IMUNOLOGIA MATERNO FETAL - RESUMO GERAL pronto para imprimir

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IMUNOLOGIA MATERNO-FETAL
APECTOS FUNDAMENTAIS DA IMUNOLOGIA MATERNO-FETAL
A sobrevivência fetal é um grande enigma do ponto de vista imunológico. Como apresenta antígenos de origem paterna, o feto deveria ser reconhecido e rejeitado pelo organismo materno.
O feto é portador de MHC (Complexo principal de histocompatibilidade) paternos e antígenos de histocompatibilidade menores, diferentes daqueles da mãe. E ainda assim, uma mãe pode gerar de maneira bem sucedida, vários filhos que expressam as mesmas proteínas de MHC estranhas originárias do pai. 
Um dos problemas para que se surja uma explicação adequada é que a aceitação do aloenxerto fetal é tão normal que é difícil estudar o mecanismo que evita a rejeição; se o mecanismo de rejeição ao feto é raramente ativado, como analisar os mecanismos que o controlam?
Várias hipóteses têm sido sugeridas para explicar a tolerância normalmente demonstrada ao feto.
Foi proposto que por alguma razão o feto não é reconhecido como estranho. Há evidencias contra essa hipótese, pois mulheres que geraram vários filhos geralmente produzem anticorpos contra as proteínas do MHC paternas e antígenos de eritrócitos; A exposição materna a antígenos de origem paterna é comprovada pela identificação de anticorpos (Ac) citotóxicos anti-HLA de classe I e II em soro de multíparas. A detecção destes anticorpos é considerada sinal de reconhecimento das diferenças antigênicas materno-fetais, uma vez que sua incidência aumenta de acordo com o número de gestações, entretanto, ainda não está esclarecido qual é o papel destes anticorpos.
Entretanto, a placenta que é um tecido derivado do feto parece sequestrá-lo das células T maternas. O trofoblasto não expressa as proteínas clássicas do MHC de classes tipo I e II, tornando-se resistente ao reconhecimento e ao ataque pelas células T maternas. Os tecidos que não possuem a expressão da classe I são, entretanto, vulneráveis ao ataque por células NK por meio da expressão de uma molécula HLA de classe I – a HLA-G. Essa proteína demonstrou ligar-se aos dois principais inibidores dos receptores NK, K1R1 e K1R2, e inibir a morte pelas células NK. Estudos experimentais revelam a presença de Antígeno HLA-G em placenta e em citotrofoblasto extraviloso, em maior intensidade no primeiro trimestre, decrescendo com o decorrer da gestação. Estes antígenos de membrana promovem a interação com diferentes tipos celulares e, consequentemente, determinam e coordenam muitas funções imunológicas que incluem a modulação do padrão de citocinas e fatores de crescimento produzidos, inibição da atividade lítica de células NK, a apresentação de peptídeos virais para células T e ainda, influenciam o processo de apoptose de células T ativadas. Assim, os Antígenos HLA- -G desempenham um papel central no desencadeamento e manutenção de tolerância imunológica materno-fetal e na defesa contra infecções.
Anticorpos anti-idiotípicos como os anti-anti-HLA classe I, classe II e anti-anti HLA-G podem ser identificados com maior frequência em multíparas. Existem indicações de que favoreçam a gestação protegendo as células fetais da ação de células citotóxicas de origem materna.
Anticorpos anti-espermatozóides (AAE) influenciam o desenvolvimento dos gametas e na fertilização. Em mulheres podem ser identificados em sangue, fluído de folículo ovariano, secreção vaginal e cervical. Em homens podem ser detectados no sêmen, plasma seminal, soro ou ligado ao espermatozóide. A presença de AAE parece estar associada à diminuição de fertilidade em ambos os sexos. 
A placenta também pode sequestrar o feto das células T da mãe por um mecanismo ativo de retirada de nutrientes. A enzima indolamina 2,3-dioxigenase é expressa em altos níveis por células na interface mãe-feto. Essa enzima cataboliza e, portanto elimina o aminoácido essencial triptofano nesse local e células T que não têm acesso ao triptofano mostram resposta reduzida. 
É provável que a tolerância ao feto seja um processo multifatorial. O trofoblasto não atua como uma barreira absoluta entre a mãe e o feto, as células sanguíneas fetais podem atravessar a placenta e ser detectadas na circulação materna, embora em numero muito pequeno. 
O sucesso gestacional depende da equilibrada interação entre populações celulares e mediadores presentes na unidade materno-fetal, sendo determinante a participação da decídua, que é a camada funcional do endométrio, e exerce diversas funções biológicas nutritivas, estruturais e imunológicas, tanto quanto o próprio trofoblasto. Tal como o epitélio da medula óssea, a decídua constitui um local de migração e desenvolvimento celular. Esta população é composta fundamentalmente por células Natural Killer uterinas (NKu) que parecem controlar o processo de implantação e diferenciação do trofoblasto (80%), linfócitos T (10%) e macrófagos (10%). Estas células se acumulam no sítio de implantação em grande número e densidade, influenciando o direcionamento da resposta imunológica materna.
A interação entre as moléculas HLA-C expressas pelas células trofoblásticas e as células NKu, presentes na decídua, representa um mecanismo de proteção do trofoblasto contra os efeitos exercidos por mediadores citotóxicos liberados por células NK. De modo similar, as moléculas HLA-G atuam no sentido de proteger as células trofoblásticas contra a agressão pelo sistema imunológico materno.
