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GENÉTICA
Aula 10 – Farmacogenética, Farmacogenômica e 
Terapia Gênica 
Tema da Apresentação
Farmacogenética, Farmacogenômica e Terapia Gênica - Aula 10
GENÉTICA
Todos já ouvimos que determinado medicamento foi eficaz para uma determinada pessoa e para outra na fez efeito ou o efeito esperado. Sabemos também que o mesmo medicamento para uns não causa efeitos adversos e para outros é capaz de causar até mesmo alergias, não é verdade?
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A primeira referência à variabilidade da resposta farmacológica é atribuída ao matemático grego Pitágoras (580-500 a.C.), que descreveu, em 510 a.C., a intoxicação provocada por determinadas favas em alguns, mas não em todos os indivíduos que as ingeriam.
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Bem, há muito tempo se sabe que pacientes tratados com as mais diversas drogas apresentam variabilidade de resposta e de susceptibilidade e toxicidade a medicamentos. De fato, uma proporção considerável de pacientes tomando uma dose padronizada de determinado medicamento não responde, responde apenas parcialmente ou experimentam reações adversas ao medicamento. A resposta individual aos medicamentos ou fármacos é variável e boa parte dessa variabilidade se deve a fatores genéticos ou hereditários. 
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A farmacogenética e a farmacogenômica tratam da influência dos fatores genéticos na resposta aos medicamentos. Como muitos outros ramos das ciências biomédicas, foram impulsionados pelos avanços
recentes da genômica, que 
conduziram às expectativas de que a
segurança e a eficácia dos
medicamentos seriam melhoradas
notavelmente pela personalização da
terapêutica, com base nos dados genéticos dos pacientes. 
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Uma outra vertente da genética moderna é a terapia gênica. Pois a compreensão da base molecular da doença genética oferece esperança de diagnóstico, prevenção e tratamento. O tratamento pode ter várias formas, incluindo cirurgia e terapia farmacológica. Terapia gênica é o tratamento baseado na introdução de genes sadios com uso de técnicas de DNA recombinante. O primeiro teste clínico bem-sucedido dessa técnica foi divulgado em 1990. 
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Em que pese a ocorrência, em certos estudos clínicos, de efeitos adversos, alguns dos quais graves, laboratórios de pesquisa e empresas vêm continuamente desenvolvendo novos materiais e procedimentos mais seguros e eficazes. Embora ainda em estágio experimental, progressos recentes indicam oportunidades crescentes de investimento pela indústria, bem como justificam a expectativa de que, em alguns casos, essa tecnologia poderá chegar à prática clínica dentro de poucos anos. 
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Conteúdo Programático desta aula:
Definir farmacogenômica e farmacogenética
Relacionar as duas disciplinas com a atuais utilizadas para tratamento farmacológico;
Explicar o que é terapia gênica,
Quais as possíveis utilizações para o tratamento de doenças genéticas,
Descrever como é realizada a técnica de terapia gênica.
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FARMCOGENÉTICA/ FARMACOGENÔMICA
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FARMCOGENÉTICA/ FARMACOGENÔMICA
A farmacogenética moderna tem suas origens na década de 1950, com a demonstração de associações entre alterações genéticas e a metabolização de medicamentos pelo organismo. 
A farmacogenética consiste no estudo das variações interindividuais na sequencia de DNA, relacionadas com a resposta a fármacos, eficácia e segurança dos mesmos. 
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A farmacogenética evoluiu nos últimos 50 anos e sua maior promessa é contribuis para a individualização da terapêutica, ou seja, a prescrição do medicamento certo, na dose adequada para cada indivíduo, com base no conhecimento dos fatores genéticos que modulam a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos. Enquanto que a farmacogenômica surgiu em 1995, a partir da união da farmacogenética com a genômica, da tecnologia do DNA recombinante e a biotecnologia. 
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A farmacogenômica é definida como o estudo da expressão de genes individuais relevantes na susceptibilidade a doenças, bem como resposta a fármacos em nível celular, tecidual, individual ou populacional, procurando também uma relação entre o metabolismo de drogas e os estudos moleculares de DNA ou RNA. Então, a farmacogenômica diz respeito à avaliação de variantes genéticas comuns, em geral, pelo seu impacto sobre os efeitos da terapia com drogas. 
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Em vez, de analisar genes individuais e suas variantes de acordo com o que se sabe a respeito da sua influência nas vias farmacológicas, conjuntos de alelos em um número grande de loci polimórficos. Assim, enquanto a farmacogenética investiga um limitado número de genes, a farmacogenômica é baseada na informação da atividade funcional e na diferente expressão também de um número limitado de genes em áreas relacionadas com a etiologia da doença.
