo ionotrópicos (canais iônicos), que possuem respostas rápidas. São comuns no SNC, no arco reflexo, onde são necessárias as respostas rápidas. Além dos clássicos, há outros tipos de receptores, como enzimas, proteínas carreadoras, etc., que também atuam como receptores, produzindo efeitos ao se ligarem com certas drogas.
OBS: Com a entrada de sódio, pelos canais de sódio, ocorre a despolarização da membrana, pois a célula (em repouso) é mais eletronegativa internamente do que o meio externo. Com a entrada do sódio (carga positiva) ocorre a despolarização deste meio interno, despolarizando a membrana. Para corrigir, a célula expulsa potássio (carga positiva), hiperpolarizando o meio interno e a membrana, aumentando a necessidade de entrada de sódio, no caso de nova tentativa de despolarizar a membrana.
	Se o canal aberto for de cloro (carga negativa), hiperpolariza a membrana, pois torna o meio interno ainda mais eletronegativo.
	
	Exemplos de receptores ionotrópicos: receptores nicotínicos musculares, GABAA (presente no SNC), NMDA.
	O agonista do receptor GABAA (aminoácido) é o ácido gama amino butírico. Ele determina a entrada do cloro nas células do SNC, hiperpolarizando a membrana dos neurônios. É usado para induzir coma e em anestésicos. O álcool atua nestes receptores, deixando as pessoas lentas, com os reflexos diminuídos, podendo chegar ao coma alcoólico.
	O NMDA (N metil débito aspartático) é um aminoácido que atua em canais de cálcio (carga positiva), despolarizando a célula. O cálcio entra, com a abertura dos canais, por diferença de concentração (da mesma forma que outros íons em seus canais específicos), pois há mais cálcio fora do que dentro das células. Mesmo em células musculares, que armazenam cálcio, ocorre essa diferença de concentração, pois o cálcio armazenado não fica livre no citoplasma e sim em organelas, não influindo, portanto, no potencial eletronegativo da célula.
	Outro tipo de receptor é o metabotrópico. Ocorre metabolismo e a presença de um segundo mensageiro. O processo se inicia com o agonista (primeiro mensageiro), mas quem desencadeia o processo final é o segundo mensageiro, que é liberado (ou inibido) após o processo iniciado pelo agonista. O agonista se liga ao receptor. Esse receptor está ligado a uma proteína, chamada de proteína G (GDP), que é a guanosina difosfato, um componente nucleotídico. Ao se ligar ao receptor, o agonista provoca a liberação do GDP, que se solta do receptor. Em seu lugar se liga o GTP (guanosina trifosfato), que estava livre no citossol. O GDP, que se soltou do receptor, se fosforiliza, liberando energia, se transformando em GTP. Com essa liberação de energia, há a quebra de outra proteína da membrana (muito próxima ao receptor), composta de sub unidades (, ( e (. A sub unidade ( é a que se liga a membrana. As sub unidades ( e ( não se separam. Com a quebra da proteína, ela se separa em sub unidade ( e sub unidade ( e (, que irão atuar em diferentes alvos (alterando a conformação de outras proteínas, que podem ser canais de membrana, proteínas de membrana, enzima de membrana, etc.). Após o desligamento do agonista, o GDP retorna ao receptor e o GTP se solta, voltando tudo ao “normal”. A sub unidade ( e ( atua em alvos ainda desconhecidos. A sub unidade ( possui tipos inibitórios e estimulatórios:
(i – a proteína Gi ativa a liberação da sub unidade (i, que tem ação inibitória sobre a adenilciclase. A adenilciclase transforma ATP em AMPc, que é um mononucleotídico que libera energia. Na presença de (i, há a inibição da ação da adenilciclase, conseqüentemente ocorre a diminuição da produção de AMPc. Neste caso, o segundo mensageiro é o AMPc.
OBS: A AMPc ativa ou inibe a miosina quinase de cadeia leve. A fosfodiesterase degrada a AMPc. A aminofilina inibe a fosfodiesterase, o que aumenta a quantidade de AMPc, que atua relaxando a musculatura. Altas concentrações de AMPc aumentam a fosforilação da miosina, diminuindo sua contração. A concentração de AMPc em níveis normais, favorece a contração da miosina quinase, pois diminui sua fosforilação. A aminofilina é muito usada em crises brônquicas (asma), relaxando a musculatura brônquica, favorecendo a respiração.
	Alguns hipertensivos e tranqüilizantes atuam em receptores (2 ligados a proteína Gi, na membrana de neurônios pré-sinápticos, inibindo a adenilciclase, que diminui a concentração de AMPc. O AMPc atua abrindo os canais de cálcio, que são os responsáveis pela ativação da exocitose dos neurotransmissores. Com isso não ocorre entrada de cálcio, conseqüentemente não há exocitose e não há transmissão de impulso.
(s – a proteína Gs ativa a liberação da sub unidade (s, que estimula a produção de adenilciclase, aumentando a quantidade de AMPc.
(q – a proteína Gq ativa a liberação desta sub unidade, que atua na fosfolipase C (seu alvo), que tem a função de promover a quebra do fosfatil inositol bifosfato (PIP2), que é um fosfolipídio de membrana. Esse fosfolipídio existe para ser degradado, não tem função estrutural. O produto desta degradação é o diacilglicerol (DAG) + inositol trifosfato (IP3), que são os segundos mensageiros. O DAG é lipossolúvel (ácido graxo + ácido aracdônico), atuando próximo a membrana, em fosfolipídios de membrana, podendo liberar ácido aracdônico, que libera prostaglandinas. Pode também atuar na ativação de proteína quinase C, que influi em vários mecanismos internos da célula, inclusive no citoesqueleto. O IP3 é hidrossolúvel (possui muitas hidroxilas – OH), tendo mais afinidade com o citossol, atuando em canais nas membranas de organelas que armazenam cálcio, regulando os níveis do cálcio intracelular. Com a liberação de cálcio no citoplasma, ocorre a despolarização da célula, provocando e favorecendo a contração de actina e miosina (se for uma célula contrátil). Drogas que inibem a proteína Gq (Gqi - inibitória) acabam por inibir a contratividade muscular. Drogas que estimulem a proteína Gq (Gqs - estimulatória) favorecem a contração de músculos lisos, excreção glandular, etc.