Outro fator que pode contribuir para a tolerância materna ao feto é a secreção de citocinas na interface materno-fetal. Tanto o epitélio uterino quanto o trofoblasto secretam citocinas, incluindo o TGF-β, a IL-4 e a IL-10. Esse padrão de citocinas tende a suprimir as respostas Th1. A indução ou a injeção de citocinas como o IFN~y e a IL-12, que promovem as respostas Th1 em animais experimentais, promove reabsorção fetal, o equivalente do aborto espontâneo em seres humanos. Finalmente é possível que as células T reguladoras possam exercer um papel na supressão da resposta ao feto. 
Citocinas provenientes do complexo feto-placenta estão envolvidas em todas as etapas do processo de reprodução. Influenciam o desenvolvimento dos gametas, a implantação, a evolução da gestação e, finalmente, o desencadeamento e o próprio trabalho de parto. Compondo uma intrincada rede, as citocinas interagem entre si exercendo múltiplos efeitos que dependendo das condições podem favorecer ou prejudicar o desenvolvimento da gestação. No trato reprodutivo são diversas as fontes destes mediadores, incluindo células de origem materna e fetal, células do sistema imune, células epiteliais uterinas, trofoblásticas e deciduais. Na tabela 1 estão relacionadas as principais citocinas envolvidas na gestação.
Wegmann et al. apresentaram a primeira teoria para tentar explicar a participação das citocinas na gestação. De acordo com esta proposição, citocinas de perfil Th1 exercem efeito deletério, induzindo a reação inflamatória e a necrose placentária, podendo assim comprometer o desenvolvimento do feto e/ou placenta. Por outro lado, as citocinas Th2 são benéficas para a gestação, promovendo a proliferação e diferenciação de células trofoblásticas e a placentação, além disso, desempenham um papel protetor sobre a unidade feto-placentária inibindo a produção de citocinas do tipo Th1. De acordo com esta teoria, o sucesso gestacional está associado ao desenvolvimento preferencial de perfil Th2.
A progesterona influencia a resposta imunológica induzindo a ativação preferencial de células TH2. Além disso, na presença deste hormônio, os linfócitos periféricos de gestantes saudáveis produzem uma proteína mediadora chamada fator bloqueador induzido pela progesterona (PIBF). Este mediador exerce funções imunomodulatórias, também favorece a secreção de citocinas tipo Th2, como IL-3, IL-4 e IL-10, enquanto inibe as citocinas Th1, como o interferon (IFN).
Diversas evidências sugerem que muitos casos de aborto espontâneo de repetição AER sem etiologia definida resultem de alterações na relação imunológica materno-fetal. Considera-se que o abortamento é decausa auto-imune quando há produção de anticorpos contra antígenos maternos (auto-anticorpos), gerando alteração na relação materno-fetal. 
Está relacionado à presença da síndrome de anticorpos antifosfolípideos (SAF), que se caracteriza pela presença de auto-anticorpos que reagem contra fosfolípides de membrana carregados negativamente, implicando na ocorrência de tromboses arteriais e/ou venosas, anemia hemolítica, trombocitopenia.
Os anticorpos antifosfolípides mais conhecidos são o anticoagulante lúpico (LAC) e o anticorpo anticardiolipina (ACA). Estes anticorpos parecem agir contra antígenos endoteliais causando vasculite decidual, que associada ao mecanismo de hipercoagulabilidade desencadeado pelos anticorpos antifosfolípides determinaria infartos em nível do leito placentário, com consequente alteração na vascularização para placenta e concepto. A SAF pode ser primária quando ocorre sem patologia de base ou secundária quando se assesta em mulheres portadoras de Lupus eritematoso sistêmico, neoplasias ou quando associada ao uso de drogas.
Cerca de 10% das mulheres com perda fetal de repetição têm anticorpos antifosfolípides.
Assim, o feto é tolerado por duas razões principais: ele ocupa um lugar protegido por uma barreira tecidual não imunogênica e promove uma resposta imunossupressora local na mãe. Diversos locais do organismo, tais como o olho, têm essas características e permitem a aceitação prolongada de enxertos de tecidos estranhos. Eles geralmente são chamados de sítios imunologicamente privilegiados. 
O GRUPO SANGUÍNEO RH E A DOENÇA HEMOLÍTICA NEONATAL (DHN)
O grupo sanguíneo Rh permanece sendo a causa mais comum de DHN. O sistema Rh consiste de uma família de antígenos herdados. Simplificadamente, pode-se dizer que três pares de antígenos Rh (Cc,Dd,Ee) são herdados de cada um dos pais. O fenótipo positivo é conferido pela presença do antígeno D.
A aloimunização RH materna ocorre quase que exclusivamente em mulheres D negativas que tiveram uma prévia gestação por meio do contato das células fetais D+ durante a gestação ou parto devido ao sangramento transplacentário. Algumas condições obstétricas favorecem essa ocorrência (toxemia, amniocentese, cesárea, remoção manual da placenta, aborto).
A resposta imunológica materna a essa estimulação tem 2 fases:
a)	A resposta primária que é lenta e principalmente resulta na produção de IgM.
b)	A resposta secundária, na presença de uma segunda exposição de pequenos volumes de sangue D+, a produção de anticorpos IgG de elevada afinidade se faz rapidamente. A incompatibilidade ABO prevê proteção contra a resposta primária da sensibilização Rh devido à rápida hemólise intravascular, mas não confere proteção contra a resposta secundária. 