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As duas disciplinas buscam identificar genes que:
a) predisponham às doenças;
b) modulem respostas aos medicamentos;
c) afetem a farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos;
d) estejam associados a reações adversas à medicação.
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Exemplo esquemático das possíveis alterações de perfil metabólico de indivíduos com diferentes características genéticas (polimorfismos) em enzimas metabolizadoras.
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Como podemos observar, as variações na resposta ao tratamento podem ser decorrentes de vários fatores tais doenças, diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos, fatores ambientais e fatores genéticos. 
O estudo da farmacogenética/farmacogenômica prevê que, em breve, a variabilidade da resposta poderá ser atribuída a genes específicos, como uma consequência do conhecimento minucioso de todos os polimorfismos comuns em genes de interesse farmacológico e toxicológico. 
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Um dos principais benefícios destes estudos será a redução dos efeitos adversos aos medicamentos. Onde tem sido observado que os efeitos adversos a medicamentos são responsáveis por aproximadamente 5% dos casos de internação, portanto são fatores importantes nas taxas de morbidade e mortalidade.
Morbidade: doença
Mortalidade: morte
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O Projeto Genoma Humano trouxe grande avanço nesta área, pois o objetivo principal foi a construção de uma série de diagramas descritivos de cada cromossomo humano, com resoluções cada vez mais apuradas, detectando e localizando os genes relacionados a doenças hereditárias. Os dados encontrados provenientes do Projeto Genoma Humano forneceram uma estimativa de 2,1 milhões de SNP’s (do inglês: single nucleotide polymorphisms – polimorfismo em um único nucleotídeo) distribuídas no genoma. 
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Polimorfismo genético: Os genes são sequencias de DNA, que por sua vez são compostos por nucleotídeos (veja aula 3). Variações encontradas nessas sequencias, de um determinado gene, com frequência igual ou superior a 1%, são denominadas de polimorfismo genético. Esses polimorfismos se caracterizam por deleções (perdas), mutações (alteração), substituições de uma única base (por exemplo; troca de Adenina por Citosina) ou variações de um número de sequencias repetidas. 
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GENÉTICA
O genoma humano possui cerca de 30.000 genes, com um total de 3,2 bilhões de nucleotídeos, os quais apresentam mais de dois milhões de polimorfismos ocorrendo com frequência de 1 a cada 1250 pares de bases.
Atualmente, existem inúmeros trabalhos mostrando que as diferenças quanto às respostas ao tratamento entre as pessoas geralmente estão associadas com polimorfismos genéticos presentes em genes que afetam a cinética ou a dinâmica dos medicamentos.
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Embora a individualização terapêutica permaneça como um desafio para o futuro, a farmacogenética poderá ser uma ferramenta útil no desenvolvimento de novos medicamentos pelas indústrias farmacêuticas. O processo de aprovação de um medicamento poderá ser facilitado ao realizar testes com populações caracterizadas geneticamente. Além disto, há a possibilidade de se reavaliar medicamentos rejeitados, utilizando-se para tanto uma parcela população que responda a estes.
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A farmacogenética poderá trazer muitos benefícios à saúde pública, por exemplo, ao evitar reações adversas a medicamentos em subgrupos de pacientes geneticamente distintos. Para isto, será necessário traçar o perfil genético de cada paciente com exames que poderão se tornar de rotina. Neste sentido, já existem técnicas rápidas para identificação de variantes nas enzimas CYP 2D6 e CYP 2C19 aprovadas pelo FDA nos Estados Unidos em janeiro de 2005.
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A farmacogenética é um campo de pesquisa ainda em desenvolvimento, apesar dos inúmeros benefícios que esta pode trazer. É fundamental notar que muitos genes podem influenciar as respostas aos medicamentos, o que torna bastante complexa a tarefa de identificar quais variações genéticas são mais relevantes. Validar clinicamente os marcadores genéticos de maior relevância clínica talvez seja o mais importante fator limitante do uso da informação genética ao se tomar decisões terapêuticas.
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TERAPIA GÊNICA
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Durante muitos anos o diagnóstico genético foi baseado apenas em critérios clínicos e em teste bioquímicos de produtos genéticos ou da ausência de determinados genes. Os critérios clínicos são ambíguos e muita das vezes demora anos para desenvolverem. Os testes bioquímicos são geralmente estudos caros, que requerem procedimentos invasivos, podendo ter resultados equívocos. Os métodos moleculares utilizados atualmente evitam esse grau de incerteza. 