Receptores ligados a quinases e/ou guanilato ciclase
	Essas proteínas (quinase ou guanilato) estão ligadas a fosfatos e se movimentam pela membrana da célula. As quinases normalmente são a tirosina. Ao se ligarem a agonistas, seus fosfatos se fosforilizam (formando dímeros ou trímeros) originando vias de quinases, que impedem a síntese de proteínas. O interferon (é uma citocina, e uma droga) atua desta forma. Com isso, a célula fica com um mecanismo antiviral, pois o vírus não consegue se reproduzir na célula, já que a mesma está com sua síntese de proteínas inibida.
Receptores nucleares
	Atuam no núcleo. As drogas que atuam nestes receptores devem ser lipossolúveis, para passar pela membrana celular. Chegando ao citossol, se ligam a fatores de transcrição (proteínas citoplasmáticas), que fazem o carreamento da droga pelo citoplasma até o sítio de ligação dentro do núcleo, onde a droga irá atuar na transcrição do RNAm, no DNA da célula. Os fatores de transcrição(as proteínas carreadoras) são assim chamados por adaptarem a droga para que ocorra a transcrição do RNA. O hormônio T3 funciona desta forma. Tem uma atuação muito lenta (resposta lenta). Os hormônios sexuais também.
Interações Medicamentosas
	Quando duas ou mais drogas são aplicadas simultaneamente podem ocorrer efeitos diversos. Para analisar a interação, deve-se constatar o efeito de cada droga aplicada separadamente e o que ocorre ao aplicá-las conjuntamente.
Hipóteses:
Apenas uma das drogas produz o efeito esperado: ou seja, a droga A aplicada numa dose X provoca um efeito Y. A droga B aplicada no mesmo animal (não simultaneamente) numa dose Z não provoca nenhum efeito. Numa aplicação simultânea pode ocorrer:
Ausência de interação – o efeito provocado pela droga A se mantêm o mesmo;
Aumento do efeito de A – sinergismo, potencialização, supra-adição. Aumenta a biodisponibilidade de A, que pode ser por diminuição de sua excreção ou de sua metabolização (inibindo a enzima que biotransforma A, por exemplo), etc.;
Diminuição do efeito de A – antagonismo. Pode competir com os mesmos receptores, aumentar a biotransformação ou excreção de A, etc.
As duas drogas produzem o mesmo tipo de efeito: ou seja, aplicadas separadamente, ambas produzem o mesmo efeito. Sendo assim, é lógico pensar que aplicando ambas, simultaneamente, deve-se aplicar a metade das doses de cada uma para obter o mesmo efeito. Agindo desta forma pode ocorrer:
O efeito é o mesmo – houve uma adição do potencial das duas drogas. Com isso, você causa metade dos efeitos colaterais de cada uma, mantendo o efeito desejado;
O efeito é maior – sinergismo, potencialização, supra-adição. Uma pode ser inibidora da enzima que metaboliza a outra, ou diminuir sua excreção, etc.;
O efeito é menor – infra-adição, antagonismo parcial. Uma aumenta a biotransformação ou a excreção da outra
As drogas possuem efeitos opostos: ou seja, uma estimula e a outra deprime. Antagonismo fisiológico – você antagoniza o efeito de uma droga com o efeito da outra. São dois agonistas de efeitos opostos agindo num mesmo sistema biológico.
Causas
Químicas: ocorre quando há uma reação química de uma droga com a outra (interação química) formando um produto inativo (na grande maioria das vezes – regra geral). Chama-se antagonismo químico. Ex.: heparina (polissacarídeo polissulfatado - anticoagulante presente nos mastócitos) – a parte da molécula que exerce a ação anticoagulante é o grupamento sulfato. Se ela interagir com uma molécula que reaja com esses grupamentos, ocorre a inativação da heparina. Usa-se a heparina para evitar ou combater a trombose. Se aplicar uma dosagem errada, pode provocar hemorragias espontâneas no animal. Caso isso ocorra, aplica-se sulfato de protamina (base forte – a heparina é um ácido), onde cada molécula da protamina se liga aos grupos sulfatos da heparina, inibindo seu efeito. Outro exemplo: o cianeto é inibidor da citocromo oxidase, fazendo com que a célula fique incapaz de utilizar o oxigênio, morrendo “asfixiada”. Se, em tempo hábil, tratar o animal intoxicado por cianeto, usa-se a droga tiossulfato de sódio, formando sulfocianeto, ou tiocianeto, que é bem menos tóxico. O tiossulfato de sódio inibe o cianeto. Neste caso, a reação entre o cianeto e o tiossulfato de sódio é ajudada pela enzima sulfotransferase (rodanese), que transfere um enxofre para o cianeto. Por esse motivo, alguns consideram como causa farmacocinética.
Farmacocinéticas: podem estar relacionadas com a absorção, distribuição, biotransformação, excreção – aumentando ou diminuindo (a droga sendo antagonista ou sinergista). Quando a causa é farmacocinética, há o aumento ou a diminuição da forma ativa da droga no sítio de ação (o que ocorre por ter sido mais ou menos metabolizada, absorvida ou excretada). Ex.: anestésicos locais (bloqueiam os canais de sódio, impedindo a despolarização e a propagação dos impulsos). Agem antes de serem absorvidos, pois quando são absorvidos deixam de agir. Para aumentar a duração da anestesia, associa-se com a adrenalina, que é vasoconstritora, diminuindo a absorção. Com isso, pode-se aplicar doses menores de anestésicos. O que ocorre é um sinergismo. A adrenalina potencializou a ação do anestésico, alterando a velocidade de sua absorção. Outro exemplo: a tetraciclina via oral possui efeito irritante na mucosa gástrica, podendo provocar até vômitos. Associada ao leite (que é rico em cálcio), como muitas pessoas fazem uso para evitar esse efeito colateral, ocorre a formação de quelato de cálcio, que precipita e se mistura com o alimento, não sendo absorvido e sendo excretado. A tetraciclina (que é um antibiótico) tem a propriedade de formar quelatos (reação química com metais, onde ocorre fixação do metal a tetraciclina, inutilizando a mesma). Neste caso, houve um antagonismo, onde impediu-se a absorção da droga por inativação da mesma. Como é uma reação química, também pode ser classificada como causa química.
