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RESUMO - Metabolismo de Nucleotídeos (PROVA 1)

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enzimas envolvidas na degradação dos ácidos nucléicos, nucleotídeos e 
nucleosídeos variam em especificidade. NUCLEASES são específicas para RNA ou DNA e, 
também, para as bases e a posição do sítio de clivagem nas ligações 3’-5’-fosfodiéster. 
Nucleotidases vão desde aquelas com especificidade relativamente alta, como a 5’-AMP 
nucleotidase, até aquelas com especificidade ampla, como as fosfatases ácida e alcalina, que 
hidrolisarão qualquer um dos 3’- ou 5’-nucleotídeos. AMP deaminase é específica para AMP. 
 Um grupo amino é removido do AMP para produzir IMP, ou da adenosina para 
produzir inosina (hipoxantina-ribose) 
 O IMP e GMP são convertidos em suas formas nucleosídeos inosina e guanosina pela 
ação da 5’nucleotidase 
 A purina nucleosídeo fosforilase converte a inosina em guanosina em suas respectivas 
bases púricas: hipoxantina e guanina 
 A guanosina é desaminada para formar xantina. 
 A hipoxantina é oxidada pela xantina oxidase. A xantina é subsequentemente oxidada 
pela xantina oxidase em ácido úrico, que é o produto final da degradação humana das 
purinas. O ácido úrico é excretado na urina. 
Metabolismo de Nucleotídeos 
Resumo – Alberto Galdino LoL 
→Inibidores da Síntese de Purinas 
 Metotrexato: é um análogo estrutural do ácido fólico (vitamina) – compete com o 
ácido fólico 
 A enzima diidrofolato redutase é inibida pelo metotrexato 
 Impede a formação de tetraidrofolato, a partir de diidrofolato 
 Impede a síntese de DNA e RNA, pois os folatos fazem parte da rota da síntese de novo 
de purinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O Metotrexato é um Quimioterápico para câncer (leucemia) 
 Inibe a formação de tetraidrofolato 
 Interfere na síntese de nucleotídeos e por sua vez na síntese de DNA e RNA 
 Inibe divisão de células cancerígenas de crescimento rápido 
 Afeta a multiplicação de células normais de crescimento rápido: tecidos fetais, medula 
óssea, pele, trato gastrointestinal e folículos pilosos. 
 
 
 
 
 
 
 
Degradação dos ácidos nucleicos na dieta e intestino 
Ácidos nucleicos são degradados a nucleosídeos 
(ribose ou deoxiribose) ou a bases livres purinas e 
pirimidinas. 
-Então podem ser absorvidos pelas células 
epiteliais da mucosa intestinal. 
 
 
 
 
 
Metabolismo de Nucleotídeos 
Resumo – Alberto Galdino LoL 
→Doenças associadas a degradação de nucleotídeos 
 
Deficiência de adenosina deaminase (ADA) 
Doenças distintas com imunodeficiências estão associadas com defeitos em 
adenosina deaminase (ADA) e purina nucleosídeo fosforilase (PNP), respectivamente. Estas 
enzimas estão envolvidas nas vias de degradação que levam a formação do ácido úrico. Uma 
deficiência em Adenosina Deaminase está associada com uma severa imunodeficiência 
combinada , envolvendo funções de células B e T. A deficiência de ADA surge de mutações em 
vários éxons, que causam os efeitos missense ou nonsense. Em pacientes ADA-deficientes, as 
concentrações intracelulares de dATP e de S-adenosil-homocisteína estão muito aumentadas. 
(O dATP é um inibidor da ribonucleotídeo redutase,e assim, da síntese de DNA). 
 
 
Gota 
Gota caracteriza-se por concentrações elevadas de ácido úrico no sangue e urina, devido a 
uma variedade de anomalias metabólicas, que incluem superprodução de purina nucleotídeos 
ou excreção diminuída de ácido úrico. Muitos dos sintomas clínicos associados com 
concentrações elevadas de ácido úrico surgem, devido à baixa solubilidade do ácido úrico no 
meio aquoso. Cristais de urato de sódio se depositam em articulações das extremidades e no 
tecido renal, e estes eventos tendem a causar sequelas. 
 
