Citogenética Clínica e Molecular

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GENÉTICA
Aula 6 – Citogenética Clínica e Citogenética Molecular
Tema da Apresentação
Citogenética Clínica e Citogenética Molecular - Aula 6
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Os cromossomos são os veículos de herança que estão localizados no núcleo da célula, nos humanos encontramos no núcleo 23 pares de cromossomos. A citogenética clínica estuda a relação entre alterações cromossômicas e doenças genéticas em seres humanos, enquanto que a citogenética molecular estuda de doenças genéticas através de novas tecnologias que combinam técnicas de citogenética e de biologia molecular. 
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Sendo assim, a citogenética clínica é uma área que se dedica ao estudo cromossômico (exame de cariótipo) associado à descrição clínica de anomalias
genéticas, que leva a
descrição de síndromes
causadas por anomalias
numéricas e estruturais
dos cromossomos autossomos
e sexuais. 
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A citogenética convencional tem uma capacidade muito poderosa para fazer a análise do genoma quanto as aberrações que envolvem tanto os
 ganhos e perdas de 
partes do genoma, 
assim como rearranjos 
dentro e entre os 
cromossomos.
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Conteúdo Programático desta aula:
Estudo da citogenética clínica e molecular,
•	das alterações cromossômicas e doenças genéticas,
•	A importância da citogenética para o estudo das doenças genéticas. 
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Sabemos hoje que os distúrbios cromossômicos constituem uma categoria importante de doenças genéticas, respondendo por uma grande proporção dos abortos, malformações congênitas e retardos do desenvolvimento. A maioria dessas anomalias é baseada em mudanças do número de genes ou da posição dos mesmos. 
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As mutações cromossômicas numéricas são as responsáveis pelas alterações encontradas em 3,4 de cada 1000 recém-nascidos e são as causas, também, de 96% dos abortos espontâneos ocorridos no primeiro trimestre e de 60% das alterações encontradas em nativivos. 
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As mutações cromossômicas estruturais são as responsáveis pelas alterações encontradas em 2,6 de cada 1000 recém-nascidos e são as causas, também, de 4% dos abortos espontâneos ocorridos no primeiro trimestre e 15% das alterações encontradas em fetos de mães com idade superior a 35 anos. 
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O conhecimento da relação entre a mutação cromossômica e as resultantes disfunções no desenvolvimento, através de análises moleculares e genéticas, pode nos trazer dados da identidade de genes específicos responsáveis pelo fenótipo anormal, para que se possa realizar um aconselhamento genético nas famílias de pacientes sindrômicos, dado que algumas síndromes apresentam recorrência e podem estar ligadas inclusive à idade materna.
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INDICAÇÕES CLÍNICAS PARA A ANÁLISE CROMOSSÔMICA
A análise do cariótipo é indicada como um procedimento diagnóstico de rotina para uma série de fenótipos específicos encontrados em medicina clínica, além de outras situações se faz necessário o estudo do cromossomo:
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a) Problemas precoces de crescimento e de desenvolvimento;
b) Natimortos e morte neonatal;
c) Problemas de fertilidade;
d) História familiar;
e) Neoplasia e, Gestação em uma mulher em idade avançada.
A análise molecular do genoma pode ser realizada em qualquer material clínico adequado, desde que um DNA de boa qualidade possa ser obtido. 
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1.1 - Identificação cromossômica
Os cromossomos humanos podem ser identificados citologicamente por uma variedade de procedimentos específicos de coloração. Contudo o método mais comum utilizado em laboratórios clínicos 
é a análise dos cromossomos 
corados pelo padrão de bandas 
Giemsa (padrão de bandas G)
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1.2 - Hibridização in situ por fluorescência
Na hibridização in situ por fluorescência (FISH), sondas específicas de DNA para cromossomos individuais, regiões cromossômicas ou genes podem ser
utilizadas para identificar rearranjos
Cromossômicos particulares ou 
para diagnosticar rapidamente a 
existência de um número anormal 
de cromossomos no material clínico.
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1.3 - Análises cromossômicas e genômicas em uso de microarranjos
A análise cromossômica de microarranjos (Chromosomal 
Microarray Analysis - CMA) é
um teste novo laboratório 
usado para detectar desequilíbrio 
cromossômico em uma resolução
maior do que cromossomo padrão 
atual das técnicas de FISH.
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Uma amostra de DNA do indivíduo a ser testado e uma amostra de DNA de controle são dispostos em uma determinada ordem (matriz) em uma lâmina de vidro, e corantes fluorescentes são associadas às amostras de DNA. Essas lâminas são então colocados em um scanner especial que mede o brilho de cada área fluorescentes.
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Este processo de procura da identificação de uma mudança no número de cópias de DNA. Essas mudanças no número de cópias de DNA podem representar mudanças observadas na população em geral que não causam doenças genéticas. No entanto, algumas alterações no número de cópias podem indicar uma anomalia cromossômica, como um desequilíbrio cromossômico, perda ou ganho. 