Farmacodinâmicas: ocorre uma interferência no modo de ação da droga. Os antagonismos fisiológicos são causas farmacodinâmicas. O exemplo mais importante é o antagonismo competitivo (quando se aplica um antagonista com um agonista, que competem pelo mesmo receptor).
OBS: Antídoto – é um antagonista de uma droga tóxica. Pode ser uma causa química, farmacocinética ou farmacodinâmica, depende de como ele age.
Farmacologia do Sistema Nervoso Vegetativo
	O sistema nervoso vegetativo se divide em simpático e parassimpático. O simpático possui receptores colinérgicos pré-ganglionares, e adrenérgicos pós-ganglionares. O parassimpático possui ambos (pré e pós) do tipo colinérgico. Os colinérgicos podem ser do tipo Nn (nicotínico neural), Nm (nicotínico muscular), ou M1, M2, M3 (muscarínicos). Normalmente, os pré-ganglionares são do tipo nicotínico, e os pós-ganglionares do tipo muscarínico. Os adrenérgicos podem ser do tipo (1, (2, ou (1, (2, (3. Os receptores colinérgicos têm afinidade pela acetilcolina, já os adrenérgicos pela noradrenalina.
Farmacologia da transmissão colinérgica – drogas que reagem com receptores colinérgicos são chamadas de colinomiméticos. Os colinomiméticos imitam os efeitos da acetilcolina. Existem, também, as drogas que agem como bloqueadores. A grande maioria das drogas que atuam em receptores colinérgicos é do tipo muscarínico, mas existe um grupo que age nos do tipo Nm, que são bloqueadores musculares. Os colinomiméticos podem ser do tipo agonista colinérgico (muscarínicos), que agem diretamente sobre os receptores colinérgicos; e do tipo anticolinesterásico, que impedem a ação da colinesterase (enzima que hidrolisa a acetilcolina), acumulando o neurotransmissor na fenda sináptica – é menos seletivo que os agonistas colinérgicos, pois estes podem atuar em tipos específicos de receptores. Os bloqueadores colinérgicos muscarínicos são antagonistas da acetilcolina. Também existem os tipos nicotínicos (Ex: bloqueadores musculares), mas não são muito importantes. Os bloqueadores são drogas de atividade intrínseca zero, que se ligam a receptores muscarínicos e não produzem nenhum efeito, mas impedem que a acetilcolina se ligue a estes receptores. São muito usados em casos de cólicas (que são provocadas por contrações causadas pela acetilcolina) e de intoxicação por excesso de acetilcolina (que pode ser causada por anticolinesterásicos).
Farmacologia da transmissão adrenérgica – drogas que reagem com receptores adrenérgicos são chamadas de simpatomiméticos. Os simpatomiméticos podem ser agonistas adrenérgicos, agem direto nos receptores adrenérgicos; ou aminoliberadores. Também existem os bloqueadores adrenérgicos, que se ligam aos receptores, sem provocar efeito, impedindo a ligação da noradrenalina.
Colinomiméticos:
Agonistas Colinérgicos – Podem ser Ésteres da colina ou Alcalóides colinérgicos naturais. Os ésteres da colina são substâncias que agem como a acetilcolina, mas não sofrem a ação da colinesterase. Possuem um N quaternário,o que faz com que sejam altamente polares. Ex: metacolina – possui um radical metil ao lado da ligação éster, que é a ligação quebrada pela colinesterase. Com esse radical, a colinesterase não quebra a ligação éster. Esse mecanismo, de adicionar um radical ao lado da ligação, chama-se “Packing”. Outros exemplos são o Carbacol e o Betanecol (ésteres do ácido carbâmico). Estas substâncias são muito usadas para estimular as contrações rumino-reticulares (em caso de timpanismo, por exemplo). O carbacol atua em receptores muscarínicos, mas também possui certa afinidade com os nicotínicos. Já o betanecol é específico para receptores muscarínicos. A Pilocarpina é um alcalóide, encontrada numa planta (Pilocarpo jaborandi). Ela possui um N terciário, que lhe confere característica neutra, sendo lipossolúvel, penetrando por membranas e na barreira hematoencefálica.
Ações e Efeitos dos colinomiméticos:
Cardiovasculares – coração (M2) e vasos (M3). No coração provoca bradicardia, diminuindo a freqüência dos batimentos, diminuindo a força contrátil e provocando o prolongamento do período refratário do nó átrio-ventricular (período de intervalo entre a contração atrial e a ventricular). Nos vasos provoca vasodilatação, apesar de o efeito parassimpático nos vasos ser mínimo: a acetilcolina liberada age nos receptores M3, no endotélio vascular, estimulando a produção de óxido nítrico sintetase, que por sua vez catalisa a formação de arginina e citrulina, liberando óxido nítrico, que ativa a guanilato ciclase, enzima que catalisa a transformação de GMP em GMP cíclico. O GMP cíclico é uma substância vasodilatadora.
Tubo Digestivo – (M3). Na musculatura lisa, estimula o peristaltismo, relaxa os esfíncteres e aumenta o tônus muscular. Contribui para a progressão do bolo. No sistema renal produz o mesmo efeito, promovendo a eliminação da urina. Essas drogas são usadas no tratamento de atonia urinária.
OBS: em caso de cálculo renal, se usam bloqueadores de acetilcolina (colinérgicos muscarínicos) para evitar a contração da musculatura do ureter (relaxando) para facilitar a passagem do cálculo.
Vesícula e Vias Biliares – (M3). Não se usam drogas para estimular a saída de bile, mas sim para impedir, com bloqueadores colinérgicos muscarínicos (em caso de cólicas vesiculares).
Útero – (M3). Provocam contração do miométrio. Não se deve usar drogas deste tipo em fêmeas grávidas, pois podem provocar aborto.