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Os avanços adquiridos na área de métodos diagnósticos genéticos impulsionaram também avanços na área de terapia gênica. Segundo estudos, atualmente, 5% das crianças no mundo nascem com uma doença hereditária ou congênita e quase 40% dos adultos são geneticamente predispostos a desenvolver doenças comuns, como câncer, diabetes e doenças do coração, entre outras. 
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Em países desenvolvidos, mesmo submetidos a melhores condições, 25% dos bebês com menos de um ano de idade são acometidos por doenças genéticas. O índice cai para 23% em crianças entre o 1º e o 4º ano de vida. 
Com o advento das novas tecnologias, em particular, na área da biologia molecular, a aplicação clínica da terapia gênica tem vindo a tornar-se numa possibilidade real de cura dessas doenças. 
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O conceito de terapia gênica pode ser aplicado a qualquer procedimento terapêutico em que sequencias nucleotidicas são intencionalmente introduzidas ou modificadas em células/tecidos humanos. Este tipo de estratégia tem sido utilizada para as doenças monogênicas tais como a fibrose cística, hemofilia e muitas outras. 
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Atualmente, a terapia gênica utiliza somente células somáticas, isto é, exclui a modificação genética das células germinais. Todas as células somáticas possuem, em princípio, a capacidade de receber um gene terapêutico.
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Mas, afinal, o que é terapia gênica? 
Terapia Gênica é a introdução de um gene em tecido somático, cujo produto pode aliviar o defeito causado pela perda ou mau funcionamento de um gene vital ou de seu respectivo produto. Para o sucesso da Terapia Gênica, é necessário dois importantes fatores: 
que não ocorra efeitos indesejáveis, e 
que se mantenha a produção, em níveis desejáveis, do produto do gene introduzido.
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Desde sua fundação, pelo monge Gregor Mendel no século XIX, aos dias de hoje, a genética evoluiu extraordinariamente e conquistou um lugar de destaque entre as ciências. Há alguns anos foi completado o sequenciamento do genoma humano um feito grandioso que promete acelerar o progresso da biologia e da medicina do século XXI.
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A medicina moderna acrescenta, a cada dia, descobertas importantes em áreas de investigação destinadas ao desenvolvimento de novos paradigmas de tratamento para doenças ainda incuráveis. Entre elas, a expectativa de curar doenças genéticas repousa sobre a identificação de genes responsáveis por sua patogênese e sobre o avanço das tecnologias de DNA recombinante, ou "engenharia genética", que permitem a manipulação do genoma de forma cada vez mais eficiente e segura (Watson et al., 2006)
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GENÉTICA
Existem principalmente dois tipos de estratégias na terapia gênica: 
 in vivo - em que os genes são introduzidos diretamente nas células alvo, ou seja no tecido do indivíduo a ser tratado.
ex vivo - em que as células alvo são geneticamente modificadas fora do organismo e, só depois, transplantadas para o indivíduo; e 
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Desta forma, a terapia gênica deve resultar na introdução de um gene que possibilite a produção no tempo, local e na quantidade desejada de uma proteína terapêutica que alivie ou cure a doença em causa.
Segundo os cientistas, a maneira mais simples de transferir genes para células e tecidos é por meio da inoculação de DNA puro, com técnicas de microinjeção; eletroporação e o método biobalístico.
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Microinjeção, in vitro
 DNA “nú”
 baixa eficiência
 animais transgênicos
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Eletroporação
transferência gênica mediada por impulso elétrico; 
DNA “nú
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DNA ligado a micropartículas (tungstênio ou ouro, 5 mm diâmetro)
eficiência: 10-4 a 10-5 células
Biobalística (gene gun)
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Métodos mais elaborados e mais eficientes incluem a administração de DNA encapsulado (ex., lipossomos); ou através de vetores virais, que podem ser fragmentos de DNA de vírus contendo o DNA a ser transferido; ou mesmo a partícula viral formada por proteínas virais empacotando um DNA viral modificado de maneira a tornar o vetor menos tóxico, menos patogênico ou não patogênico
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Lipofecção
Lipossomos catiônicos
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Vetores virais
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A palavra vetor, que deriva do Latim vector (aquele que carrega, entrega) define o agente que constitui ou contém os genes a serem transferidos e expressos em uma célula receptora. 