ERITROBLASTOSE FETAL
Eritroblastose fetal é uma doença hemolítica causada pela incompatibilidade do sistema Rh do sangue materno e fetal. Ela se manifesta, quando há incompatibilidade sanguínea referente ao Rh entre mãe e feto, ou seja, quando o fator Rh da mãe é negativo e o do feto, positivo. Quando isso acontece, durante a gestação, a mulher produz anticorpos anti-Rh para tentar destruir o agente Rh do feto, considerado “intruso”.
Uma vez produzidos, esses anticorpos permanecem na circulação da mãe. Caso ela volte a engravidar de um bebê com Rh positivo, os anticorpos produzidos na gravidez anterior destroem as hemácias (glóbulos vermelhos do sangue) do feto. Para compensar essa perda, são fabricadas mais hemácias, que chegam imaturas ao sangue e recebem o nome de eritroblastos.
O primeiro filho, portanto, apresenta menos risco de desenvolver a doença do que os seguintes, porque a mãe Rh- ainda não foi sensibilizada pelos anticorpos anti-Rh. No entanto, na falta de tratamento, esses anticorpos produzidos na primeira gestação podem destruir as hemácias do sangue dos próximos fetos Rh. Na sexta semana do embrião, o antígeno Rh já é identificado na hemácia. 
A causa básica da doença hemolítica é a presença de anticorpos IgG anti-D maternos no antígeno D da hemácia fetal e a subsequente destruição das hemácias sensibilizadas. A hemólise se faz por sequestro das hemácias por macrófagos e pela lise por linfócitos citotóxicos. A presença de anticorpos anti-D da subclasse IgG3 induz hemólise mais grave do que IgG1.
Com exceção dos anticorpos contra o antígeno D, os anticorpos mais frequentemente associados com DHN grave que afeta o feto são o Rhc e Kell (K1). A ocorrência de DHN é muito mais frequente na presença de anticorpos do sistema RH do que nos demais.
MANIFESTAÇÕES FETAIS E NEONATAIS DA DOENÇA HEMOLÍTICA RH
Os graus de gravidade são variados. Dependem da quantidade de anticorpos anti-D presentes, da sua afinidade com o antígeno e da capacidade de promover hemólise. Também depende da habilidade do feto afetado em responder à hemólise com eritropoiese sem o desenvolvimento de danos hepato-celulares, obstrução portal e hidropisia fetal. Os sintomas vão desde anemia e icterícia leves à deficiência mental, surdez, paralisia cerebral, edema generalizado, fígado e baço aumentados, icterícia, anemia graves e morte durante a gestação ou após o parto.
Recém-nascido portador da enfermidade tem uma cor amarelada, porque a hemoglobina das hemácias destruídas é convertida em bilirrubina pelo fígado e seu acúmulo provoca um quadro de icterícia na criança. Leve (BI < 16 mg/ dl) : Sem Anemia, sem tratamento; moderada (BI 16--20 mg/dl); grave (BI > 20mg/dl)
Mais recentemente, outros parâmetros de investigação da doença hemolítica neonatal estão disponíveis como: Espectrofotometria do fluido amniótico que fornece a possibilidade de identificação e quantificação de bilirrubina no líquido amniótico; Ensaios funcionais “in vitro” mediados por células com anticorpos maternos, os quais determinam a avidez dos anticorpos pelo antígeno na membrana do eritrócito D+ e a sua capacidade de lise; Ultrassonografia fetal; Coleta percutânea de sangue fetal que é o modo mais acurado de se determinar a severidade da DHN; PCR (reação de polimerização em cadeia) para determinação do tipo D do feto.
PREVENÇÃO DA DOENÇA HEMOLÍTICA RH
Em 1960 foram feitos vários experimentos em humanos e em todos eles foi demonstrado que a imunização RH era prevenida pela administração de anticorpos anti-RH. Estudos clínicos controlados em mulheres Rh negativo que recebiam Imunoglobulina Rh IM após o parto de um recém-nascido positivo, demonstraram que a imunização era prevenida quando a IGRh era dada dentro de 72 horas após o parto. Em 1968, a IGRh foi licenciada e passou a ser preconizada para toda mulher RH negativo e não imunizada após o parto de um RN Rh+. Posteriormente, o uso rotineiro no pré-natal com 28 semanas de gestação, após procedimentos invasivos ou aborto também foi preconizado.
Em caso positivo, a mulher precisa tomar uma dose de 300 mg de gamaglobulina anti-Rh, um concentrado de anticorpos que combate os antígenos Rh. A aplicação deve ser feita por via intramuscular após 72 horas do parto do primeiro filho, após aborto espontâneo ou induzido ou gravidez ectópica.
Mecanismos de ação possíveis: 
Bloqueio receptor Fc do sistema retículo-endotelial;
Modificação da expressão e da afinidade do receptor Fc;
Interfere na ligação de imunocomplexos às células;
Precipitação de imunocomplexos por excesso anticorpos;
Neutralização do antígeno responsável pela produção de anticorpos
↑ função supressora da célula T;
↓ atividade de leucócitos periféricos e células NK;
Ligação de anticorpos anti-idiopáticos exógenos a endógenos.
DOENÇA HEMOLÍTICA ABO
A incompatibilidade ABO ocorre em 15 a 20% de todas as gestações e produz um grande número de doença hemolítica no qual o ponto extremo desse é reconhecido com a DH ABO. Na DH ABO, a mãe possui grupo sanguíneo O e o feto A ou B. Durante a gestação, anticorpos maternos anti-A ou anti-B de classe IgG que naturalmente podem ser produzidos por indivíduos “O” e que atravessam a placenta, podem causar hemólise.