Globo Ocular – (M3). Provoca miose (contração do músculo circular da íris, fechando a pupila) e contração do músculo ciliar do cristalino, ajustando a visão para próximo. Ambos os músculos estão próximos ao canal de Schenn. Em portadores de glaucoma (que provoca midríase e relaxamento do músculo ciliar) ocorre a compressão do canal de Schenn. Para combater esse efeito, usa-se a pilocarpina, que provocará a miose e a contração do músculo ciliar.
Glândulas Exócrinas – (M3)Ocorre estímulo a produção de secreção, sendo intenso nas glândulas salivares, estomacais, sudoríparas e lacrimais, e menos intenso nas pancreáticas e intestinais.
Brônquios – (M3)Ocorre estímulo a contração da musculatura brônquica e a produção de muco pelas glândulas mucosas brônquicas.
Bloqueadores Colinérgicos Muscarínicos (( = 0)
	Podem ter N terciário (menos polares – lipossolúveis) ou N quaternário (polares – hidrossolúveis). Exs:
Atropina (N terciário) – produto natural;
Hioscina (Escopolamina – N terciário) – também é um produto natural;
Tropicamida (N terciário);
Butil escopolamina (N quaternário) – criado a partir da escopolamina;
Ipratrópio (N quaternário) – seu nome científico é isopropil atropina, criado a partir da atropina;
Propantelina (N quaternário);
Glicopirrolato (N quaternário).
	Os bloqueadores polares (N quaternários), além de serem bloqueadores muscarínicos, também produzem um pequeno efeito bloqueador em receptores nicotínicos. A atropina e a tropicamida são muito usadas em retinoscopia (dilatando a pupila), sendo que a atropina tem efeito longo e a tropicamida efeito curto. Não devem ser usadas em portadores de glaucoma.
Ações e Efeitos dos bloqueadores colinérgicos muscarínicos:
Coração e vasos – aumenta a freqüência cardíaca – taquicardia. No caso da atropina, como é um estimulante do SNC, no início ocorre bradicardia (em conseqüência de uma descarga de acetilcolina pelo nervo vago), seguida da taquicardia. Nos vasos não ocorre nada significativo.
Músculos lisos – impede a contração dos músculos. No globo ocular provoca midríase e acomodação para visão distante (cicloplegia – impedimento da acomodação para visão próxima, decorrente do impedimento da contração do músculo ciliar). No trato gastrintestinal, diminui o tônus muscular e o peristaltismo e contrai os esfíncteres.
Trato urinário – relaxamento da bexiga e contração dos esfíncteres, provocando retenção urinária.
Secreções – inibe a produção de secreções. Essas drogas são usadas como pré-anestésicos, pois com a aplicação de anestesia, ocorre uma descarga de acetilcolina, que iria provocar aumento da produção de secreções das glândulas exócrinas. A mais usada é a atropina (por ser lipossolúvel, conseguindo penetrar no SNC).
	Estas substâncias são usadas como anti-espasmódicos, impedindo as contrações musculares que as provocam. A mais usada é o a Butilescopolamina (Buscopam). No tratamento de bronquites, usa-se preferencialmente ipratrópio (no lugar de um simpatomimético), pois além de relaxar a musculatura brônquica, diminui a secreção mucosa (o que um simpatomimético não faria).
OBS: Para se escolher entre o uso de um bloqueador colinérgico muscarínico e de um agonista adrenérgico, mede-se os efeitos colaterais que cada droga pode causar, escolhendo a mais específica, que provoque menos efeitos indesejáveis.
Drogas que Atuam em Receptores Adrenérgicos
	Biossíntese da noradrenalina: A L Tirosina é captada por carreadores para dentro da célula e sofre ação da tirosina hidroxilase, originando a Dopa. Esta sofre a ação da dopa descarboxilase, originando a dopamina, que é captada para dentro do grânulo, onde sofre a ação da dopa ( hidroxilase, originando a noradrenalina. Na adrenal, a noradrenalina sofre a ação da feniletanolamina N-metil transferase, originando a adrenalina. A noradrenalina e a adrenalina são catecolaminas, e são liberadas em grande quantidade pelo SNC em situações de stress.
Possíveis mecanismos de interferência:
1- Afinidade pelos receptores – se pode reduzir a afinidade de uma droga a seu receptor administrando um antagonista competitivo desta droga. Quem estiver em maior concentração na fenda sináptica, deslocará o de menor concentração dos receptores, se ligando a eles.
2- Eficácia pelos receptores (() – diminui-se a eficácia pelos receptores usando antagonistas ou agonistas parciais, onde parte dos receptores do sistema se liga a eles, fazendo com que os agonistas totais não consigam a resposta máxima do sistema.
3- Interação com os sistemas de captação – existem dois tipos de captação: Captação Tipo I – recaptação neuronal (da noradrenalina); Captação Tipo II – extra-neuronal, feita por qualquer outro tecido, exceto o nervoso. Ao inibir a captação tipo I, provoca-se acúmulo da noradrenalina na fenda sináptica (Ex: antidepressivos, cocaína). Os corticóides inibem a captação tipo II, o que aumenta o tempo de ação das catecolaminas, prolongando o efeito simpático no sistema.
4- Interação com os sistemas de metabolismo da MAO / COMT (fazem a degradação da noradrenalina que fica livre no citossol) – a MAO e a COMT não são seletivas para noradrenalina e adrenalina. Metabolizam várias aminas. Ambas só existem no meio intracelular (a MAO ligada a mitocôndria e a COMT livre no citossol). Drogas que inibam a MAO e a COMT irão diminuir o metabolismo das catecolaminas, pois a concentração dentro da célula ficará muito alta e a célula expulsará a noradrenalina para a fenda sináptica (por exocitose, por difusão e pelo mesmo carreador que a carreia para dentroda célula – diferença de concentração).
	Os receptores ( ((1 e (2) pós-sinápticos estão ligados proteína Gq, sendo que o (2 pode ser pré-sináptico e, neste caso, está ligado a proteína Gi. Já os receptores ( ((1, (2 e (3) estão sempre ligados a proteína G, e a maioria é excitatório (Gs), estimulando a adenilato ciclase, aumentando a produção de AMPc.