Tema da Apresentação
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Os diversos tipos de vetores são utilizados com o objetivo de levar o DNA terapêutico ao núcleo das células-alvo. Várias doenças incuráveis pelos métodos terapêuticos convencionais representam perspectivas futuras para a aplicação da terapia gênica. Contudo, ainda existem limitações com relação à eficiência e direcionamento dos vetores de transferência gênica da geração atual. 
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Um dos principais fatores que ainda mantém a Terapia Gênica fora dos tratamentos de escolha para doenças genéticas é a possível resposta imune desencadeada por um objeto estranho introduzido no organismo. Há sempre a insegurança de que o vetor viral atenuado, sem os genes responsáveis pela sua própria replicação, poderia readquirir a habilidade de se replicar e causar a enfermidade no paciente.
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Para isso, várias pesquisas têm sido realizadas, de forma que, em um futuro muito próximo, possamos desfrutar dessas novas tecnologias para uma vida melhor e mais saudável.
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MODALIDADES DE TERAPIA GÊNICA
A ideia de usar as técnicas de DNA recombinante para corrigir o genoma foi inspirada nas doenças causadas por mutação em um único gene (ditas doenças monogênicas). Nesse caso, a ideia é substituir ou suplementar a expressão do gene disfuncional, mediante a inserção de uma ou mais cópias do gene terapêutico (Porteus et al., 2006; O'Connor & Crystal, 2006; Brinkman et al., 2006). 
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Mas as doenças monogênicas não são o único alvo da terapia gênica. A medicina moderna luta contra muitas doenças complexas, cujas causas primárias ainda não são conhecidas e para as quais há, na melhor das hipóteses, apenas tratamentos paliativos. Em certos casos, é possível planejar uma intervenção por meio de terapia gênica, visando reduzir ou evitar a progressão da doença. 
Tema da Apresentação
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A intervenção pode ser baseada no conhecimento de determinantes genéticos de suscetibilidade ou gravidade, ou na oportunidade de alterar mecanismos fundamentais ou a fisiologia das células, dos órgãos ou sistemas afetados pelas doenças (Cardone, 2007). As principais estratégias são aumentar a resistência celular, estimular sistemas de reparo ou regeneração, ou ainda recompor características funcionais específicas de determinados sistemas orgânicos, mediante modulação de genes não necessariamente associados à causa da doença (Lundberg et al., 2008). 
Tema da Apresentação
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Já no caso de tumores, o principal objetivo é a indução de morte celular seletiva em populações celulares proliferativas (Ribacka et al., 2008). Finalmente, há uma forma peculiar de terapia gênica denominada vacina de DNA. Nessa, ao invés da utilização de uma proteína ou um vírus completo inativado, como se faz nas vacinas convencionais, o paciente recebe o gene que codifica uma proteína típica do agente agressor. Dessa forma, o organismo do paciente passará a fabricar permanentemente a proteína exógena, estimulando seu próprio sistema imune. 
Tema da Apresentação
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Essas vacinas podem ter finalidade preventiva, de forma semelhante às vacinas clássicas, ou curativa, levando o sistema imune a atacar os agentes agressores já instalados no organismo (Atkins et al., 2008, Sykes, 2008; Silva et al., 2009).
Modalidades principais de terapia gênica (Linden, 2010)
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Terapia gênica hoje
As terapias gênicas são procedimentos novos que ainda se encontram em fase experimental. O conhecimento básico vem sendo adquirido em laboratórios de pesquisa fundamental por meio de testes em modelos experimentais e ensaios pré-clínicos. Esses estudos validam o potencial de eficácia de uma estratégia terapêutica, bem como permitem detectar potenciais riscos a seres humanos, antecipando modificações dos vetores e outros componentes da estratégia terapêutica que aumentem a segurança para uso humano. 