Enquanto, os anticorpos anti-A e anti-B declasse IgM, que ligam complemento em adultos, produzem violenta hemólise intravascular após transfusão de sangue ABO incompatível, a DH ABO do RN é muito diferente da DH por anti-D ou por outros aloanticorpos, sendo mais branda que aquela causada por esses anticorpos.
Várias são as razões para que a DH ABO seja menos grave:
a) A membrana do eritrócito possui menor número de sítios antigênicos A e B
b) Anti–A e Anti-B de classe IgGnão fixam complemento na membrana do eritrócito
c) IgG anti-A e anti-B que atravessam a placenta geralmente se encontram em pequena concentração e também se ligam a múltiplos sítios antigênicos em outras células diferentes do eritrócito. 
ANTICORPOS
IgG: 
Subclasses IgG1 e IgG3: apresenta poder hemolítico e se aderem à células fagocíticas no Baço.
Subclasses IgG2 e IgG4. Não induz destruição eritrócitos. 
Na apresentação clínica da DH ABO, a icterícia geralmente é de início precoce e com ascensão rápida. Entretanto a maioria desses não desenvolve hiperbilirrubinemia significante. A anemia pode estar presente ao nascimento, mas é leve a moderada.
Para a predição do risco de hemólise é possível, realizar teste de avaliação da densidade do antígeno A ou B na hemácia da criança, principalmente se combinado ao ensaio de citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC) de avaliação “in vitro” da atividade dos anticorpos IgG na mãe.Entretanto, esses não são facilmente disponíveis. 
Vários outros parâmetros foram estudados para predizer o risco de hiperbilirrubinemia como: Teste de Coombs direto e indireto positivos, onde ambos têm valor preditivo limitado; Células sanguíneas nucleadas em circulação; Bilirrubina de cordão e Bilirrubina entre 6 a 24 horas de idade.
Com objetivo de prevenir a grave encéfalopatiabilirrubínica ou kernícterus, de 1945 a 1950 o tratamento de RN com DHN era realizado exclusivamente por meio da transfusão sanguínea, o que permite corrigir a anemia, remover a bilirrubina já formada e prevenir a hiperbilirrubinemia. Entretanto, a introdução da fototerapia intensiva reduziu drasticamente a necessidade de transfusão, devendo essa ser reservada para casos graves ou manutenção de níveis elevados de bilirrubina na vigência de fototerapia.
Estudos recentes têm demonstrado que o uso de IVIG é efetivo na modificação da hiperbilirrubinemia na maioria dos casos de doença hemolítica com COOMBS DIRETO POSITIVO. Tem sido proposto que, pelo bloqueio dos receptores Fc da IgG haja redução da hemólise e redução da formação de BR, além da possibilidade de acelerar ao catabolismo da IgG reduzindo a circulação dos anticorpos patogênicos. Outro desenvolvimento recente que merece ênfase É a possibilidade do uso de metaloporfirina(ex: mesoporfirina) para bloquear a produção e acumulação de bilirrubina, pela inibição competitiva com o heme pela enzima heme oxigenase.
Em 1963, foi introduzido o procedimento de transfusão intra-peritonialfetal (TPF). Esse foi relativamente bem sucedido alterando o prognóstico de fetos comprometidos, mas ainda com sobrevivência de somente 23% dos fetos tratados. A segurança e o sucesso dessa medida foram significativamente ampliados com a introdução da ultrassonografia, com taxas de sobrevivência superior a 80% em fetos não hidrópicos. A introdução da TRANSFUSÃO INTRAVASCULAR FETAL (TIF) em meados da década de 1980 vem substituir com vantagens a TPF, pois pode ser aplicada em fetos gravemente acometidos, com menores complicações e com melhores resultados. Objetivos : Corrigir a anemia, reduzir a hemólise e inibir a eritropoese.
RELAÇÃO MATERNO-FETAL EM GESTANTES HIV POSITIVO E CUIDADOS PARA DIMINUIR O RISCO DE INFECÇÃO VERTICAL.
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), causada pelo vírus HIV, é uma doença sexualmente transmissível adquirida pelo contato com sangue e hemoderivados e passível de transmissão materno-fetal. Até o momento não existe uma vacina eficaz contra o HIV. Entretanto, uma estratégia vacinal totalmente desenvolvida no Brasil vem demonstrado resultados promissores. O grupo de pesquisa liderado pelo Prof. Edécio Cunha Neto desenvolve uma formulação vacinal baseada em vacinas de DNA que codificam epítopos CD4 promíscuos e conservados do HIV-1, denominada HIVBr18. 
A transmissão vertical do vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) pode ocorrer durante a gestação, parto ou amamentação e causar a infecção de 20 a 45% dos infantes na ausência de tratamento antirretroviral. 
A análise de vários parâmetros na mulher grávida portadora de HIV pode sugerir maior chance de transmissão materno-fetal desse vírus. Sabe-se que doença clínica avançada, a baixa contagem de células CD4+ e antígeno p24 aumentado estão associados com maior transmissibilidade do HIV para o feto.
O primeiro passo para reduzir a transmissão vertical é a identificação das gestantes HIV-positivas a fim de que recebam os cuidados adequados. Neste sentido, os serviços de pré-natal devem oferecer a gestante o aconselhamento e o teste voluntário, o mais cedo possível para que seja instituída a terapêutica e tomadas decisões pertinentes.
Em pacientes HIV-positivas grávidas são comuns alterações hematológicas, disfunção imune e maior prevalência de outras doenças sexualmente transmissíveis. Ocorrem maiores índices de baixo peso ao nascer, trabalho de parto prematuro, ruptura precoce de membranas e doenças infecciosas.