Relação estrutura-atividade
Receptores (1 – estão presentes na musculatura lisa dos vasos e estão relacionados com o tônus vascular, provocando vasoconstrição. A fenilefrina e a oximetazolina são drogas que atuam seletivamente neste receptor.
Receptores (2 pré-sinápticos – se localizam na membrana de neurônios pré-sinápticos, ligados a proteína Gi, que inibe a adenilato ciclase, impedindo a formação de AMPc, impedindo a abertura de canais de cálcio dos neurônios. Se não entra cálcio, não há exocitose, conseqüentemente não há passagem de impulso. Exemplos de agonistas seletivos deste tipo de receptor: (metil noradrenalina, clonidina, xilazina.
Receptores (1 – localizado no coração, ligado a proteína Gs. A droga dobutamina é seletiva para este receptor e é muito usada em casos de parada cardíaca.
	Receptores (2 – são encontrados na musculatura lisa dos vasos, provocando vasodilatação, e na dos brônquios, provocando bronquiodilatação. Drogas seletivas para este receptor são o salbutanol, terbutalina e o salmeterol.
	Outras drogas agonistas adrenérgicas são a adrenalina, dopamina, noradrenalina, e a isoprenalina. Mas não são drogas seletivas, atuam em todos os receptores adrenérgicos, causando vários efeitos colaterais. A isoprenalina é um pouco mais seletiva que as demais, atuando apenas em receptores do tipo (.
Agonistas Adrenérgicos
Ações e Efeitos
Músculos lisos:
Trato gastrintestinal – o receptor predominante é o (1, promovendo a inibição da contração, causando relaxamento muscular.
Bronquial – o receptor é o (2, promovendo bronquiodilatação pela fosforilação da miosina quinase, pelo AMPc.
Vascular – os receptores são os (1 e (2, promovendo vasoconstrição, e o (2, que causa vasodilatação.
Coração: o receptor é o (1, que provoca estímulo a atividade cardíaca.
Musculatura esquelética: com o receptor (2, ocorre vasodilatação na musculatura (estão presentes na musculatura dos vasos que irrigam os músculos), e com os receptores (, ocorre diminuição do fluxo sangüíneo.
Metabolismo: provocam glicogenólise, fornecendo glicose para o ciclo de Krebs, produzindo ATP. Com isso, aumentam o metabolismo, já que favorecem a quebra de glicogênio e de gorduras (atuando nos receptores (3, presentes no tecido adiposo). A ação simpática também inibe a liberação de insulina pelo pâncreas, atuando no receptor (2. Esses efeitos aumentam a taxa de glicose no sangue. Por esse motivo, não se deve fazer exame de sangue em animais estressados, ou após fazerem exercícios.
Antagonistas Adrenérgicos: seletivos e não seletivos
Não Seletivos (: fenoxibenzamida, fentolamina e ergotamina (esporão do centeio).
Seletivos (1: prazosina, doxazosina e terazosina.
Seletivos (2: ioimbina e idazoxan.
Não seletivos (: propranolol ((1 e (2). O oxiprenolol e o alprenolol são exemplos de agonistas parciais não seletivos.
Seletivos (1: atenolol.
	A fenoxibenzamida possui ligação irreversível com o receptor, inutilizando-o. É utilizada em casos de neoplasias (inoperáveis), para tentar restringir seu crescimento.
	A ergotamina é abortivo.
	O propranolol é um antipertensivo, pois reduz o tônus do SNC e a produção de renina pelo aparelho justaglomerular, que impede a liberação de angiotensina II, que é o maior vasoconstritor do organismo.
Substâncias de atuação indireta – Drogas que interferem no metabolismo:
Síntese – drogas inibidoras da tirosina hidroxilase impedem a síntese da noradrenalina. Exs: metil tirosina – compete com a L tirosina na formação da dopa. A metil tirosina tem mais afinidade com a tirosina hidroxilase do que a L tirosina, não permitindo a formação da dopa. Metil dopa – compete com a dopa, formando ( metil noradrenalina, que é um falso neurotransmissor de receptores (. Quando atua em receptores (2 pré-sinápticos, funciona como antipertensivo. 6 hidroxidopamina – é uma quinona (uma catecolamina tóxica), recaptada para dentro da célula, provocando necrose do botão terminal. Essa ação é denominada Simpatectomia Química, ou seja, remoção (por destruição) da terminação nervosa. É usada em casos de neoplasias do SNS.
Estocagem – drogas como a reserpina e a guanetidina interferem no processo de armazenamento da noradrenalina. Elas ocupam o receptor que transporta a noradrenalina (e a dopamina) para dentro do grânulo, impedindo a estocagem da mesma.
Aminossimpatomiméticas de ação indireta – tiramina (presente no queijo Brie), anfetamina e efedrina. Não possuem afinidade com os receptores ( nem (. A anfetamina e a efedrina possuem vários mecanismos: podem ocupar os grânulos de estocagem, impedir o processo de recaptação, inibir a atividade da MAO e da COMT. Tudo isso provoca acúmulo de noradrenalina. A tiramina atua no processo de biossíntese da noradrenalina, como substrato no lugar da tirosina, favorecendo a formação deste neurotransmissor.
Anticolinesterásicos
	Modo de ação: Sofrem a ação da colinesterase, levando um tempo muito grande para serem degradados, o que acaba por inibir a ação da enzima na acetilcolina. Ex: carbamatos e organofosforados.
Existem dois tipos de colinesterase presentes no sangue:
Tipo S – do plasma (séricas): Butilcolinesterase; e Tipo E – eritrocitária: Acetilcolinesterase (atua nas fendas sinápticas).
	O funcionamento da colinesterase sobre a acetilcolina é da seguinte forma: A colinesterase possui dois sítios de atração: o sítio esterásico, que possui uma hidroxila (OH) e exerce atração sobre a ligação éster da acetilcolina – que se quebra; e o sítio aniôntico, onde existe uma carboxila (COO-) que exerce atração sobre a cabeça catiôntica (N) da acetilcolina. Essa atração é eletrostática. A ligação éster se quebra, o radical acetil se liga a enzima e a colina fica livre, sendo recaptada pela célula. A enzima fica acetilada, sofre hidrólise e libera o ácido acético, voltando a ser colinesterase. Essa reação dura milésimos de segundos.