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Tipos de anomalias cromossômicas podem incluir pequenos rearranjos cromossômicos, as pequenas duplicatas do material cromossômico (trissomia), ou pequenas deleções do material cromossômicas (monossomia).
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2 - Anomalias do número de cromossomos 
Cada um dos nossos cromossomos tem uma estrutura característica e apresenta um padrão específico de bandas escuras e luz quando corados com produtos químicos. Estas características são conservadas em todos os seres humanos, tornando os cromossomos diferentes, fáceis de identificar e distinguir um do outro sob um microscópio. 
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Eles definem o que é conhecido como um cariótipo normal - um conjunto normal de cromossomos. Qualquer desvio do cariótipo normal, em termos de número de cromossomos ou de estrutura, é conhecido como uma anomalia cromossômica.
Metade de todos os abortos espontâneos é devido a anomalias cromossômicas, mas a incidência de nascimentos cai para menos de 1 por cento.
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a) Euploidia: é uma célula que contém o número de normal de cromossomos
b) Poliploidia: é a presença de mais de um conjunto de genoma em uma célula. As condições poliploídes que foram observadas em humanos são triploidia (69 cromossomos no núcleo de cada célula) e a tetraploidia (92 cromossomos no núcleo de cada célula) 
c) Aneuploidia: são células que não contêm um múltiplo de 23 cromossomos.
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3 - Distúrbios dos autossomosOs distúrbios mais graves são causados pela perda ou ganho de cromossomas inteiros, pois isso pode afetar o número de cópias de centenas ou mesmo milhares de genes. Poucas destas anormalidades numéricas são compatíveis com o desenvolvimento a termo uma vez que existe um desequilíbrio bruto dos produtos do gene. 
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A perda de um cromossomo de um par (monossomia), ou o ganho de um cromossomo extra (trissomia) geralmente resulta em aborto espontâneo. As anomalias mais comuns numéricos estão listadas na tabela abaixo.
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3.1 – Trissomia do 21
A trissomia do 21 (conhecida também como Síndrome de Down) é a mais comum e mais bem conhecido distúrbio cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. O cariótipo da Síndrome de Down é 47, XY, +21 ou 47,XX, +21, é visto em aproximadamente um de cada 800 a 1000 nascidos vivos.
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Cerca 95% de todos os pacientes com síndrome de Down possuem trissomia do 21, resultado da não disjunção meiótica do par de cromossomos 21. Tem sido
observado que, o risco de ter uma
criança com trissomia do 21 
aumenta com a idade materna, 
especialmente após os 30 anos. 
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O erro meiótico responsável pela trissomiado 21 geralmente ocorre durante a meiose materna (90% dos casos), predominantemente na primeira divisão meiótica, os outros 10% dos casos ocorre na meiose paterna, normalmente na segunda divisão meiótica.
A síndrome de Down pode geralmente ser diagnosticada ao nascimento ou logo após, por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, produzindo contudo, um fenótipo distinto, que pode ser observado nas imagens a seguir.
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3.2 – Trissomia do 18
A síndrome da trissomia do cromossomo 18 foi descrita pela primeira vez por Edwards colaboradores em 1960 em recém-nascidos com malformações congênitas múltiplas e retardamento mental; foi a segunda trissomia autossômica identificada no homem (a primeira foi a trissomia do 21) e é também conhecida como síndrome de Edwards. 
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O cariótipo da Síndrome de Edwards é 47, XY, +18) e, a frequência da síndrome é de 1 para 8.000 nascimentos, sendo que nascem mais meninas afetadas do que meninos. Características comumente observadas em recém-nascidos são: peso de nascimento diminuído; choro fraco; hipotonia seguida de hipertonia, hipoplasia da musculatura esquelética e do tecido adiposo subcutâneo; diminuição de resposta a estímulos sonoros, algumas características relacionada a trissomia do 18 podem ser vistas nas imagens a seguir.
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3.3 – Trissomia do 13
A trissomia do 13 conhecida também com síndrome de Patau, foi descrita primeira vez em 1657 pôr Bartholin, e descrita em 1960 pôr Patau e colaboradores, que a denominaram trissomia do cromossomo D1. Logo em seguida, a síndrome determinada pôr essa aneuploidia foi minuciosamente estudada por diversos autores, de sorte que, e, em pouco tempo, ela pôde ser caracterizada clinicamente com bastante precisão. 
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Estudos autorradiográficos e de fluorescência forneceram evidências de que o cromossomo trissômico nesta síndrome é o 13. O cariótipo característico da síndrome é 47, XY,+13, e ocorre na variação de 1/4.000–10.000 crianças que nascem, sendo letal geralmente no primeiro mês da doença. Tem a probabilidade de risco agravado por uma possível gravidez tardia (>37 anos). 