Tema da Apresentação
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Como em outras áreas de investigação de novos métodos terapêuticos, a aprovação de um produto ou processo de terapia gênica depende da realização de uma série de ensaios clínicos, que são classificados por fases. Inicia-se pela chamada fase I, cujo objetivo é testar a segurança do procedimento e identificar quaisquer efeitos adversos atribuídos ao novo produto ou método. 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
Seguem-se ensaios de fase II, III e IV que, progressivamente e sempre acompanhados de vigilância quanto a efeitos adversos, destinam-se a testar a eficácia do novo produto ou método em amostras crescentes de pacientes, frequentemente distribuídos em múltiplos centros de pesquisa. A realização desses ensaios clínicos de terapia gênica depende de aprovação prévia por comitês de ética locais e nacionais, como a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) no Brasil ou a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos. 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
No caso de terapia gênica, existe ainda no Brasil a Comissão Técnica Nacional de Biossegurança (CTNBio) e nos Estados Unidos um comitê específico do Instituto Nacional de Saúde (NIH, do inglês National Institutes of Health), chamado RAC (do inglês Recombinant DNA Advisory Committee), que devem autorizar procedimentos envolvendo DNA recombinante. No entanto, a segurança ainda é a principal barreira ao desenvolvimento da terapia gênica para a prática médica. 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
O principal entrave é o fato de que os vetores não virais mais seguros disponíveis no momento são ainda pouco eficientes ou têm aplicação muito limitada, como é o caso dos plasmídeos discutidos antes. A alta eficiência de transdução
de vetores virais torna estes últimos os mais promissores para aplicação. 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
Naturalmente, 150 anos de pesquisa fundamental em farmacologia oferecem uma base sólida, sobre a qual questões de segurança de medicamentos convencionais são frequentemente resolvidas nos laboratórios de pesquisa básica
ou em ensaios pré-clínicos consagrados e altamente preditivos. Ainda há um longo caminho a percorrer até que essa situação se torne rotina na pesquisa em terapia gênica.
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
APLICAÇÕES DA TERAPIA GÊNICA
Para ilustrar as aplicações potenciais da terapia gênica, bem como a lógica subjacente e a sequência da pesquisa fundamental e pré-clínica que levou aos ensaios clínicos:
Doenças monogênicas
Hemofilia: Como cada tipo de hemofilia é uma doença monogênica, o procedimento é o de introduzir o respectivo gene sadio (fator VIII ou fator IX, dependendo do tipo de hemofilia) em células do paciente, para que essas passem a produzir a proteína necessária. 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
A terapia deve não apenas fazer o organismo voltar a produzir a proteína que falta, mas produzi-la em quantidade suficiente para restabelecer a saúde do paciente e por longo prazo, idealmente por toda a vida. 
Amaurose congênita de Leber: A LCA é uma doença que provoca cegueira progressiva, iniciando-se com perda importante de visão em bebês e progredindo ao longo do tempo para cegueira total. 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
Inicialmente, os fotorreceptores, células retinianas sensíveis à luz e imprescindíveis para a visão, são inativados, mas permanecem vivos na retina (den Hollander et al., 2008). Com o passar dos anos, os fotorreceptores inativos, predominantemente os bastonetes que funcionam em baixos
níveis de luminosidade, degeneram e desaparecem (Spuy et al., 2005). 
Tema da Apresentação
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Câncer
A maioria dos ensaios clínicos de terapia gênica tem sido feita em pacientes de câncer, em geral em estágios avançados. O efeito desejável de qualquer tratamento para o câncer é o de provocar a morte seletiva das células tumorais (Evan & Littlewood, 1998; Green e Evan, 2002). 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
Células cancerosas geralmente multiplicam-se com rapidez, o que explica o crescimento dos tumores. Muitos fármacos são usados no tratamento do câncer justamente porque atacam seletivamente células que se multiplicam com rapidez e, portanto, matam células tumorais (Wang et al., 2008; Prochownik, 2008; Vazquez et al., 2008).
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
Doença de Parkinson
As doenças neurodegenerativas são uma das classes mais problemáticas para a medicina contemporânea. Apesar dos avanços ocorridos desde os anos 1990, período denominado “década do cérebro” (Goldstein, 1994), e do extenso conjunto de conhecimentos acumulados sobre diversos aspectos da patogênese, genética, curso clínico, complicações e resposta aos diversos tratamentos testados ao longo de anos de investigação (Radunovic et al., 2007; Cacabelos, 2007; Han e McDonald, 2008; Jalbert et al., 2008)
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
Farmacogenómica/Farmacogenética: 
Realidades e Perspectivas na Prática Clínica 
Nélia Gouveia
https://estudogeral.sib.uc.pt/bitstream/10316/14363/1/Tese_N%C3%A9lia%20Gouveia_2009.pdf
Terapia gênica: o que é, o que não é e o que será 
Rafael Linden
Estud. Av. vol.24 no.70 São Paulo, 2010.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0103-40142010000300004
Tema da Apresentação
Farmacogenética, Farmacogenômica e Terapia Gênica - Aula 10
GENÉTICA
RESUMINDO...
Nesta aula vimos:
 Um pouco farmacogenética/farmacogenômica, 
 As novas estratégias para tratamentos mais individualizados
A importância da terapia gênica como novas estratégias de tratamento para doenças genéticas. 
Tema da Apresentação
A Psicologia e sua importância nas relações humanas 
A Psicologia e sua importância nas relações humanas

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