	Os carbamatos sofrem a mesma reação com a colinesterase, mas a duração desta reação é muito maior, durando alguns minutos. Com isso, mantém a colinesterase ocupada por muito tempo e isso provoca acúmulo de acetilcolina.
	Os organofosforados também se ligam a colinesterase, mas de forma praticamente irreversível, pois a reação leva dias ou semanas para ocorrer. Sendo assim, a acetilcolina só volta a ser degrada quando novas moléculas de colinesterase são formadas. Para reverter essa ligação, pode-se usar a oxima, que é uma reativadora de colinesterase, que atua fornecendo outra hidroxila para o fosforado se ligar. Com isso, ele se desliga da enzima e se liga a oxima – tem mais afinidade a ela. 
Os fosforados são apolares e os carbamatos polares – com exceção da ezerina, que é apolar (possui N terciário).
Efeitos
	Os anticolinesterásicos potencializam os efeitos da acetilcolina, uma vez que provocam seu acúmulo. A acetilcolina tem maior afinidade por receptores M e também pelos Nm. Seus efeitos iniciais são: aumento da produção de secreções, vasodilatação, bradicardia, contração muscular (lisos) – intestinal, da bexiga, relaxamento dos esfíncteres, etc.
	O acúmulo de acetilcolina na placa motora acaba por provocar o impedimento de transmissão de impulso, pois impede que a célula se repolarize para que seja novamente despolarizada. Com isso, acaba por impedir a contração muscular.
	Aplicando a atropina, você reverte o quadro de intoxicação por acetilcolina em receptores muscarínicos (M), mas não em receptores nicotínicos musculares (Nm) – placa motora. A atropina é específica para receptores M. Não há medicamentos eficientes para inibir a ação da acetilcolina em receptores Nm, pois a droga quepoderia ser usada possui relação terapêutica muito baixa (dose letal muito próxima a efetora). Neste caso, aguarda-se que o próprio organismo reaja ao problema.
Reativadores da Colinesterase
	A oxima é um composto que possui um nitrogênio com dupla ligação com carbono e uma hidroxila. Os reativadores de colinesterase usam essa substância ligada a um radical de polaridade positiva, para que seja atraído ao sítio aniôntico, facilitando a aproximação da hidroxila da oxima ao fosforado, desligando-o da enzima, liberando a colinesterase.
	Não se usa a oxima em caso de intoxicação por carbamato, pois ela não funciona com carbamatos, só com fosforados. Os carbamatos não são atraídos por sua hidroxila, permanecem ligados a enzima. Além disso, a oxima acaba se ligando a enzimas que ainda estavam livres (por sua capacidade de se ligar ao sítio aniôntico), piorando o quadro de intoxicação. Ela só é usada com organofosforados, pois mesmo que se ligue a enzimas livres, essa ligação é temporária, e ela libera enzimas que estavam irreversivelmente inativadas. Portanto o benefício é maior.
Bloqueadores da transmissão neuro-muscular (curarizantes)
Bloqueadores de estabilização – substâncias que possuem afinidade por receptores Nm, tendo ( = 0. São antagonistas competitivos a nível de placa motora. Ex: galamina, D-tubocurarina, pancurônio. Todas apresentam N quaternário, são moéculas grandes e rígidas.
Bloqueadores de despolarização – são agonistas, tem afinidade por Nm. Causam bloqueio por despolarização persistente, ou seja, ocorre despolarização inicial e não repolariza, ficando impedida de receber novos impulsos. Inicialmente ocorrem tremores (fasciculação). Ex: decametônio, succinilcolina. São compostos por dois grupamentos de N quaternários intermediados por 10 átomos. Essa estrutura permite que cada ponta da molécula (cada N quaternário) se ligue a um receptor diferente. Esse pode ser o fator responsável pelo bloqueamento causado por estas substâncias, já que, ao se ligar a dois receptores ao mesmo tempo, não consigam produzir o efeito total.
Os curares possuem baixa relação terapêutica, pois uma dose um pouco maior que a efetora pode causar paralisia dos músculos respiratórios, causando parada respiratória e também parada cardíaca.
Por serem todas polares, sua excreção é renal, com exceção da succinilcolina que, por ser composta por duas moléculas de acetilcolina, sofre a ação da colinesterase plasmática. Com isso, tem um efeito mais curto.
Para reverter o efeito dos bloqueadores de estabilização, é necessário aumentar a quantidade de acetilcolina para que ela ganhe a competição e se ligue aos receptores. Para isso, usa-se um inibidor da colinesterase (Ex: neostignina).
Não há como reverter os efeitos dos bloqueadores de despolarização. Deve-se aguardar o término de sua ação.
A succinilcolina pode causar uma paralisia por tempo maior, caso o animal esteja sob o efeito de um anticolinesterásico, o que potencializa sua ação, já que é degradada pela colinesterase. Para reverter esse quadro, aplica-se soro fresco, onde há presença de butilcolinesterase. Se você não souber se o animal está sob o uso de um anticolinesterásico (ou se sabe que ele está), não se deve usar a succinilcolina.
Anestésicos Intravenosos
	Os anestésicos apresentam dois efeitos: hipnose (indução do sono) e analgesia (inibição da dor). Não se encontram essas duas propriedades numa mesma substância, portanto os analgésicos são uma associação de duas ou mais drogas.
Derivados do Ácido Barbitúrico
São ácidos fracos, lipossolúveis, mantidos em soluções alcalinas – alterando o pH para 8.0 – 9.0. Para serem usados, dilui-se em hidróxido de sódio (NaOH – soda cáustica), para que passe a ser hidrossolúvel (pois não se pode administrá-los via venosa se não forem hidrossolúveis). Tem que ser aplicado por via venosa, e não por outra via, porque a soda cáustica é corrosiva, e como o sangue possui o sistema tampão, ele retransforma a droga em lipossolúvel, a ligando a proteínas plasmáticas para ser carreada, protegendo o organismo do efeito corrosivo e da precipitação das moléculas lipossolúveis, o que ocorreria se fossem injetadas nessa forma. A principal proteína carreadora é a albumina (transportadora de drogas lipossolúveis).