O pré-natal de gestantes HIV-Positivas é considerado de alto risco e, deverá ser realizado segundo as condutas tétricas clássicas para o alto risco, inclusive com perfil biofísico e cardiotocografia em épocas adequadas. Todavia estão proscritos todos os processos invasivos, como por exemplo, a cordocentese, amniocentese e biópsia de vilo corial, já que tais procedimentos aumentam a possibilidade de transmissão vertical. 
As gestantes portadoras do HIV devem receber terapêutica antiviral (AZT) que pode reduzir significativamente a transmissão vertical. Alguns estudos demonstraram que a droga atravessa a placenta por difusão, os níveis detectados em recém-nascidos foram os mesmos ou discretamente mais elevados do que os níveis maternos no momento do parto. Dentre os efeitos colaterais, o mais frequentemente observado tem sido a anemia. Até o momento não foi observada associação do uso de AZT com malformações congênitas, mas existem questionamentos sobre a possibilidade de resistência do vírus ao medicamento e sobre os efeitos em longo prazo sobre o concepto. 
Existem ainda poucas informações sobre o uso de outras drogas antirretrovirais durante a gravidez. Por tal motivo essas ainda não fazem parte dos protocolos de conduta do pré-natal das gestantes HIV positivas. As mesmas considerações são válidas para a administração de imunoglobulina hiperimune a gestante. 
Iniciado o trabalho de parto a vagina deve ser lavada para remover todas as secreções maternas presentes. As substâncias utilizadas são polivinil pirrolidona iodo, hipoclorito de sódio e cloreto de benzalcônio, que possuem a propriedade de inativar o vírus.
O AZT deve ser administrado por via endovenosa na dosagem de 2mg/kg de peso por hora até o parto. É importante que o recém-nascido receba o medicamento por um período de seis semanas, na dosagem de 2mg/kg/dia, via oral. 
Não existe ainda consenso sobre qual seria a via de parto mais adequada para as pacientes HIV-positivas. Embora existam estudos demonstrando uma redução de 4,9% na transmissão vertical com a utilização da cesárea, esta leva a maior morbidade pós-operatória em tais pacientes. Deve-se postergar a ruptura das membranas até quando possível já que tal situação favorece a contaminação fetal. 
Quando for indispensável a realização da episiotomia, esta deve ser protegida com compressas molhadas com a solução utilizada para a lavagem vaginal quando ocorrer o desprendimento do feto. Deve-se proceder rapidamente ao clampeamento do cordão umbilical. A limpeza das vias aéreas do recém-nascido deve ser feita com muita delicadeza, prescrevendo-se aspirações com tubo rígido.
SÍFILIS E A IMUNOLOGIA MATERNA- FETAL
A sífilis é uma doença sexualmente transmissível causada por uma espiroqueta, o Treponema pallidum cuja transmissão ocorre essencialmente pelo contato sexual (sífilis adquirida) e por via transplacentária (sífilis congênita), sendo caracterizada por vários estágios e manifestações severas. Durante o desenvolvimento fetal, a infecção pode ocorrer em qualquer estágio da doença materna, porém é mais frequente na sífilis recente, em virtude do grande numero de espiroquetas na circulação. Assim uma grávida não diagnosticada e não tratada pode apresentar aproximadamente 50% a 100% de neonatos infectados e 40% dos casos com transmissão ao feto podem evoluir para aborto, natimortalidade e óbito perinatal.
O sucesso dessa infecção na interface materno – fetal e o desenvolvimento das alterações clinicas deletérias dependem de um conjunto de mecanismos:
•	Invasão: que permitirá o patógeno colonizar e se disseminar por todo o organismo.
•	Evasão: que protegerá o patógeno contra as defesas do hospedeiro, permitindo sua permanência no organismo.
•	Resposta imunológica: responsável pela defesa do organismo e também pelas manifestações clínicas deletérias observadas na sífilis.
A presença do Treponema pallidum no organismo sinaliza o recrutamento de células do sistema imunológico inato e adaptativo da circulação sanguínea ao local da infecção. Estudos mostram que a bactéria induz a expressão das adesinas (ICAM-1, VCAM-1 e E-selectinas) em culturas de células endoteliais. Essa ativação endotelial e migração de células inflamatórias são aumentadas pela secreção de citocinas. Desta forma, durante a infecção aguda pelo Treponema pallidum, os leucócitos polimorfonucleares (PMN) serão as primeiras células observadas no infiltrado.
Na sífilis, os lipopeptídeos do Treponema pallidum são reconhecidos pelas células dendríticas especializadas (CDE) encontradas em locais de infecção como: pele, mucosas e coração. Este reconhecimento é mediado pelos receptores TLR2. As CDE maduras e os macrófagos, em resposta a presença do patógeno, estimulam a produção de citocinas inflamatórias, TNF- alfa, IL-1Beta, IL-6, IL-8, IL-12, que induzem uma resposta inflamatória severa. Nas lesões primárias e secundárias da sífilis é observada a produção de interferon gama (IFN- Gama ) e interleucina-2 (IL-2), responsáveis pela ativação de macrófagos e proliferação de células T helper (CD4+) / células T citotóxicas (CD8+), respectivamente.