 
Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP) 
É uma condição rara, associada com uma forte imunodeficiência celular, não humoral, 
recessiva autossômica. Estão incluídos nessas mutações, troca de padrão de leitura da ORF 
(frameshift) assim como erro na direção da tradução (missense), contudo, a mais comum é a 
mutação pontual Arg234Pro. A deficiência por PNP está associada à imunodeficiência 
envolvendo várias funções de células T, com pouco ou nenhum efeito nas células B. Também 
há a redução na formação de ácido úrico, combinada a níveis aumentados de nucleosídeos e 
nucleotídeos púricos. O dGTP é o principal nucleotídeo que se acumula nas hemácias. 
 
 
Síndrome de Lesch-Nyhan 
É caracterizada por hiperuricemia, produção excessiva de ácido úrico, e problemas 
neurológicos, que podem incluir espasticidade, retardo mental e automutilação. Esta doença 
está associada com uma deficiência muito severa ou total da atividade de HGPRTase. O gene 
de HGPRTase está no cromossomo X; consequentemente, a deficiência é virtualmente limitada 
ao sexo masculino. Pode ocorrer por vários motivos, como a perda da proteína HGPRTase, 
perda da atividade da enzima HGPRTase, “mutantes de Km”) etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Metabolismo de Nucleotídeos 
Resumo – Alberto Galdino LoL 
→Síntese de Pirimidinas 
 Lembrando a síntese das purinas: o anel das purinas era construído sobre uma 
ribose 5-fosfato. 
 Nem todas enzimas usadas na síntese são citosolicas (CPS II “carbamoil fosfato 
sintetase II” é, e CPS I “carbamoil fosfato sintetase I” é mitocondrial). 
 No caso da síntese das pirimidinas, o anel primeiro é sintetizado e depois então é 
ligado à ribose 5-fosfato. 
A síntese “de novo” do anel pirimídico em células de mamíferos 
utiliza aminoácidos como doadores de carbono e nitrogênio, além 
de CO2. Uridina 5’ –monofosfato (UMP) é sintetizado em uma via 
metabólica de seis etapas. Hidrólise de ATP (ou equivalente) é 
necessária para direcionar diversas etapas da via. 
 
 
Nucleotídeo quinases convertem UMP em UTP, que serve 
como substrato para CTP sintase. CTP sintase catalisa a formação de 
CTP a partir de UTP, com glutamina como doador do grupo amino. 
CTP sintetase apresenta cinética sigmoidal homotrópica com 
relação a UTP, enquanto CTP, o produto, é um efetor negativo da 
reação. Regulando CTP sintase, dessa maneira, as células mantêm 
uma razão apropriada entre UTP e CTP para as funções celulares e a 
síntese de RNA. 
 Resumindo, síntese “de novo” de pirimidina nucleotídeos 
requer ASPARTATO como doador de carbono e nitrogênio e 
GLUTAMINA como doador de nitrogênio, e CO2 como doador de 
carbono. Cinco das 6 reações da via ocorrem no citosol da célula, 
enquanto a outra reação ocorre em mitocôndrias. As atividades 
enzimáticas citosólicas residem em proteínas multifuncionais. 
Metabolismo de Nucleotídeos 
Resumo – Alberto Galdino LoL 
UTP é o precursor direto de CTP. 
 Um polipeptídeo e vários domínios 
 A mesma cadeia polipeptídica tem 3 funções enzimáticas 
 Carbamoil fosfato sintetase II 
 Aspartato transcarbamoilase Diidroorotase 
A mesma cadeia polipeptídica tem 2 funções enzimáticas (enzima 
bifuncional) 
 Ororato fosforibosil transferase 
 Oroditilato descarboxilase (OMP descarboxilase) 
O aminoácido glutamina participa como doador de nitrogênio nas 
seguinte rotas: 
- Biossíntese das purinas 
- Biossíntese das pirimidinas 
- O UTP é aminado pela enzima CTP sintase para formar o CTP 
 
Degradação dos nucleotídeos pirimídicos 
 Os anéis das purinas não são clivados nas células humanas 
 No entanto, os anéis de pirimidina podem ser abertos e 
degradados a: 
 Beta-alanina 
 Beta-aminoisobutirato, 
São altamente solúveis 
São precurssores de Acetil CoA e Succinil CoA 
 
 
→Bases Pirimidicas são recuperadas para REGENERAR Nucleotídeos 
Pirimidinas são “recuperadas” por conversão em nucleotídeos pela pirimidina 
fosforribosiltransferase. A reação geral é: 
 
Pirimidina + PRPP pirimidina nucleosídeo 5’ –monofosfato + PPi 
 
 
 
 
 
 
A enzima de eritrócitos humanos utiliza ororato, uracil e 
timina como substratos, mas não citosina. Estas reações 
desviam