OBS: Falta de albumina (hipoalbuminemia) pode ser causada por: carência alimentar, hipovolemia, doença renal (proteinúria), queimaduras, etc.
Os barbitúricos são metabolizados no fígado. Se o animal tiver insuficiência hepática, não se deve administrar esse tipo de anestésico.
Os barbitúricos têm maior ação hipnótica do que analgésica e possuem curto tempo de ação.
	Os barbitúricos são primeiramente distribuídos para os tecidos mais vascularizados (principalmente o nervoso, que é o mais vascularizado), para depois serem redistribuídos. Com essa redistribuição, acaba se acumulando no tecido adiposo, pois é uma droga muito lipossolúvel.
	Ao primeiro se dirigir ao SNC, causa anestesia, e ao ser redistribuído e se depositar no adiposo, o animal desperta. Por isso que, apesar de ter metabolização lenta (produz 12 metabólitos inativos), sua ação é rápida. Se o anestesista, ao usar anestésicos barbitúricos, ficar readministrando o anestésico toda vez que o animal acordar, acabará por anestesiar o tecido gorduroso do animal. Ao se desligar do tecido adiposo, a droga retornará a corrente sangüínea, voltando ao SNC. Com a alta concentração, acaba provocando coma barbitúrico. Esse tipo de coma pode ser induzido, em casos de traumatismo craniano. Os barbitúricos atuam facilitando a abertura dos canais de cloro, hiperpolarizando a célula. Cai o metabolismo local e impede a transmissão do impulso, fornecendo tempo para o SN se recuperar da agressão. Com a queda do metabolismo, cai a produção de metabólitos, de respiração celular, auxiliando a diminuição da inflamação e a recuperação do tecido lesado (mas não há regeneração, pois o tecido nervoso não se regenera, o que há é substituição de função).
	O barbitúrico induz o sistema P450 (sistema do oxidase de função mista – sistema microssomal), ou seja, acelera a metabolização de drogas que necessitem do P450 para serem biotransformadas (inclusive o próprio barbitúrico), diminuindo sua meia vida. Com o tempo de uso, o organismo cria tolerância ao medicamento (ao barbitúrico) – tolerância farmacocinética (cada vez mais sua metabolização é mais rápida). Há também o desenvolvimento de uma tolerância farmacodinâmica, que não se sabe bem como se desenvolve, mas está relacionada com a diminuição da capacidade de abrir os canais de cloro.
	As sulfonamidas e os corticosteróides possuem maior afinidade que os barbitúricos com a albumina. Isso faz com que hajam mais drogas (barbitúricos) livres, deprimindo o SNC, mas podendo causar maior toxicidade.
	O clorafenicol e a cinetidina inibem o citocromo P450, aumentando a meia vida do barbitúrico.
Atuação no sistema nervoso central
No hipotálamo, eles atuam deprimindo, causando hipotermia.
O córtex e o tálamo estão relacionados com a sensibilidade. Os barbitúricos não são bons anestésicos desta área, mas sim bons hipnóticos.
As vias sensitivas da medula são deprimidas: deprime o sistema respiratório, reduz a pressão arterial, a freqüência cardíaca, entra em hipnose (pois deprime a substância reticular, responsável pelo estado de vigília – sono – e o animal adormece).
Efeitos:
Cardiovascular – diminui os estoques de cálcio, causa diminuição da freqüência, inotropismo (diminuição da contração muscular), diminuição da pressão arterial. Com a diminuição da pressão, provoca taquicardia reflexa (tentativa do organismo em resolver o problema da pressão). Não se deve aplicar anestesia barbitúrica em cardiopatas.
Renal – não sofre grandes alterações.
Fígado – também não é muito alterado, mas o uso crônico da droga pode causar hepatotoxicidade, pelo aumento de metabólitos produzidos.
Trato digestivo – ocorre diminuição da motilidade.
Musculatura esquelética– pouca ação, não é bom para produzir relaxamento muscular.
Feto e útero – depressão da musculatura lisa do útero e depressão do SNC do feto, pois é lipossolúvel e ultrapassa a barreira placentária, causando coma barbitúrico nos fetos.
OBS: Os barbitúricos interferem positivamente da atividade gabaérgica. Os tio-barbituratos (S) são mais potentes. Convulsão é uma super excitabilidade do SNC.
Derivados Fenciclidínicos
	Fenciclidina, tiletamina e quetamina: são mantidas em pH ácido – HCl. A molécula original é alcalina, e se comercializa na forma de hipocloreto. São muito lipofílicas, tem metabolismo hepático (N desmetilação).
	Atuam em receptores NMDA (canais de cálcio) e em receptores opióides. Tem atividade dissociativa – redução da condução tálamo-córtex. Pode causar catalepsia. Possuem ação analgésica, mais que hipnótica.
	A administração desta droga na forma de hipocloreto, via intramuscular, pode causar dor. É uma desvantagem. Em animais selvagens, a administração acaba sendo desta forma, pois sua aplicação se dá por meio de dardos, zarabatanas.
	Em meio ácido, se torna lipossolúvel, pois é alcalina. É muito lipofílica, pois precisa ultrapassar a barreira hematoencefálica. Em sua metabolização, produz a norquetamina (é um metabólito ativo), que ainda é anestésica, mas menos potente.
	Atuam em canais de cálcio, bloqueando os canais. Penetram nos canais causando bloqueio físico. Com isso, ocorre o bloqueio da despolarização e da exocitose, não havendo transmissão de impulso.
	O trato espinotalâmico conduz impulsos que vêm da periferia até o tálamo. No tálamo, esses impulsos são direcionados ao córtex sensitivo. As sinapses entre o trato espinotalâmico e o tálamo, possuem receptores NMDA, sendo assim, com a administração dessas drogas não há transmissão do impulso para o córtex, não havendo a percepção da dor. É a chamada anestesia dissociativa, pois dissocia o córtex do tálamo.
	A ação mais fraca é a gabaérgica, pois não possui função hipnótica. É um excelente analgésico, pois inibe uma via sensitiva. Mas o animal permanece acordado.