A placenta é o ponto central na transmissão do Treponema pallidum ao feto, pois durante a gestação o microorganismo pode ser transmitido através da microcirculação placentária. O microambiente da placenta é fonte de citocinas antiinflamatórias e de uma variedade de fatores de crescimento incluindo o TGF e estes fatores atuam na diferenciação celular e tissular, morte celular programada, metabolismo, nutrição e angiogênese. As Interleucinas IL-10, IL-4 e os fatores de crescimento protegem o feto de inflamação sistêmica ou local ao inibirem a resposta celular citotóxica e desta forma a tolerância imunológica materna ao feto, protege o mesmo de ser expulso e consequentemente uma resposta humoral montada contra o Treponema pallidum não é eficiente em eliminá-lo da interface materno-fetal.
Na sífilis congênita a presença do Treponema pallidum na circulação sanguínea do concepto nos primeiros dois meses é extremamente danosa, pois neste período o feto ainda não é capaz de induzir uma resposta imunológica e isso permite que o patógeno invada, dissemine e escape. Estudos mostram que o Treponema pallidum foi encontrado em tecidos de fetos abortados entre a 9ª e a 10ª semanas de gestação, o que reforça a capacidade invasiva deste patógeno e também a imaturidade do sistema imunológico do feto nos estágios iniciais de gestação. 
Na sífilis materna, há passagem transplacentária de IgG materna contra o Treponema pallidum durante toda a gestação e esta IgG só desaparece por volta do sexto ao oitavo mês de vida pós-natal o que dificulta o sorodiagnóstico da sífilis congênita, refletindo basicamente a transferência de IgG materna. Por outro lado, a IgM materna não atravessa a placenta em condições normais, isto é, esta imunoglobulina só atravessa se houver lesão desse órgão. Assim, quanto a resposta imunológica do feto, este se torna capaz de produzir tanto IgM como IgG, apenas entre a 10ª e 20ª semana de gestação. Na sífilis congênita o concepto produz um anticorpo do tipo IgM contra a IgG materna, chamada de fator reumatóide (FR), levando a resultados falso - positivos no diagnóstico laboratorial.
É importante ressaltar que o concepto já nasce em uma fase secundária da sífilis, pois a mãe passa o Treponema pallidum pela microcirculação da placenta. Assim, devido a treponemia as lesões secundárias resultam da hiperplasia, hiperqueratose (excesso de produção de queratinas) e infiltrado de células do plasma em resposta a presença do treponema. Na sífilis congênita mais de 50% das crianças infectadas não apresentam sinais clínicos da doença ao nascimento, o que dificulta ainda mais o diagnóstico da infecção. Os principais sinais clínicos observados quando presentes são: baixo peso, prematuridade, icterícia, alterações ósseas, lesões na pele, hepatoesplenomegalia, alterações neurológicas.
TOXOPLASMOSE: IMUNOLOGIA NA GESTAÇÃO E TRANSMISSÃO VERTICAL.
Por ser um parasita intracelular obrigatório, o principal mecanismo de defesa contra T. gondii é mediado, especialmente, pela resposta imune celular. Diferentes células participam deste processo de defesa, como células apresentadoras de antígenos (células dendríticas e macrófagos), células "natural killer" (NK), leucócitos polimorfonucleares e linfócitos TCD4+ e TCD8+. 
A resistência do hospedeiro ao parasito se dá basicamente por meio de atividades citotóxicas e da secreção de citocinas. Durante a fase aguda da doença, linfócitos TCD8+ desempenham função citotóxica, essencial para o controle do parasitismo. Além disso, linfócitos TCD4+ auxiliam na manuntenção da resposta promovida por células TCD8+ e regulam diferentes mecanismos imunes contra o parasito. Dessa forma, depois de estimulados, linfócitos TCD4+ se diferenciam em subpopulações de linfócitos ''T helper", como por exemplo, linfócitos t helper 1 (Th1), linfócitos T helper 2 (Th2), linfócitos t helper 17 (Th17) e células T reguladoras, os quais diferem uns dos outros segundo o perfil de citocinas que secretam. Células Th1 secretam citocinas pré-inflamatórias, como interferon (IFN)-y, fator de inibição de migração de macrófagos (MIF), interleucina (IL)-6, IL-12 e fator de necrose tumoral (TNF-α), as quais são responsáveis pela resposta imune efetora contra T. gondii . Células Th17 secretam IL-17A, uma citocina pró-inflamatória que desempenha função importante no recrutamento de neutrófilos para o sítio de infecção. Já as células Th2 secretam citocinas anti-inflatórias, tais como IL-4, IL-13, IL-5. Células T reguladoras secretam IL-10 e fator transformador de crescimento (TGF)-β e são capazes de inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias, a atividade cititóxica de células NK e a maturação de células dendríticas.
Outro mecanismo de resposta imune contra T. gondii é desencadeado pelos receptores de reconhecimento padrão (PRRs), que são expressos na superfície de leucócitos, células NK e células dendríticas. Dentre esses, destacam-se os receptores Toll-like (TLRs), que são proteínas transmembranas com domínios que reconhecem padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs), importantes no combate a vários patogenos, inclusive T. gondii . Estudos demonstraram que os TLRs reconhecem proteínas de superfície presentes no parasito e esta ligação induz uma via de sinalização intracelular dependente da molécula adaptadora MyD88, capaz de controlar e disseminação do parasito.