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O fenótipo da síndrome é bastante marcante, podendo-se observar retardo mental e no crescimento bastante graves, acompanhados de graves malformações do sistema nervoso central. 
A taxa de sobrevida é muito similar àquela da trissomia do 18, com 95% dos bebês nativivos morrendo durante o primeiro ano de vida. O fenótipo pode ser observado na imagem a seguir.
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4 - Os cromossomos Sexuais e suas anomalias
As anomalias dos cromossomos sexuais resultam principalmente em aneuploidias que são classificadas como monossomias e trissomias, observadas em diversas anormalidades como nos cariótipos 47, XXX, 47, XXY, 47, XYY ou 45, X. Estas são originadas principalmente a partir de erros da não disjunção durante a gametogênese, onde um espermatozoide ou um óvulo leva um cromossomo sexual extra. 
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4.1 - Síndrome de Turner ou Monossomia do cromossomo X
A Síndrome de Turner, descrita na década de 40, é característica do sexo feminino e ocorre numa proporção de 1:2500 a 1:5000 nascimentos vivos, cujo cariótipo observado é 45,X. Indivíduos com síndrome de Turner são mulheres e normalmente possuem fenótipo característico, podendo ser observado na imagem a seguir. O quadro clínico é evidenciado pela baixa estatura, infantilismo genital e disgenesia ovariana (distúrbio do desenvolvimento dos ovários). 
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4.2 - Síndrome de Klinefelter 
A síndrome de Klinefelter, restrita aos homens, está associada, na maioria dos casos, a um cariótipo 47, XXY. Essa síndrome afeta entre 1/500 e 1/1000 homens e é uma causa comum de hipogonadismo masculino primário (deficiência funcional dos testículos que acarreta insuficiência no desenvolvimento sexual). 
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O cromossomo X adicional é de origem materna em cerca de 50% dos casos de Klinefelter, e a incidência aumenta com a idade materna avançada. O mosaicismo cromossômico (presença de linhagens celulares com diferentes cariótipos, sendo um deles normal para o sexo masculino - 46, XY) é observado em cerca de 15% dos casos da síndrome de Klinefelter, aumenta a probabilidade da produção de esperma viável.
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Os portadores são altos e magros e têm pernas relativamente longas, observe a imagem a seguir. A ginecomastia (desenvolvimento de seios) é vista em aproximadamente 1/3 dos homens afetados, e leva a um risco aumentado de câncer de mama. Existe uma predisposição para incapacidade de aprendizagem e uma redução no QI verbal. Parecem fisicamente normais até a puberdade, quando os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Devido a essas características, o diagnóstico na pré-puberdade é difícil, pois os sinais clínicos não são suficientemente nítidos. 
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4.3 - Trissomia do X
A Trissomia do X (47, XXX) ou síndrome do triplo X só ocorre em mulheres, ocorre em aproximadamente 1/1000 mulheres, o cariótipo é mostrado na imagem aseguir. As portadoras dessa doença genética, embora de estatura geralmente acima da média, não são fenotipicamente anormais, não apresentando assim nenhuma diferença ou aberração na sua aparência física. Nas células 47, XXX, dois dos cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.
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Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e há um déficit significativo do desempenho em testes de QI, e cerca de 70% dos pacientes têm problemas do aprendizado graves. Podem também, ter convulsões epiléticas. 
Também foram vistas mulheres com 4, 5 ou até mais cromossomos X. Onde cada cromossomo X adicional é acompanhado por retardo mental aumentado e anomalias físicas.
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4.4 - Síndrome 47, XYY
Nessa aneuploidia do cromossomo Y é
observado o cariótipo 47, XYY; o 
cariótipo é mostrado na figura10. 
Homens com esse cariótipo tendem
a ser mais altos do que a média e
possuem redução de 10 a 15 
pontos no QI médio, 
observe a imagem ao lado. 
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Essa condição despertou grande interesse médico e científico após trabalhos de Jacob e colaboradores, em 1968, observaram que a proporção de homens XYY era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, do que na população em geral. Isso levou a sugestão que esse cariótipo pode conferir uma predisposição ao comportamento criminoso, violento. Existem, contudo, evidências de distúrbios comportamentais menores, tais como hiperatividade, distúrbio do déficit de atenção e incapacidade de aprendizado. 
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Dentre os meninos nativivos, a frequência do cariótipo 47, XYY é de cerca de 1 em 1.000. A origem do erro que leva ao cariótipo XYY deve ser a não disjunção paterna na meiose II, produzindo espermatozoides YY.
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RESUMINDO...
Nesta aula vimos:
Citogenética
•	Indicações clínicas para a análise Cromossômica
•	Análise molecular do genoma 
•	Anomalias do número de cromossomos
•	Distúrbios dos autossomos
•	Os cromossomos Sexuais e suas anomalias
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A Psicologia e sua importância nas relações humanas 
A Psicologia e sua importância nas relações humanas