	Na substância gelatinosa (corno dorsal da medula) há muitos receptores opióides. Esses receptores, quando ativados, promovem a inibição da dor. O sistema límbico também possui receptores opióides, provocando distorção da realidade.
OBS: O THC (tetrahidrocanabinol) e os barbitúricos atuam em receptores gaba. O hipocampo possui receptores gaba e está associado à memória de curto prazo. É importante para as anestesias, pois é desejável que o paciente não se lembre das intervenções cirúrgicas, pois é um ato traumático. Por esse motivo se associa o uso de hipnóticos com analgésicos nos anestésicos.
O uso destas drogas pode causar catalepsia, que é a perda da motilidade esquelética voluntária. Pode elevar a propensão a convulsividade (em animais com tendência a convulsão), pois estas drogas possuem atividade convulsivante. Isso ocorre por aumento da atividade simpática, aumentando a excitabilidade.
Alguns profissionais administram atropina associada a droga, para diminuir a salivação, mas não é aconselhável, pois a atropina é bloqueadora do parassimpático, o que aumenta ainda mais a atividade cardíaca.
Efeitos:
SNC – aumento da atividade simpática.
Glândula salivar –aumento da secreção.
Coração – aumento da freqüência cardíaca (contra indicado a cardiopatas).
Diâmetro pupilar – midríase.
Trato digestivo – pequena redução do tônus muscular.
Musculatura esquelética – elevação do tônus. Não é indicado em intervenções ortopédicas.
Derivados Alquil-fenólico
	Propogol – solúvel em óleo de soja, glicerol e lecitina de ovo (juntos – emulsão). Pela presença da lecitina de ovo, pode ocorrer contaminação ou provocar alergia. Essa emulsão é usada para diluir o propogol.
Possui Vd elevado, pois é muito lipofílica. Possui altíssima ligação com proteína plasmática (97% fica ligada a proteína).
	Não se sabe ao certo como se dá seu metabolismo, mas acredita-se que seja extra-hepático, conjugado ao ácido glicurônico e/ou ao sulfato. Sua excreção é renal.
	Só pode ser administrada via intravenosa, pois nos tecidos é logo metabolizada e não surte efeito.
	Seu mecanismo de ação é o aumento da atividade gabaérgica. Tem ação hipnótica e baixa ação analgésica. São mais seguros que os barbitúricos.
Efeitos:
	Reduz a pressão arterial, pode deprimir o centro respiratório (de modo similar ao barbitúrico), relaxa moderadamente a musculatura esquelética.
Derivado Imidazólico
	Etomidato e metomidato. Possuem atividade gabaérgica (hipnótica) e são fracos analgésicos.
	Seu índice terapêutico é 16 (do barbitúrico é 7), sendo mais seguro (dose efetora 16 vezes menor que a letal).
	Atua na adrenal, provocando insuficiência adrenal. Ele inibe as enzimas (11 hidroxilase e (17 hidroxilase, que metabolizam o cortisol, provocando excesso de cortisol no organismo, causando vários danos, inclusive a morte. Ela aumenta a meia vida do cortisol, por isso não é muito usada. Se utiliza apenas em procedimentos de curta duração, sempre associada a outras drogas analgésicas.
Anestésicos de Inalação (voláteis)
	São usados a bastante tempo, mas de maneira vulgar, empírica, como drogas alucinógenas, para descontrair.
Todos os anestésicos de inalação são halogenados (possuem um halogênio em sua estrutura molecular).
	Seu ponto de ebulição é muito baixo. À temperatura ambiente evaporam, por isso são muito usados como anestésicos de inalação. Ex: óxido nitroso, clorofórmio, éter, etc. Para favorecer a evaporação, usam-se aparelhos que aumentem a pressão, como vaporizadores. Possuem relação terapêutica baixa (dose efetora próxima a dose letal).
Estágios anestésicos de Guedel
1o estágio – analgesia. Este estágio pode ser evitado.
2o estágio – euforia, excitação. É um estágio perigoso, pois a descarga simpática é aumentada, que faz com que as reações de luta e fuga fiquem fora de controle e aumentem, deixando o animal violento, podendo desenvolver convulsões e arritmias (se o animal for cardiopata é ainda mais perigoso). Este estágio pode e deve ser evitado.
3o estágio – anestesia cirúrgica. Pulando os dois estágios anteriores, chega-se direto neste estágio, que se subdivide em:
	1o plano – anestesia superficial;
	2o plano – anestesia superficial;
	3o plano – anestesia mediana;
	4o plano – anestesia profunda.
	Trabalha-se entre o segundo e o terceiro planos. No quarto plano, ocorre a parada respiratória. O centro respiratório está localizado na região bulbar (ponte e bulbo). O centro cardiovascular também, podendo ser deprimido, causando parada cardiovascular, levando a morte.
	Para pular os primeiro e segundo estágios, usam-se drogas pré-anestésicas, próprias para isso (tranqüilizantes e ansiolíticos).
Cinética
	Possuem cinética própria, pois são gases. Não se pensa em concentração e sim em pressão de vapor (pressão parcial). Lei de Boyle: o gás passa do local de maior pressão para o de menor pressão – sendo a pressão dele sobre ele mesmo (a pressão de outros gases não influi na pressão parcial do próprio gás).
	No organismo, os dois compartimentos com diferença de pressão de gases são o sangue (meio líquido) e o alvéolo (meio aéreo), e posteriormente o sangue e os tecidos. Com a diferença de pressão do gás, ocorre a troca gasosa entre os compartimentos.
	O óxido nitroso, a temperatura ambiente, já está em estado gasoso. Os demais se volatilizam a partir de um estímulo, de um aumento de pressão, provocado pelo vaporizador.
OBS: A tabela abaixo se refere as alterações provocadas pelos diferentes estágios da anestesia de inalação.
	
	Respiração
	Movimento ocular
	Pupila
	Reflexos oculares
	Tônus muscular
	Resposta respiratória a incisão cutânea
	Estágio I
	Normal
	Voluntário
	Normal
	Normal
	Normal
	Normal
	Estágio II
	Rápida e regular
	Errático
	Dilatada
	Palpebral ausênte
	Aumenta
	Normal
	Estágio III