Dessa forma, a resposta imune do hospedeiro contra T. gondii é fundalmentalmente celular e do tipo pró-inflamatória. Entretanto, o parasito possui diversos mecanismos capazes de modular essa resposta imune, propiciando a evasãoà esta resposta e sua sobrevivência nas células hospedeiras. Dentre estes artifícios, T. gondii tem a capacidade de interferir nas vias de sinalização intracelulares e dessa forma, alterar o padrão de citocinas secretadas ao seu favor. Isto ocorre, por exemplo, quando os antígenos parasitários inibem a translocação do fator de transcrição, NF-kB para o núcleo celular, provocando a diminuição de IL-12 e TNF-α. Além disso, T. gondii pode induzir a ativação da via de sinalização STAT-3, a qual está envolvida na regulação de genes supressores de citocinas pró-inflamatórias. O parasito pode, ainda alterar a expressão de moléculas MHC 2 em células apresentadoras de antígeno, comprometendo a apresentação de antígenos parasitários aos linfócitos; modular a expressão e produção da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), essencial para a sintese de óxido nítrico e interferir nos processos de morte celular programada, induzindo a morte de células inflamatórias e impedindo a apoptose de células infectadas, de modo a evitar a resposta inflamatória local e se manter viável nas células hospedeiras.
A infecção por T. gondii causa a toxoplasmose, uma protozoonose que acomete cerca de metade da população mundial. A toxoplasmose geralmente é assintomática em indivíduos imunocompetentes, porém, é potencialmente grave em duas situações: em pacientes imunocompremetidos, nos quais pode ocorrer a reagudização da infecção e em gestantes pré-infectadas, quando pode ocorrer a transmissão vertical do parasito para o embrião.
A transmissão vertical da toxoplasmose ocorre quando a mulher adquire a infecção durante a gestação, ou período pré-concepcional. Nesta situação, o parasito, é capaz de migrar através da placenta e se replicar dentro de diferentes tecidos do feto ou embrião. Além disso, mulheres infectadas cronicamente, quando imunodeprimidas, também podem trnsmitir o parasito ao feto, havendo reagudização da doença e posterior infecão placentária e fetal.
	Diversos fatores, como clima, hábitos alimentares e de higiene e valores culturais podem estar associados à ocorrência da toxoplasmose congênita. A doença pode causar sérios danos ao feto e manifesta-se em diferentes graus de gravidade dependendo da virulência da cepa do parasito, da capacidade da resposta imune da mãe e do período gestacional em que a mulher se encontra. 
	Infecções adquiridas pela mãe durante o primeiro trismestre podem resultar em 10-25% de casos de toxoplasmose congênita. Durante o segundo e terceiro trimestres e gestação, a incidência de infecções fetais aumenta para 30-40% e 60-65% respectivamente. Entratanto, quanto mais tardiamamente ocorra a infecção, menos graves são as consequências para o feto e enores são as taxas de abortos espontâneos verificadas em decorrência da doença. As manifestações clínicas nos recém-nascidos com toxoplamose congênita podem se desenvolver de formas variadas antes e após o nascmento. Na maioria dos casos (70-90%) eles são assintomáticos ao nascerem, e as manifestações da doença ocorrem ao longo da vida, podendo evoluir para quadros de corioretites, hidrocefalia e calcificaçõeos intracraniais.
A gestação se caracteriza por um estado mantido por alterações imunológicas que se fazem necessárias para que ocorra a implantação embrionária e a manuntenção do concepto. Estas mudanças ocorrem por meio de um processo de imunomodulação, em que o perfi de resposta imune predominante na placenta é do tipo Th2, caracterizado pela secreção de citocinas anti-inflamatórias reguladoras.
Entretanto, apesar se ser, geralmente, definida como uma condição predominantemente anti-inflamatória, estudos indicam que a gestação é mantida por um balanço entre perfis de resposta Th1 e Th2, que variam ao longo do período gestacional, de acordo com o estágio em que se encontra. Dessa forma, no início da gestação, há um perfil imune preferencialmente pró-inflamatório, com aumento na produção de quimiocinas e citocinas do tipo Th1, importantes no processo de invasão do trofoblasto e implantação do blastocisto ao endométrio. No segundo trimestre gestacional, tem-se a fase de tolerância fetal, caracterizada pela predominância de perfil imune do tipo Th2 e de células T reguladoras. Finalmente, no terceiro trimestre gestacional, ocorre a infiltração de células imunológicas para a interface materno-fetal, criando um meio inflamatório necessário para a parto. Assim, esta alternância imunológica que ocorre ao longo da gestação é essencial e determinante para o sucesso gestacional.
Complicações graves na gestação podem estar associadas a distúrbios da imunidade celular, em particular das células T, uma vez que, em casos de abortos espontâneos a quantidade dessas células presente na decídua é menor do que em casos em que a gestação cursa de forma normal.
Estudos demonstraram que para se disseminar, T. gondii infecta preferencialmente monócitos em relação a outros tipos celulares e, portanto, são considerados de crucial importância nos processos de disseminação do parasito e subsequente estabelecimento da infecção no organismo hospedeiro.
 Dessa forma, quando a gestação se da concomitante à infecção por T. gondii, pode estabelecer-se um desequilíbrio imunológico capaz de resultar em problemas na gestação ou até mesmo em abortos. A presença do parasito na interface materno-fetal induz um resposta tipicamente pró-inflamatória, enquanto que a tolerância fetal é mantida por uma resposta predominantemente anti-inflamatória. Assim, o sucesso gestacional depende da secreção equilibrada de citocinas pró- e anti-inlamatórias e da íntima relação estabelecida entre as células trofoblásticas e as células do sistema imunológico materno, por exemplo, os monócitos.
A toxoplasmose congênita tem mudado seu curso nas duas últimas décadas, após um direcionamento para a profilaxia desta doença, preconizando-se uma investigação sorológica no inicio da gravidez para reconhecimento das gestantes de risco (soronegativas) e seu acompanhamento sorológico. 
