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Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 1 SISTEMA ENDÓCRINO Responsável pela regulação e coordenação dos processos fisiológicos. Integra e controla as funções corporais. Proporciona estabilidade ao meio ambiente interno. Regula o desenvolvimento, crescimento e reprodução. Mensageiro químico – hormônio substâncias químicas secretados na corrente sanguínea por células especializadas que regulam as funções metabólicas. Hormônios Ativação / Atuação: célula alvo com receptor. Transporte: sangue, livres ou ligados às proteínas plasmáticas. Degradação: fígado (fezes) e excreção renal. Produção: glândulas endócrinas e tecido neurossecretor (hipotálamo). Composição química: peptídeos, derivados de aminoácidos, derivados de colesterol e aminas (derivados de tirosina). Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 2 Funções gerais: crescimento, desenvolvimento, reprodução, regulação da disponibilidade energética, manutenção do meio interno e modulação do comportamento. Mecanismos de ação: ou por ativação direta do gene (Ex. Hormônios esteroides) ou por formação de segundo mensageiro ativação de AMPc e ativação de IP3/Ca++ (Ex. Hormônios peptídicos). Principais glândulas endócrinas Hipotálamo: tem função endócrina, produz hormônios liberadores (GHRH, CRH, TRH, GnRH) e inibidores (GHIH, HIP). Hipófise ou pituitária: é uma glândula regulada pelo hipotálamo, libera hormônios estimuladores de outras glândulas. A adenohipófise produz GH, FSH, TSH, LH, ACTH e prolactina. A neurohipófise secreta o ADH e a ocitocina (que são produzidas no hipotálamo). Tireoide: T3, T4 (células foliculares), calcitonina (células parafoliculares ou células C). Paratireoide: paratormônio, controlado pela concentração de cálcio, está fora do eixo de regulação. Adrenal: Medula (catecolamina - adrenalina e noradrenalina). Córtex (mineralocorticoides – aldosterona, glicocorticoide – cortisol e androgênios). Pâncreas: insulina e glucagon, regulada pela concentração sanguínea de glicose. Gônadas sexuais: testículos (testosterona), ovários (estrógeno e progesterona). Rim: secreta eritropoietina, calcitriol (vitamina D ativa), renina. Ações Endócrinas: corrente sanguínea – receptor. Parácrinas: célula a célula (no mesmo tecido). É produzida e secretada dentro de um tecido. Neurócrinas: precisa de estímulo nervoso. Neuro-hormonal: Endócrino + neurócrino (ex. Adrenalina). Neurotransmissor que não cai na fenda sináptica e sim na corrente sanguínea. Natureza dos hormônios Peptídeos (insulina, ADH, epinefrina). Hidrofílicos. Esteroides (base-composição-colesterol) - progesterona, testosterona, cortisol. Hidrofóbicos. Obs: hormônios peptídeos são sintetizados e armazenados em vesículas, diferente dos hormônios esteroides que não são armazenados. Portanto o estímulo nos hormônios peptídeos provoca liberação e nos hormônios esteroides síntese. Os hormônios hidrofóbicos utilizam transportadores na circulação. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 3 Derivados da tirosina Liga-se a proteínas citoplasmáticas (tireoglobulina). Armazenado em vesículas secretoras (noradrenalina e adrenalina). Obs: Esses hormônios obtêm suas especificidades a partir da alteração enzimática do aminoácido da tirosina. O hormônio que a tireoide produz fica ligado a uma tireoglobulina até ser estimulado para ser secretado. Hormônios Peptídicos Síntese e armazenamento: na célula, em vesículas. Quando a célula é estimulada, ele é liberado. Transcrição DNA para formar o RNAm. Apresenta em sua extremidade N terminal um grupo de 15 a 30 aminoácidos chamados de peptídeo sinal (pré-pro-hormônio) RNAm faz a síntese da proteína do RER (Tradução). Remoção do peptídeo sinal pela peptidase sinal (pró-hormônio) No Golgi ocorre a clivagem do pró-hormônio em hormônios + peptídeos. (hormônio) Empacotamento de hormônios + copeptídeos em vesículas Estímulo para exocitose: aumento [Ca2+] e [AMPc]. Hormônios Esteróides Síntese a partir do colesterol. Praticamente não são armazenados. Apresentam receptores específicos intracelulares. Estão associados à proteína (Ex. Albumina, tireoglobulina). Como estão ligados a proteínas plasmáticas no sangue, eles ficam dessa maneira inativos enquanto ligados, funcionando como reservatórios e retardando sua depuração. Transporte Livre (hormônios peptídeos e catecolaminas). Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 4 Ligados a proteínas plasmáticas (hormônios esteroides e hormônios da tireoide). Obs: O hormônio livre é a forma biologicamente ativa para a ação no órgão- alvo, no controle do feedback, na metabolização do hormônio e consumo pela célula. A ligação à proteína serve para diversos propósitos, ela prolonga a meia vida do hormônio, serve como reserva de hormônios e facilita seu transporte. Os receptores podem estar Intracelulares. Membrana plasmática: - receptor com atividade tirosina quinase (Ex. Insulina); - ligado ao canal iônico ionotrópico; - ligado à proteína G metabotrópico. Hormônio peptídeo: receptor na membrana plasmática. Hormônio esteroide: receptor intracelular. Mecanismo de ação hormonal Os hormônios podem atuar formando AMPc (ativa a proteína quinase) ou podem inibir a formação do AMPc. Ex: A maioria dos hormônios hipofisários utilizam o 2º mensageiro AMPc. Outro mecanismo de ação = Inusitoltrifosfato (IP3/Ca++). Mecanismo ligado à proteína G Quando o hormônio ativa o receptor, o complexo de proteínas alfa, gama e beta estão inativos, quando existe à associação com o receptor vai haver conversão de GDP em GTP. Isso faz com Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 5 que a subunidade alfa à qual está ligado o GTP se dissocie das subunidades beta e gama da proteína G, e interaja com as proteínas alvo ligadas à membrana (enzimas) que iniciam sinais intracelulares. Essa é a via de transdução do sinal ou via de sinalização. A via é desativada por meio da internalização do hormônio e ou do receptor. GDP + subunidade alfa inativo GTP + subunidade alfa ativo Resumo: Proteína G + hormônio Ativa subunidade alfa Ativa adenilil ciclase AMPc ativa proteínas quinases. Obs: Os receptores de membrana possuem efeitos rápidos nos processos celulares, que são independentes da síntese proteica, ou podem regular a expressão genica. Enquanto que receptores intracelulares apresentam efeitos lentos e de longo prazo que envolvem o remodelamento da cromatina e alterações da expressão genica. Descrição segundo o livro da Linda Obs: Proteína Gs ou Gi (Gs – proteína ativa, Gi – proteína inativa). Mecanismo de adenilil ciclase: envolve a ligação de hormônio ao receptor acoplado por proteína Gs ou Gi e, depois ativação ou inibição de adenilil ciclase, levando a aumentos ou diminuição de AMPc intracelular. AMPc (segundo mensageiro), então amplifica o sinal hormonal produzindo ações fisiológicas finais. 1. Hormônio se liga ao receptor na membrana celular, produzindo alteração conformacional na subunidade alfa-s, o que produz duas alterações: o GDP é liberado da subunidade alfa-s e é substituído por GTP e a subunidade alfa-s se separa. 2. Complexo alfa-s – GTP migra pela membrana celular e seliga a adenilil ciclase e a ativa. A adenilil ciclase catalisa a conversão de ATP em AMPc que serve como segundo mensageiro. 3. O AMPc envolve a atividade de proteínas quinases. 4. O AMPc intracelular é degradado à metabólicos inativos, 5’ AMP, pela enzima fosfodiesterase, desligando o segundo mensageiro. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 6 Ex: Via AMPc: ACTH, LH, FSH, TSH, HCG, CRH, PTH, calcitonina, glucagon Mecanismo ação hormonal: IP3/Ca2+ PTN G GTP Ativa fosfolipase C Ativa PiP2 Forma DAG e IP3 Atua REL Libera Ca2+. Descrição segundo o livro da Linda Mecanismo da Fosfolipase C: envolve a ligação do hormônio ao receptor e acoplamento por proteína Gq à fosfolipase C. Os níveis intracelulares de IP3 e Ca+2 são aumentados, produzindo as ações fisiológicas finais. 1. Hormônio se liga ao receptor na membrana celular, produzindo alterações conformacional na subunidade alfa-q. O GDP é liberado da subunidade alfa-q, e é substituído por GTP que se separa da subunidade alfa-q. 2. O complexo alfa-q – GTP migra pela membrana celular e se liga a fosfolipase C. A fosfolipase C ativada catalisa a liberação de PiP2, IP3 e DAG (diacilglicerol). O IP3 gerado causa liberação de cálcio dos estoques intracelulares do retículo endoplasmático liso. 3. Juntos, Ca+2 e DAG ativam proteínas quinases. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 7 Ex: Fosfolipase IP3/Ca2+: GnRH, TRH, GHRH, ocitocina Obs: Tanto o mecanismo de adenilil ciclase quando o mecanismo da fosfolipase C atuam em hormônios peptídicos e catecolaminas. Hormônios Esteroídes Hormônios esteroídes atuam no núcleo e ativam transcrição de determinado gene. Ex: Glicocorticoídes, estrogéno, progesterona, testosterona, aldosterona, hormônios tireoidianos. Tirosina quinase Quando o hormônio liga ao receptor, ativa a proteína quinase abre/fecha canais iônicos. Ex: Insulina. Mecanismo de regulação hormonal Estimulação hormonal: TSH. Estimulação humoral: oscilação em certos líquidos corporais que estimula a liberação dos hormônios. Estimulação neuronal: Ex. ativação do sistema nervoso simpático na medula adrenal (adrenalina e noradrenalina). Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 8 Existem mecanismos neurais que são ilustrados pela secreção de catecolaminas, onde os nervos simpáticos pré-ganglionares formam sinapses na medula suprarrenal e, quando estimulados, causam a secreção de catecolaminas na circulação. Os mecanismo de feedback são mais comuns do que mecanismos neurais. O termo feedback significa que algum elemento da resposta fisiológica a um hormônio “volte a agir”, seja direta ou indiretamente, na glândula endócrina que secretou o hormônio, alterando a sua secreção. O feedback pode ser positivo ou negativo. O feedback negativo é o mecanismo mais comum e importante para a regulação da secreção hormonal. O feedback positivo é mais raro. Feedback Negativo Ex. hipotálamo (TRH) hipófise (TSH) tireoide (T3 e T4). (os níveis altos de T3 e T4 fazem com que seja inibida a liberação de TRH no hipotálamo e TSH na hipófise). Feedback de alça longa: significa que o hormônio volta agir por todo o caminho até o eixo hipotálamo-hipófise. Feedback de alça curta: significa que o hormônio da hipófise anterior volta a agir sobre o hipotálamo, inibindo a secreção do hormônio liberador hipotalâmico. Feedback de alça ultracurta: o hormônio hipotalâmico inibe a sua própria secreção. O resultado real de qualquer versão feedback negativo é que quando os níveis de hormônio são considerados adequados ou altos, a secreção do hormônio é inibida. Quando os níveis hormonais são considerados inadequados ou baixos, a secreção do hormônio é estimulada. Existem exemplos de feedback negativo que não utilizam o eixo hipotálamo-hipófise, por exemplo a insulina que é regulada pela concentração de glicose no sangue. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 9 Feedback positivo Ex: trabalho de parto liberação de ocitocina estímulo do hipotálamo a produzir mais ocitocina. (quando maiores são as contrações uterinas e a sucção de leite, maior será a liberação de ocitocina pela neurohipófise). Arco-reflexo endócrino Ex. insulina e glucagon. Essa secreção é de acordo com a concentração plasmática de glicose. Se a concentração estiver muito alta, mais insulina é secretada. Se a concentração estiver baixa, o glucagon é secretado. Regulação dos Receptores Hormonais Regulação para baixo: mecanismo pelo qual diminui o número ou a afinidade de seus receptores no tecido-alvo. A regulação para baixo pode ocorrer reduzindo a síntese de novos receptores, aumentando a degradação dos receptores existentes ou inativando receptores. O objetivo é reduzir para baixo a sensibilidade no tecido-alvo quando os níveis hormonais ficam elevados por longos períodos. Regulação para cima: hormônio aumenta o número ou afinidade de seus receptores. A regulação para cima pode ocorrer pela síntese de novos receptores, pela diminuição da degradação dos receptores existentes ou pela ativação dos receptores. Eixo Hipotálamo - Hipófise Hipotálamo O hipotálamo faz uma interfase entre o sistema nervoso e o sistema endócrino O hipotálamo possui vários núcleos (paraventriculares e supra-ótico) que secretam hormônios. Regulam a temperatura. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 10 Faz parte do sistema límbico daí a sua relação com a produção de hormônios. A secreção hormonal é então controlada pelas emoções e comportamentos. Hormônios produzidos no hipotálamo que atuam na adenohipófise Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH); Hormônio liberador de tireotrofina (TRH); Hormônio liberador de corticotrofina (CRH); Hormônio liberador de prolactina (PRF); Hormônio inibidor de prolactina (PIF- dopamina); Hormônio liberador de GH (GHRH); Hormônio inibidor de GH (somatostatina – GHIH). O hipotálamo produz hormônios que através da corrente sanguínea vão até a adenohipófise para regular a produção. Hipófise A hipófise possui três partes: adenohipófise (anterior), neurohipófise (posterior) e a intermédia. A adenohipófise possui células secretoras que produzem hormônios. A neurohipófise possui as terminações nervosas dos neurônios que provém do hipotálamo - só armazena. Irrigação da hipófise (Sistema Porta- Hipotalâmico- Hipofisário) Adenohipófise (pelo sistema porta - hipotalâmico - hipofisário, originado na eminência mediana). A. hipofisária superior; A. hipofisária inferior; Veias portas e veias hipofisárias. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 11 Importância do sistema porta Os hormônios hipotalâmicos não caem na corrente sanguínea, assim eles não são diluídos e por isso possuem uma ação mais específica. Isso ocorre por meio de uma veia hipotálamo-hipofisária que se liga a adenohipófise, de maneira que seus hormônios produzidos atuam diretamente na adenohipófise, sem cair na circulação sistêmica diretamente. Hormônios da adenohipófise Hormônio foliculoestimulante (FSH); Hormônio luteinizante (LH); Hormônio tireoestimulante (TSH); Hormônio adenocorticotrófico (ACTH); Hormônio prolactina (PRL); Hormônio do crescimento(GH); Hormônio melanócito-estimulante (MSH). Funções: Crescimento, regulação endócrina, sexuais, reprodutivas, metabólicas e imunológicas. Feedback: o Hipotálamo secreta um hormônio que estimula a adenohipófise a secretar outro hormônio que vai atuar em uma glândula endócrina. Esta glândula, por sua vez, pode ainda secretar outro hormônio que vai para o seu alvo. Se a concentração deste último hormônio estiver elevada, ele pode fazer um feedback negativo inibindo ou a adenohipófise ou o hipotálamo. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 12 Hormônios da neurohipófise Ocitocina, ADH (vasopressina). Atua armazenando e secretando os hormônios ADH e Ocitocina. Ambos foram produzidos por corpos de neurônios do hipotálamo. Neurohipófise ADH Produzido no núcleo supraótico e paraventricular. Função: conservar a volemia, diminuindo a excreção de água pelos rins. Sendo secretado em situações de traumas ou hipovolemia. ADH (vasopressina) tem duas ações, uma no rim e outra no músculo liso vascular. Essas ações são mediadas por receptores diferentes, mecanismos intracelulares distintos e diferentes segundos mensageiros. Aumento da permeabilidade à agua. A ação principal do ADH é de aumentar a permeabilidade à água de células principais, no túbulo distal final e no ducto coletor. O receptor de ADH, nas células principais, é o receptor V2, que é acoplado à adenilil ciclase por meio de proteína G. O segundo mensageiro é AMPc, que por etapas de fosforilação direciona a inserção de canais de água, aquaporinas 2 nas membranas luminais. Contração do músculo liso (Receptor V1 e IP3/Ca+2). A segunda ação do ADH é a de provocar a contração do músculo liso vascular. O Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 13 receptor de ADH, no músculo liso vascular é o receptor V1, que é acoplado a fosfolipase C por meio de proteína Gq. O segundo mensageiro para esta ação é IP3/Ca+2 que produz contração do músculo liso vascular. Sede Diminuição da água corporal Sede Aumenta a osmolaridade do sangue receptores no hipotálamo produz ADH secreção na neurohipófise aumenta a reabsorção de H20 urina concentrada e volume reduzido aumenta H20 corporal diminui osmolaridade do sangue (deixa de sinalizar para o hipotálamo). Obs: o hormônio natriurético atrial em baixa concentração estimula a liberação do ADH. Mecanismo Receptor (V2) + ADH AMPc sinal do segundo mensageiro fusão das vesículas que possuem um canal (aquaporinas) com a membrana plasmática passagem de água. Diabetes Insipides Problema na formação do V2. Não vai haver formação do AMPc. Pessoa passa a não reter a água e desta forma tende a urinar muito. Ocitocina Hipotálamo - Influências do meio externo (contração uterina e sucção mamária) Age na glândula mamária e útero. No útero: contração do útero na hora do parto. Aumenta a sensibilidade e o número de receptores na gravidez. Estrógeno (+) e progesterona (-). E o mecanismo é via do PCL/IP3 e CA++. Na mama: ajuda na ejeção do leite, devido à contração das células mioepiteliais dos ácidos das glândulas mamárias. O mecanismo é via do PCL/IP3 e CA++. O estímulo para produzi-la é a sucção da mama e as próprias contrações uterinas. Via IP3/ cálcio (contração). Obs: A sucção da mama não é somente necessária para secreção de ocitocina, as respostas condicionadas a ver, ouvir os sons ou sentir o cheiro do lactente também causam a descida do leite. Hormônios da Adenohipófise - Somatotrópico (GH); - Corticotrópico (ACTH); Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 14 - Tireotrópico (TSH); - Gonadotrópico (LH e FSH); - Lactotrópico (PRL). Obs: em geral há um tipo celular para cada hormônio. Prolactina Ações: desenvolvimento da mama, lactogênese, inibe a ovulação. Produzida na adenohipófise e tem ação direta. Permanece inibida com a secreção de dopamina. Quando há necessidade da prolactina, a dopamina deixa de ser produzida e a prolactina passa a atuar. Inibe a função reprodutora por suprir o GnRH (por isso inibe a ovulação e o impulso sexual). Os estímulos para produção da prolactina é a sucção da mama. Fases da mama: 1) Ductos rudimentares (infância) 2) Glândula pronta (progesterona e estrógeno) 3) Glândula após fecundação (altos níveis de progesterona e estrógeno) 4) Glândula após o parto (altos níveis de prolactina e ocitocina) OBS: Alguns medicamentos psiquiátricos que inibem a ação da dopamina acabam ocasionado galactorreia já que a prolactina deixará de ser inibida pela dopamina. Provavelmente, o hipotálamo também produz um fator ativador de prolactina, o TRH, de maneira que pode ajudar na síntese de prolactina. Reflexo neuroendócrino da galactogênese e ejeção láctea - Estimuladores: estrógeno, amamentação, sono, TRH. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 15 - Inibidores: dopamina, somatostatina, prolactina. Hormônio do crescimento (GH) A intensidade secretora do hormônio do crescimento não é constante ao longo da vida. A intensidade de secreção aumenta, de modo constante, desde o nascimento até a primeira infância. Durante a infância, a secreção se mantém estável. Na puberdade, ocorre surto enorme e secretor, induzido pelo estrogênio, nas mulheres, e pela testosterona, nos homens. Após a puberdade, a intensidade de secreção do hormônio do crescimento diminui até nível estável. Por fim, na senescência, a intensidade da secreção do hormônio do crescimento e sua pulsatilidade caem para seus níveis mais baixos. Células acidófilas secretam o GH. Hormônio Anabólico O pico de secreção ocorre à noite e durante o sono. O aumento da secreção de GH inibe, por si só a secreção de GHRH (no hipotálamo) e estimula a somatostatina (GHIH) que também inibe a secreção de GHRH. Também a secreção de GH estimula a secreção do IGF (somatomedina) que faz um feedback negativo para produção do GHIH (somatostatina). Estimuladores da secreção de GH: 1) Baixa concetração de glicose; 2) Baixa concetração de ácidos graxos; 3) Jejum/fome; 4) Estrógeno/testosterona; 5) Exercícios; 6) Sono; 7) Estresse. Inibidores: 1) Alta concentração de glicose; 2) Alta concentração de ácidos graxos; 3) Obesidade; 4) Somatostatina (GHIH); 5) GH; 6) Somatomedinas (IGF1). Ações fisiológicas do GH Fígado: estimula gliconeogênese e produção de somatomedina (IGF). Tecido adiposo: diminui a captação de glicose e aumenta a lipólise (quebra de gordura para gerar energia). Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 16 Músculo: diminui a captação de glicose e aumenta a concentração de aminoácidos e a massa muscular magra. Outros tecidos: aumenta tamanho e número de células, síntese de RNA, DNA e proteína. Obs: GHRH se liga a receptor de membrana, que é acoplado por proteína Gs, tanto à adenilil ciclase como a fosfolipase C. Assim, GHRH estimula a secreção do hormônio do crescimento, utilizando tanto AMPc e IP3/Ca+2 como segundos mensageiros. A somatostatina se liga a seu próprio receptor de membrana, que é acoplado à adenilil ciclase por proteína Gi, inibindo a geração de AMPc e diminuindo a secreção do hormônio do crescimento. Metabolismo Proteico Estimula o transporte de aminoácidos. Aumenta a síntese de proteínas. Diminui o catabolismo proteico. Estimulação da tradução do RNA. Aumenta a transcrição do DNA. Metabolismo Lipídico Ativa a lipase hormônio sensível e estimula a lipólise. Metabolismo dos Carboidratos Diminui a captação de glicose aumenta a produção de glicose no fígado hiperglicemia hiperinsulinemia resistência à insulina Efeito diabetogênico. Diminui número de receptores de insulina diminui afinidade do receptor à insulina diminui utilização da glicose resistência à insulina Efeito diabetogênico. Obs: O GH não consegue produzir crescimento no animal sem pâncreas, pois na ausência de carboidrato não há crescimento. Tanto a somatomedina e o GH fazem um efeito de feedback negativo e acabam estimulando a somatostatina que inibe o GH. Crescimento do Osso Deposição aumentada de proteínas pelas células condrócitas e osteogênicas. Aumenta taxa de reprodução celular dessas células. Estímulo da conversão dos condrócitos em células osteogênicas. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 17 Nanismo: falta ou deficiência de GH na infância. Antes do fechamento das epífises. Na fase pré-púberes. Gigantismo: excesso de GH na infância. Excesso desse hormônio antes do fechamento das epífises. Excesso do crescimento linear e dos tecidos moles (coração, rim, etc). Acromegalia: excesso de GH após a puberdade. Depois do fechamento das epífises. Sintomas: crescimento dos pés, mãos e mandíbula; aumento generalizado de partes moles, acentuação dos traços faciais e de 10-25% tem Diabetes Mellitus associado. Obs: Hipofisectomia retirada da hipófise causa uma baixa de crescimento e desenvolvimento. Tireoide Produzem T3 e T4: aumentam o metabolismo corporal (50%). Vários folículos preenchidos por coloíde contendo tireoglobulina (as células foliculares delimitam o folículo). Células foliculares: apical (enzimas para síntese de hormônios) e região basolateral (por onde entra o iodo). Células parafoliculares ou células C: produzem calcitonina. A tireoide está sob influência do eixo hipotálamo – hipofisário, regulada pelo TSH liberado na adenohipófise. Hormônios foliculares tireoidianos: triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Sintetizados dentro do coloide e depois de produzidos são lançados para o capilar. Sintetizado a partir da tirosina. O excesso do consumo de sal está aumentando a quantidade de iodo ingerida pela alimentação. Síntese dos hormônios T3 e T4 - Ocorre na membrana apical das células foliculares 1) Captação de iodo; 2) O iodo entra na célula através de co-transporte ou transporte simporte (bomba de sódio e iodo - entrando os dois elementos para dentro da célula); 3) O iodeto é oxidado (I - I2) – Peroxidase; Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 18 4) Produção da tireoglobulina; 5) Etapa de organização (enzima peroxidase) - o iodo se liga as moléculas da tirosina podendo formar monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT) 6) Etapa de acoplamento - MIT + DIT = T3 / DIT + DIT = T4; 7) Ligam-se à tireoglobulina e ficam livres no coloide. Na tireoglobulina estarão ligados ao DIT, MIT, T3 e T4; 8) Quando o TSH estimula a tireoide, a célula folicular endocita a molécula de tireoglobulina; 9) Hidrolise (protease - lisossomo). A tireoglobulina é formada no reticulo endoplasmático da célula da tireóide e é engolfada para dentro do colóide, onde se funde a vesículas de lisossomos que digerem as cadeias; 10) Os hormônios são separados da tireoglobulina. Isso é feito através de proteases; 11) O MIT e DIT serão reciclados pela célula e o T3 e T4 serão liberados na corrente sanguínea. Obs: a enzima desiodinase quera o MIT e DIT - T4: 93% Obs: afinidade DIT+DIT é maior que DIT+MIT - T3: 7% (hormônio na forma ativa) T3 e T4 Regulam o crescimento, maturação do sistema nervoso central (formação das sinapses), regulam o metabolismo basal e excita o sistema cardiovascular (receptores beta1). A falta desses hormônios na infância pode gerar deficiência mental devido a não maturação do sistema nervoso cretinismo (retardo mental e de crescimento). O T4 é o mais produzido pela glândula, entretanto, ele é menos ativo que o T3. Existem nos tecidos enzimas (5' iodinase) que fazem hidrólise do T4 em T3, sendo que o T3 é mais hidrolisado. O T3 reverso: o iodo é retirado em outra posição da molécula, e, portanto, ele não tem atividade. O T3 atua no núcleo, direto no DNA das células alvo - Produção: aumenta número de mitocôndrias, aumenta síntese de enzimas e proteínas para o crescimento, aumenta Na+/K+ ATPase, aumenta ventilação e função renal, diminui tecido adiposo e massa muscular, aumenta termogênese e transpiração. Atua também na maturação do sistema nervoso. Transporte no sangue Globulina ligante de tiroxina (TBG). Pré - albumina ligante de tiroxina. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 19 Albumina. Pequena fração na forma livre (somente a forma livre é ativa). 99% dos hormônios serão transportados ligados a proteínas plasmáticas. A proteína que transporta os hormônios da tireoide é a TBG. TBG é uma glicoproteína globular, sintetizada no fígado e tem maior afinidade pelo T4. Ela é responsável por 80% do transporte de T4 e 38% de T3. O T4 é convertido em T3 no tecido. A enzima 5' iodinase - converte T4 em T3 e também T4 em T3r (reverso) o qual não possui função. TBPA: outra proteína transportadora, tetramérica e sintetizada pelo fígado. Também tem maior afinidade pelo T4, mas em menor proporção. Responsável por 15% do transporte de T4 e 27% do transporte de T3. Albumina: em grande quantidade no sangue e não é específica para uma substância só. Ela se liga a diversas substâncias. É um ligante secundário do T3 e T4 e é responsável apenas por 5% do transporte de T4 e 35% de T3. Obs: - A ligação do hormônio com uma proteína acaba sendo uma forma de depósito, pois o fornecimento de hormônio é gradativo. - Ação dos hormônios tireoidianos é lenta e de longa duração. - São liberados lentamente para os tecidos-alvo. - Liberação T4 – 6 dias. - Liberação T3 ~ 1 dia. TRH (hipotálamo) TSH (adenohipófise) T3 e T4 (tireóide) Obs: T3 e T4 fazem controle de feedback negativo inibindo a liberação de TRH no hipotálamo e TSH na adenohipófise. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 20 - Na gravidez há um aumento da TBG (proteína transportadora) diminui a quantidade de hormônio livre aumenta quantidade de TSH aumenta produção de T3 e T4. - Fatores inibidores: TBG diminuída (doença hepática) vai haver muito hormônio na forma livre diminui número de TSH baixa produção de T3 e T4. Hipotireioidismo - Causa: doença auto-imune, cirurgias, falta de iodo, alta concentração de TSH (hipertrofia da glândula -bócio). Baixa de hormônio T3 e T4. Se a pessoa tem T3 e T4 baixo, mas o TSH está alto a disfunção é na glândula e não no eixo. O TSH fica alto por feedback positivo. Se o problema for no eixo: T3 e T4 estão baixo e TSH também está baixo. Isso indica que T3 e T4 estão baixos porque não há estímulo do TSH para a liberação deles. No hipotireoidismo: ganho de peso, sente muito frio e sono, desânimo, cansaço. Pode dar mixedema. Trata-se com reposição hormonal. Acompanhamento com dosagem de TSH.Obs: O bócio é o crescimento exagerado da glândula. Pode acontecer pelo hipotireoidismo ou hipertireoidismo, pois no hipotireoidismo primário, o TSH está alto, o que fica forçando a glândula a produzir os hormônios, o que gera o crescimento exagerado da glândula. Hipertireoidismo - Causa: produção de anticorpo contra receptores TSH (imunoglobulinas estimulantes da tireoide), neoplasias da tireoide. A produção de anticorpo contra TSH se liga ao receptor estimulando a glândula a sintetizar o T3 e T4: uma das causa do hipertireoidismo primário (autoimune) é a doença de Graves. No hipertireoidismo: geralmente por autoimunidade. Causa: Irritabilidade, intolerância ao calor, perda de peso sem justificativa, fome, exoftalmia (projeção do globo ocular). Trata-se com drogas que bloqueiam a produção de T3 e T4, como inibição da captação de iodo (inibe a enzima peroxidase). Metabolismo hormonal Feito pelo fígado: desaminação, descarboxilação e desiodação. O T4 é convertido nos tecidos periféricos em T3, que é metabolizado em T2 e MIT. Ação: intranuclear. O receptor junto com o hormônio é internalizado no núcleo, promovendo várias ações: Calorigênicas: Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 21 o Ativação de ciclos metabólitos: produção de calor, devido ao aumento do metabolismo. Aumenta o consumo de O2. Aumenta a síntese e degradação de lipídeos. Neoglicogênese e glicogenólise, aumentando o fornecimento de glicose. Síntese e degradação de proteínas. Ele ajuda a controlar a reposição proteica. o Excesso dos hormônios tireiodianos catabolismo exagerado das proteínas perda de peso. o Esses efeitos se dão pela ativação da bomba de NA+/K+, o que aumenta a demanda de ATP acelera o metabolismo. Efeitos sistêmicos: No sistema nervoso no período embrionário: multiplicação celular, formação das sinapses, mielinização e vascularização. Fase adulta: manutenção dos processos cognitivos (no hipertireoidismo: a pessoa fica agitada, nervosa, impaciente. No hipotireoidismo: sonolência e desânimo). No crescimento: efeito sinérgico ao do hormônio do crescimento e somatomedina - formação óssea. No sistema cardiovascular: Efeitos diretos: aumento da força e frequência cardíaca, velocidade de contração e débito cardíaco (sobrecarga do coração). Efeitos indiretos: receptores beta- adrenérgicos: potencializa a ação das catecolaminas. Vasodilatação periférica. Eutireoidismos: predomínio da síntese. Hipertireoidismo: predomínio do catabolismo. Regulação endócrina da calcemia O cálcio precisa ser muito bem regulado já que ele é essencial para a polarização das células. Ele é controlado através dos níveis plasmáticos no sangue. E regulada também pelos hormônios. Hormônios: Paratormônio; Calcitriol (vitamina D ativa); Calcitonina. Cálcio Excitabilidade e condução nervosa. Contração muscular. Atividade enzimática. Secreção glandular. Coagulação sanguínea. Formação dos ossos e dentes (mineralização). Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 22 Hipocalcemia: baixa concentração de cálcio extracelular diminui o limiar mais fácil despolarização maior excitabilidade Consequências: câimbras, fadiga, espasmo. Hipercalcemia: aumenta concentração de cálcio extracelular aumenta o limiar mais difícil despolarização menor excitabilidade. Fósforo Papel importante no metabolismo celular, faz parte das principais reações enzimáticas. Distribuição de Cálcio no sangue 40% em forma de proteína. 60% é ultrafiltrável: 10% íons e 50% Ca2+ ionizado. Fatores que podem alterar o Ca2+ ionizado: variação de proteína plasmática, alteração de ânions, alteração de pH plasmático. Obs: quando o pH diminui, o H+ compete com o Ca2+ pela ligação com a proteína plasmática, aumentando a quantidade de Ca2+ livre. Quando o pH aumenta, ocorre o contrário. Órgãos envolvidos: Trato gastrointestinal (absorção); Rim; Ossos; Glândula Paratireoide Hormônio peptídeo: paratormônio. Liga-se aos receptores de membrana em células-alvo (rins, ossos e intestino). Estimula a captação de cálcio para o meio extracelular, aumentando a concentração sérica de cálcio e diminuindo a de fosfato. Um aumento na secreção de paratormônio promove, nos ossos, um aumento da atividade osteoclástica, o que transfere íons cálcio e fosfato destes tecidos para o sangue. Além disso, o paratormônio aumenta também a atividade da membrana osteocítica que, por meio de transporte ativo, transfere grande quantidade de íons cálcio dos ossos para o sangue. Ambos os eventos promovem uma elevação da calcemia. Rim: reabsorção de cálcio (túbulo distal). E também regula, nos rins, uma enorme gama de funções na célula epitelial, incluindo a ativação de uma enzima envolvida na síntese de calcitriol (forma ativa da vitamina D encontrada no corpo), a expressão de receptores de vitamina D e o transporte iônico de cálcio, fosfato e outros íons. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 23 Nos túbulos contorcidos distais existe um mecanismo que reabsorve íons cálcio do lúmen tubular para o interstício (e, consequentemente, para o sangue) ao mesmo tempo em que transporta íons fosfato em sentido contrário. Na presença de paratormônio este transporte aumenta, fazendo com que mais cálcio seja reabsorvido (reduzindo a perda urinária deste íon) ao mesmo tempo em que mais íons fosfato seja excretado (aumentando a perda urinária de fosfato). Intestino: aumenta absorção (indiretamente) – paratormônio vitamina D intestino. Ca2+ normal no plasma feedback negativo para a glândula secretar o hormônio. A secreção desse hormônio ocorre em resposta à hipocalcemia e é inibido pela hipercalcemia, como um dos mecanismos mais importantes de controle homeostático rápido para os níveis de cálcio no organismo. Regulação da homeostase do Ca2+ O paratormônio atua no rim de duas maneiras: estimulando a reabsorção de Ca2+ e estimulando a ativação da alfa-hidroxilase. A alfa- hidroxilase ativa a vitamina D para que o Ca2+ seja absorvido no intestino. Mecanismo de ação: Ativação da proteína G e formação de AMPc (2º mensageiro), que vai ativar a proteína quinase. A fosforilação ativa enzimas necessárias para reabsorver o Ca2+. Ação do Paratormônio Rim: estimula a reabsorção de Ca2+, inibe a reabsorção de fostato, ativa alfa-hidroxilase. Com o aumento da reabsorção de Ca2+, haverá uma maior excreção de fosfato Fostatúria (isso porque não tem Ca2+ para o fosfato ligar, pois o Ca2+ está sendo reabsorvido). HPO4 2- + Ca2+ CaHPO4. Intestino: estimula a absorção de Ca2+ indiretamente (ativação da alfa- hidroxilase ativa vitamina D reabsorção Ca2+). Osso: Nos ossos, o PTH determina a ativação e recrutamento de osteoclastos (células que participam do processo de absorção e remodelação da matriz óssea), o que resulta em reabsorção óssea. Todavia, os osteoclastos maduros não apresentam receptores para o PTH, ao contrário de seus progenitores da medula óssea, conhecidos como monoblastos, que sofrem a ação do PTH levando a estimulação e diferenciação em osteoclastos maduros. Já os osteoblastos (células responsáveis pela síntese da parte orgânica da matriz óssea), que são os principais alvos do PTH, possuem enorme quantidade de receptores Resumo de Fisiologia Sistema EndócrinoGabriela Carvalho Abreu Página 24 para este hormônio, são mais conhecidos por sua ação sobre a deposição óssea e não sobre a reabsorção óssea. Estas células também respondem ao PTH liberando fatores parácrinos (que atuam em células adjacentes), capazes de recrutar novos osteoclastos e/ou ativar os osteoclastos maduros. Dentre estes fatores, estão presentes diferentes fatores de crescimento. Juntamente com a liberação desses fatores de crescimento, citocinas e outros fatores parácrinos, os osteoclastos respondem ao PTH através da proliferação, aumento do metabolismo, transporte iônico, síntese e secreção de proteínas da matriz óssea e de algumas enzimas. Apesar de o PTH estimular a atividade osteoclástica e osteoblástica dos ossos, há um predomínio da primeira, com a migração de cálcio e fósforo dos ossos para a corrente sanguínea. Mecanismo: 1) O PTH se liga a receptores nos osteoblastos, fazendo com que eles liberem ligantes de osteoprogerina (OPGL), que se liga à receptores nas células pré-osteoclastos. Isso causa a diferenciação das células em osteoclastos maduros. Então, os osteoclastos desenvolvem borda pregueada e liberam enzimas dos lisossomos, assim como ácidos que promovem a reabsorção óssea. Osteócitos são osteoblastos que ficaram presos na matriz óssea, durante a produção do tecido ósseo; os osteócitos formam sistema de células interligadas que se espalham por todo o osso. Formação e reabsorção óssea Remodelagem: estresse mecânico, pressão (os osteócitos monitoram esse estresse). A pressão estimula a remodelagem. Em crianças, acontece de maneira mais rápida e mais facilmente. 0 a 25 anos: reabsorção < formação; 25 a 35 anos: reabsorção = formação; > 35 anos: reabsorção > formação (diminui a produção de colágeno). Obs.: glicocorticoide favorece a degradação óssea (estimula os osteoclastos). Biossíntese do Calcitriol. Hormônio derivado da vitamina D; - D3 no fígado 25-hidroxi-calciferol ativada no rim 2ªhidroxilação pela ação do PTH 1,25 dihidroxicalciferol (calcitriol) forma ativa. Regulação do Calcitriol O estímulo para a ação do PTH diminuição do Ca2+ no plasma. Ação vitamina D (calcictriol). Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 25 Proteína de ligação Ca2+: calbidina (dentro do enterócito) diminui cálcio livre. Rim: efeito fraco. Intestino: estimula a absorção de Ca2+ e fosfato; formação de proteína de ligação Ca2+; formação de ATPase estimulada por Ca2+ na borda estriada; intensifica a absorção de fosfato. Osso: papel importante tanto na reabsorção como na deposição óssea. Obs: na ausência de Vit. D a ação do PTH é reduzida. Deficiência de vitamina D na infância: raquitismo. Regulação da Calcitonina Regulação da calcemia pela calcitonina. Quando o nível plasmático de cálcio se torna acima do normal, as células parafoliculares da tireoide aumentam a secreção de calcitonina. Esta faz com que a calcemia se reduza, retornando ao normal. Células C ou parafoliculares secretam a calcitonina. Calcitonina: inibe a ação dos osteoclastos estimula a deposição de cálcio nos ossos. Um aumento na secreção de calcitonina promove, nos ossos, um aumento da atividade osteoblástica. Através desta, ocorre uma maior síntese de tecido ósseo (matriz proteica), o que atrai grande quantidade de íons cálcio e fosfato do sangue para este novo tecido. Na matriz, cálcio e fosfato combinam-se entre si e com outros íons, formando os diversos sais ósseos, que são responsáveis pela rigidez do tecido ósseo. Glândula Adrenal As adrenais são as suprarrenais. Possuem duas porções, a cortical e a medular. A porção cortical secreta os glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona) e os androgênios (diidrotestosterona e testosterona feminina). Córtex da adrenal: zona glomerulosa (aldosterona), zona reticular (androgênios) e zona fasciculada (cortisol). Na medula: produção de adrenalina e noradrenalina (catecolaminas circulantes). A regulação da medula é feita pelo sistema simpático (é um gânglio especializado do sistema nervoso simpático). Obs: tanto o ACTH quanto a angiotensina II estimulam a liberação de aldosterona. Sono, estresse, atividade física ativam a produção dos hormônios da adrenal. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 26 A epinefrina reforça o estímulo simpático e favorece: quebra de glicose; aumento da frequência cardíaca, aumento do fluxo sanguíneo para os músculos, aumento da dilatação dos brônquios. A adrenal tem participação na modulação do estresse a curto e a longo prazo. Em curto prazo: situação de luta ou fuga (liberação de catecolaminas). Em longo prazo: manter a pressão e os níveis de glicose circulante (liberação de mineralocorticóides e glicocorticóides). Mineralocorticoide: retém Na e água, manutenção da pressão arterial. Glicocorticoide: mantém os níveis de glicose circulante. O excesso de glicocorticoide é prejudicial. Pode levar à depressão e descompensações metabólicas. Os adrenocorticoides são transportados no plasma ligados a proteínas (por isso permanecem mais tempo no organismo). Para exercerem função precisam estar livres no citoplasma. São metabolizados no fígado. Zona Fasciculada: secreta, principalmente, glicocorticoide, está sob o controle exclusivo do eixo hipotálamo-hipofisário. O hormônio hipotalâmico é o hormônio liberador de corticotropina (CRH), e o hormônio da hipófise anterior é o ACTH. Zona Reticular: secreta, principalmente, androgênios suprarrenais, também está sob o controle do eixo hipotálamo-hipofisário, embora tenha sido proposto controle adicional independente Zona Glomerulosa: secreta, mineralocorticoide, depende de ACTH para a primeira etapa na biossíntese de esteroides, mas, por utro lado, é controlada separadamente pelo sistema renina-angiotensina- aldosterona. Cortisol O cortisol (corticoide) participa do controle ao estresse. Principal anti- inflamatório esteroidal. Tem ação imunossupressora. A participação principal Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 27 do corticoide é uma defesa do organismo numa situação de estresse físico ou mental. Quanto maior o estresse, maior a liberação desse hormônio. O corticoide faz com que o organismo seja capaz de fazer a pessoa suportar a situação do estresse. Síntese de hormônios do córtex da adrenal Precursor: colesterol. O transporte do colesterol para as células adrenais é regulado por mecanismos de feedback que podem alterar, acentuadamente, a quantidade disponível para a síntese dos esteroides. Exemplo: ACTH estimula a síntese de esteroides adrenais, aumenta o número de receptores de LDL nas células adrenocorticais, bem como a atividade das enzimas que liberam o colesterol da LDL. Uma vez que o colesterol entre na célula, é transportado para as mitocôndrias, onde é clivado pela enzima colesterol desmolase, formando a pregnenolona; essa é a etapa limitante na formação de esteroides adrenais. Nas três zonas do córtex adrenal, esse estágio inicial da síntese de esteroide é estimulado pelos diferentes fatores que controlam a secreção dos principais produtos hormonais, aldosterona e cortisol. Por exemplo, tanto o ACTH que estimula a secreção de cortisol como a angiotensina II que estimula a secreção de aldosterona aumentam a conversão de colesterol para pregnenolona. Resumo de Fisiologia SistemaEndócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 28 Ação do hormônio ACTH na glândula adrenal Receptor metabotrópico: AMPc é o 2º mensageiro ativa proteínas quinases (que contribuem para a oferta do colesterol) efeitos agudos (aumenta as hidrolases de éster de colesterol, aumenta a síntese de novo colesterol, aumenta colesterol desmolase dentro da mitocondria o colesterol é quebrado para formar pregnenolona por ação de colesterol desmolase); efeitos crônicos (síntese – receptor LDL, proteínas carreadoras de esteroides, transcrição de genes da enzima citocromo P450). Esse processo acontece na camada fasciculada e reticular do córtex da adrenal. Mecanismo de ação dos hormônios do córtex da adrenal No órgão-alvo: receptor no citoplasma da célula chega ao núcleo processo de transcrição de RNAm tradução proteína RESPOSTA ESTERÓIDE. Hormônios Glicocorticoides (Cortisol) Atua defendendo o organismo da hipotensão, aumentando a sensibilidade dos receptores à adrenalina e noradrenalina. Os animais não conseguem responder ao estresse sem os glicocorticoides. Tem ação anti-inflamatória e imunossupressora. São liberados em situações de estresse físico (traumatismo, cirurgia, queimadura, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios, exposição ao frio) e estresse mental (ansiedade). O excesso desses hormônios podem levar a depressão, sobrepeso e modificações no metabolismo corporal. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 29 O hormônio é secretado em pulsos (~ 10 pulsos em 24h). O maior pico é às 8h da manhã, para ativar o metabolismo para produzir energia (logo, é um hormônio catabólico). Ações (Catabólica) Estimula a gliconeogenese: aumenta os níveis de glicose circulantes. Diminui a sensibilidade a insulina. Deficiência: hipoglicemia. Hormônio diabetogênico, impede a ação da insulina. Diminui a utilização periférica da glicose, deixando-a aumentada no sangue, pois aumenta a resistência à insulina. Estimula a proteólise: proteína degradada se transforma em aminoácido e é usada na síntese de glicose. Deficiência: reduz a degradação de proteína, não tem substrato pra produzir glicose em caso de jejum prolongado. Excesso: perda de massa magra (sindrome de Cushing). Estimula a lipólise: faz uma redistribuição dessa gordura para a região central do corpo. Uma pessoa em tratamento com corticoide parece ter engordado. Inibe a formação óssea. Diminui o número de osteoblastos. Diminui a produção de colágeno tipo II, mantem a reatividade vascular às catecolaminas. O estresse, então, faz com que o hipotálamo libere CRH que estimula a hipófise a liberar o ACTH, o qual vai estimular a liberação do cortisol. Obs: Pessoas tratadas por longo período ou com doses elevadas de cortisol podem ter uma supressão do eixo (Feedback negativo. O corpo para de produzir cortisol). A retirada do medicamento, portanto, não pode ser repentina. O cortisol é liberado em um ritmo circadiano. A maior liberação ocorre ao amanhecer, que obedece ao pico de liberação do ACTH. Esse pico de liberação pode variar de acordo com o sono. Fatores que influenciam a secreção de glicocorticoides Estimulantes: diminuição do cortisol, estresse, hipoglicemia, agonista alfa-adrenérgico, transição sono-vigília. Inibidores: aumento cortisol, opióides. Ações fisiológicas (quadro) O glicocorticoide aumenta a concentração de glicose. Aumenta a mobilização de substratos para a gliconeogênese. Aumenta a atividade de enzimas chave da gliconeogênese. Aumenta a síntese do glicogênio hepático (aumento da glicogênio sintase), estocando substratos para respostas agudas por agentes gliconeolíticos, tais como a epinefrina. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 30 Efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina (aumenta o nº de receptores). Inibe a utilização periférica da glicose. No sistema cardiovascular: aumenta a sensibilidade dos receptores a adrenalina e noradrenalina. Falta: hipotensão. Além disso, ele tem ação mineralocorticoide, semelhante à aldosterona promovendo retenção de Na e de água (aumento da pressão). Resposta inflamatória: diminui permeabilidade capilar, diminui a fagocitose e suprime a síntese de anticorpos resposta autoimune. Falta de corticoide: propensão à doença autoimune. Excesso: mais suscetibilidade a agentes infecciosos. Sistema hematopoiético: aumento do numero de hemácias (excesso). Lise de linfócitos (usado nas leucemias). Sistema nervoso central: excesso: euforia e depressão. Falta: anorexia e fadiga. No eixo hipotálamo-hipofisário: regula os níveis de ACTH. Síndrome de Cushing: excesso de corticoide. Caracterizada por braços e pernas finas com redistribuição da gordura para a região central, corcova de búfalo, pescoço alado, face em lua (a face fica muito vermelha), retenção de líquido, presença de estria principalmente na barriga, pois os corticoides atuam reduzindo a síntese de colágeno. Hormônios Mineralocorticoides (Aldosterona) Estimulada a secreção pela Angiotensina II. Mecanismo de ação primária ocorre nos túbulos renais (reabsorção passiva de sódio do filtrado urinário). Aumenta a reabsorção de sódio e excreção de potássio e hidrogênio, este último efeito aumenta o ph do sangue. Tecidos alvos: rins, glândulas salivares e sudoríparas, osso, trato gastrointestinal e músculo. O efeito primário é o aumento da natremia e diminuição da calcemia. Aumento de reabsorção de água, com consequente aumento da pressão arterial e volemia (sendo que a água segue o íon sódio). Estimula também proliferação de miócitos cardíacos. O controle da produção de aldosterona é regulada pelo sistema renina- angiotensina-aldosterona, que quando ativado é responsável pela diminuição da pressão na artéria renal aferente, diminuição de potássio, sódio e estímulos nos nervos renais. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 31 Pâncreas As ilhotas de Langerhans são as responsáveis pela secreção endócrina. Célula beta: secretam insulina. Células alfa: glucagon. Células delta: somatostatina. Células PP (polipeptídeo pancreático). Parte exócrina: ácidos e túbulos. Parte endócrina: ilhotas de langerhans. A insulina e glucagon regulam a utilização da glicose. Quem regula a produção e secreção desses hormônios é o nível sanguíneo de glicose. Glicemia normal +- 80 a 90. Inicialmente ocorre liberação de insulina em função do aumento da glicose circulante. A insulina promove a utilização periférica da glicose. Captação da glicose por células teciduais. A insulina promove estímulos de utilização da glicose para formar estoques na forma de glicogênio e outros. Quando os níveis de glicose sanguíneos caem, ocorre liberação do glucagon. Ele tem como função pegar a glicose que está estocada na forma de glicogênio e disponibilizá-la para a corrente sanguínea. O cérebro é um dos órgãos que utiliza muita glicose, porém ele não tem estoque. Ele utiliza a glicose circulante. A insulina faz com que o tecido adiposo e muscular captem a glicose sanguínea. Insulina É um hormônio peptídico anabólico. Sintetizada pelas células betas, que são sensíveis a processos autoimunes. Frequentemente ocorre uma destruição autoimune dessas Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 32células diabetes tipo I (insulino dependente). Diabetes tipo II: tem produção de insulina, mas os receptores não reconhecem a insulina. Transportada na forma livre. Degradada pela insulinase. Pró-insulina Insulina (é a quebra do peptídeo C, que sai na urina): sofre clivagem no Complexo de Golgi. O peptídeo C é um marcador importante, pois serve para saber o quanto de insulina a pessoa está produzindo. O peptídeo C não tem função biológica. A insulina é uma cadeia alfa e uma beta ligada por pontes dissulfeto. A insulina é produzida em laboratório através de recombinação. A insulina de porco tem diferença de 1 aminoácido para a insulina humana. Estímulos para a secreção de insulina: 1. Carboidratos. 2. Aminoácidos (uma das ações da insulina é promover síntese de proteína. Muito aminoácido no sangue estimula a síntese de insulina). 3. Hormônios gastrointestinais (GIP, gastrina, colecistocinina, secretina). 4. Ácidos graxos (a insulina promove síntese de triglicerídeos). 5. Glucagon. 6. Eletrólitos (K+, Ca2+, Na+). 7. Acetilcolina via parassimpática. 8. Fármacos hipoglicemiantes (utilizados no tratamento para o diabetes tipo II, sulfonilureias) estimulam o armazenamento da glicose. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 33 Mecanismo de secreção de insulina pelas células beta pancreáticas A glicose extracelular atravessa a membrana da célula beta a partir do transportador GLUT. O GLUT que precisa de insulina é o GLUT 4. A insulina promove a translocação do GLUT 4 para a membrana da célula, possibilitando a passagem da glicose. No meio intracelular, sobre metabolização pela enzima glicoquinase para Glicose-6P, que sofre oxidação e libera ATP. O ATP liberado fecha canal de K+ sensível a ATP e, consequentemente, despolariza a célula e abre canal de Ca2+ voltagem dependente, estimulando a exocitose da insulina. A presença de cetoácidos e de ácidos graxos livres também ativam essa cascata em algum ponto. Existem substâncias que inibem a secreção de insulina através de proteína G inibitória: somatostatina. A adrenalina no receptor alfa: reduz a liberação de insulina. A adrenalina no receptor beta: ativa a liberação de insulina. Ou seja, possui ação dupla. Depende do receptor. A ação mais frequente é a inibição da síntese da insulina. O IP3 atua no retículo endoplasmático liso, que é um depósito de cálcio aumenta a [Ca2+] no meio intracelular: Sistema parassimpático acetilcolina fosfolipase C DAG (o DAG ativa proteína quinase C que auxilia no processo de fusão das vesículas (não abre canal de Ca2+) + IP3 (abre canal de Ca2+ no retículo fusão das vesículas). Insulina na circulação: facilita a captação da glicose pelas células (células nervosas e hepáticas não precisam de transportador para glicose, mas a insulina atua indiretamente). Receptor de insulina A insulina se liga à subunidade alfa do receptor. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 34 Tem atividade tirosina quinase, que está no receptor. Quando a insulina liga, ela muda a conformação da subunidade beta e ativa a tirosina quinase (fosforila) a tirosina quinase fosforila enzimas citoplasmáticas transportadoras que migram para a membrana. Efeito global da insulina: armazenamento de carboidratos, proteínas, lipídios e crescimento. Ações rápidas: Causa difusão facilitada de glicose por translocação do GLUT 4. Ela promove a inserção desse transportador na membrana. Ele está presente nas células musculares e células adiposas principalmente. No fígado a insulina provoca ativação de enzimas que promovem a utilização da glicose para estocagem. Ações intermediárias: 1. Estimula a síntese de proteína. 2. Inibe o catabolismo proteico. 3. Inibe a neoglicogenese. 4. Fosforilação de enzimas metabólicas intracelulares. 5. Síntese de ácidos graxos. 6. Inibição da cetogenese. Ações tardias: Aumenta o RNAm para enzimas lipogênicas aumenta a síntese de lipídeos. Ações fisiológicas: 1. Inativa a fosforilase hepática. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 35 2. Aumenta atividade da glicoquinase. 3. Dimerização glicose-glicogênio (pela ação da enzima glicogênio sintase). 4. Conversão da glicose excedente em triglicerídeo adipócito. 5. Inibe a gliconeogenese diminui liberação AA. Obs: O receptor de insulina é uma tirosina quinase (ligado à outra cascata de quinases). Essa cascata faz com que o glut vá para a membrana. O glut é incorporado na membrana e a glicose passa por difusão facilitada. Enquanto a insulina esta no receptor, o glut fica na membrana. O músculo em atividade física aumenta a captação de glicose sem precisar de insulina. Por isso em diabéticos é importante fazer atividade física, pois gera uma captação de glicose que não precisa de insulina por outra via. Fisiologicamente, ao alimentar, ocorre um pico de glicose e isso faz com que ocorra também um pico de insulina. Isso ocorre a cada alimentação. Ação da insulina nos adipócitos Incorporação de transportador na membrana (transporte de glicose) para síntese de ácidos graxos. Ações da insulina no músculo Armazena glicose na forma de glicogênio e aumenta a captação de aminoácidos. Efeito da insulina na síntese proteica Captação de aminoácidos pelas células (o GH aumenta essa captação), aumento de RNAm para formar proteínas, transcrição de DNA, inibe o catabolismo proteico e a gliconeogênese. Obs: Ultimamente, as pessoas obesas se alimentam o tempo todo e com alimentação rica em carboidrato. Isso leva a um pico de insulina frequente (hiperinsulinemia) e isso gera perda da sensibilidade da insulina. Por isso a obesidade pode dar diabetes tipo II. Com o passar do tempo as células beta se fadigam e quando a pessoa tem diabetes, ela não consegue mais produzir tanta insulina. Se durante toda vida a pessoa come muita glicose, isso leva a picos de insulina altos durante toda a vida diabetes no futuro. É bom ter consumo de fibras junto com doces, pois a fibra não deixa absorver tanto a glicose. Deficiência de insulina Triglicerídeos armazenados ativação lipase hormônio sensível ácidos graxos e glicerol fosfolipídeos e colesterol; deprime a Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 36 utilização de ácidos acetoacéticos nos tecidos periférios acidose grave, coma. Importância da homeostasia da glicemia: A glicose é nutriente para as células nervosas, retina, epitélio germinativo das gônadas; aumento da glicemia. Glucagon É um hormônio hiperglicemiante. Promove o aumento da glicose circulante através da glicogenólise e da gliconeogenese, a glicose e a síntese de triglicerídeos hepáticos. Circula livremente no sangue e possui meia vida curta. Estimula a cetogênese. O sítio alvo do glucagon é o hepatócito. Ação: se liga a receptor na membrana, acoplado a adenilil ciclase por proteína G 2º mensageiro é o AMPc que ativa proteína quinase que fosforilam enzimas relacionadas. Atua no fígado e no tecido adiposo. Somatostatina Inibe a secreção de insulina e glucagon – ação parácrina. Função: modular ou limitar as respostas da insulina e do glucagon. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 37 Hormônio Gonadotrópico O hipotálamo produz GnRH, que estimulaa adeno-hipófise a liberar LH e FSH que, por sua vez, agirão sobre as gônadas, estimulando a produção de testosterona, estrógeno e progesterona. No homem, essa secreção é praticamente estável, com poucas flutuações. Na mulher, a secreção de LH e FSH é pulsátil. Mulher O aumento de LH e FSH é o estímulo para a maturação folicular. O folículo, em processo de amadurecimento, passa a secretar estrógeno, o qual prepara o útero para receber o embrião, provocando espessamento da parede do endométrio, aumento da irrigação sanguínea e da produção de muco. Quando o folículo rompe, o nível de estrógeno cai e, como ele tem efeito inibitório sobre a secreção de LH e FSH, esses hormônios têm um pico, provocando a liberação do óvulo de 16 a 24 horas depois. Forma-se, então, o corpo lúteo, que começa a secretar progesterona. Se houver fecundação, os níveis de estrógeno e de progesterona seguem aumentando, inibindo o eixo hipotálamo-hipófise ao longo da gestação. Assim, nesse período, o LH e o FSH se mantêm baixos, e a mulher se torna anovulatória. Caso não haja fecundação, o óvulo entra em involução em até 72 horas. A progesterona e o estrógeno começam a cair e o estímulo para manutenção da parede do endométrio cessa, provocando sua descamação, caracterizando a menstruação. Então, o LH e o FSH, que estavam baixos, começam a subir novamente, iniciando um novo ciclo. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 38 Obs: A pílula anticoncepcional mantém os níveis de estrógeno e de progesterona altos, inibindo o eixo hipotálamo-hipófise, o que impede aumento de LH e de FSH. Relação com o exercício Exercício em intensidades normais, praticados por não-atletas, não afetam o ciclo hormonal feminino. Já atletas que praticam treinos de alto volume e intensidade, geralmente, possuem baixo percentual de gordura corporal, diminuindo a oferta de colesterol. Com isso, há déficit de hormônios esteroides, como o estrógeno e a progesterona, já que são sintetizados a partir do colesterol. Com a ausência desses hormônios, o ciclo menstrual não ocorrerá normalmente, tornando a mulher amenorreica. Caso a atleta seja praticante do exercício desde a infância, a primeira menstruação – menarca – não ocorrerá, devido aos baixos níveis de progesterona e estrógeno. Como consequência, essa menina pode não iniciar o estirão puberal, mantendo baixa estrutura e proporções corporais mais harmônicas, já que os esteroides gonadais, associados à secreção normal de GH, induzem ao grande crescimento na adolescência. O estrógeno também estimula a deposição de cálcio nos ossos. Dessa forma, pacientes amenorreicas, que possuem pouca produção de hormônios esteroides, têm mais chances de desenvolver de osteopenia e osteoporose – e subsequentes fraturas por queda ou estresse. Resumo de Fisiologia Sistema Endócrino Gabriela Carvalho Abreu Página 39 Homem Testosterona: estimula a síntese proteica e o ganho de massa muscular. Em relação ao exercício, quanto maior for a intensidade, maior será a síntese desse hormônio. Obs: O uso de anabólicos esteroides, como a testosterona, tanto por homens quanto por mulheres, provoca os seguintes efeitos: Considerações Finais Hormônios Anabólicos: Hormônio do crescimento (GH), testosterona e insulina. Hormônios Catabólicos: Cortisol, glucagon, adrenalina e nor- adrenalina.
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