	Desse modo, o diagnóstico sorológico tem o objetivo de determinar se uma gestante foi infectada durante a gestação ou antes da concepção.
	Nas reações sorológicas in vitro, devemos considerar a participação das imunoglobulinas G, M e A. 
	A imunoglobulina G (igG) que usualmente, aparece uma a duas semanas após a infecção atingindo máxima concentração em seis a oito semanas e que declinam gradualmente para títulos baixos mas eventualmente persistem por toda a vida. A presença de igG anti-toxoplasma não confirma o diagnóstico porque os anticorpos podem permanecer em títulos altos na população por muito tempo e porque existe alta prevalência desses anticorpos na população em geral. 
	Os testes mais utilizados para a pesquisa dos anticorpos igG, são: ELIZA e o teste de anticorpo por imunofluorescência indireta (IFI).
A imunoglobulina da classe M ( igM ) que são anticorpos específicos e que podem ser evidenciados até 5 dias após a infecção , declinando em semanas ou meses. Como esses anticorpos podem persistir por mais de um ano, em baixos títulos podem não significar que o paciente tenha sido infectado recentemente. A igM residual já foi detectada após dois anos do começo da doença . Quanto maior a sensibilidade do teste maior o risco de pegar a igM residual. Um teste igM negativo afasta infecção recente num paciente imunocompetente, a não ser que o soro tenhasido testado tão precocemente que a resposta humoral ainda não seja demonstrável. A correta interpretação de igM é de suma importância para o diagnóstico da mulher grávida. Assim, um teste igM negativo no final da gestação não exclui uma infecção adquirida no inicio da gestação com desaparecimento precoce dos anticorpos igM. Segundo um estudo realizado, os testes confirmatórios, em laboratórios de referência para gestante com igM reagente, pode diminuir a taxa de abortos desnecessários em até 50% dos casos. 
A imunoglobulina da classe A (igA) pode ser detectada no soro de adultos com a infecção aguda e em crianças com a infecção congênita. Essesanticorpos podem persistir por meses até mais de um ano. Por esta razão, constitui-se de pouca valia adicional para o diagnóstico da infecção aguda no adulto. Os testes mais utilizados para a pesquisa de igA são o ELIZA e o ensaio de aglutinação imunológica. 
	A imunoglobulina E (igE) pode ser detectada atravésdo teste de ELIZA em soro de adultos com a infecção aguda. A duração da positividade de igE é mais curta que a dos anticorpos igM ou igA, podendo serútil para a identificação de infecções recentemente adquiridas.
Os testes iniciais no soro materno envolvem testes para anticorpos igM e igG específicos. A ausência de ambas as imunoglobulinas, excluem infecção ativa, mas indica susceptibilidade à infecção e, portanto, cuidados preventivos devem ser tomados20. A presença de anticorpos igG na ausência de anticorpos igM nos dois primeiros trimestres , em geral , indicam infecção materna crônica sem risco para o feto , com exceção dos pacientes imunodeficientes . No terceiro trimestre, teste igM negativo e igM positivo é mais consistente com infecção crônica materna , mas não exclui a possibilidade de infecção aguda no inicio da gestação . Isso é verdadeiro naqueles pacientes que exibem um rápido declínio dos títulos de igM durante a infecção aguda . Nesses casos o uso de outros testes sorológicos devem ser realizados em todo caso que apresentem títulos de igM acima dos valores de referência .A interpretação de testes igM positivos durante a gestação recomendam-se sempre a utilização de testes confirmatórios.Portanto não existe nenhum teste, que de forma única suporte ou afaste o diagnóstico de infecção recente ou tardia assim a análise do resultado deve ser cautelosa e ao clínico deve estar claro quais as vantagens e limitações de cada teste.
CONCLUSÃO
Desde o início da gravidez, o sistema imunológico materno, através dos linfócitos T, B e células natural Killer (N. K.), desencadeia uma resposta imune humoral e celular, produzindo imunorreguladores que determinam o futuro da gestação.
A placenta é um órgão único de vida curta que produz proteínas (HCG) e hormônios esteróides (estrogênio e progesterona) que irão regular toda a atividade fisiológica da gravidez, atua também, como pulmão fetal, rins, fígado e intestino e é um complexo tecido imunológico.
O complexo HLA e seus fatores regulatórios atuam em quase todas as etapas do desenvolvimento embrionário e são fundamentais no sucesso reprodutivo. Tipos específicos, bem como aumento ou diminuição da expressão de moléculas HLA marcam o desenvolvimento dos gametas, a clivagem embrionária, a formação do trofoblasto e do blastocisto, a implantação, desenvolvimento e sobrevivência fetal. Desequilíbrios nesta interação imune participam da fisiopatologia da maioria dos processos patológicos obstétricos, levando a riscos potencialmente fatais para a mãe e o concepto, ônus socialmente grave e temível. Mais estudos sobre a influência e valor preditivo do complexo HLA nestes aspectos, especialmente em população local, poderia dirigir melhores técnicas de manejo destas pacientes, favorecendo intervenções precoces e terapêutica-específica, diminuindo a morbimortalidade materna e perinatal.
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INCOMPATIBILIDADE SANGUÍNEA MATERNO-FETAL ; Relator: Prof. Dra. Marisa Márcia Mussi-Pinhata; Revisor: Prof. Dr. Francisco Eulógio Martinez
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IMUNOLOGIA NA REPRODUÇÃO, Cristiane Maria Villar Silva
Enxerto de tecido em que o doador é geneticamente diferente do receptor, embora pertençam à mesma espécie