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anti-diabeticos

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UNIDADE III – FARMACOLOGIA
Hipoglicemiantes ou Anti-diabéticos
Insulina: É um hormônio que interfere no metabolismo dos açúcares (carboidratos), controlando o nível de glicose no sangue. Controla a produção de glicogênio pelo fígado e estimula o consumo de glicose pelos tecidos, aumentando a permeabilidade através das membranas celulares a esta substância. O tecido cerebral constitui uma exceção, pois a entrada de glicose dá-se por difusão. Devido a este estímulo ao consumo de glicose, pelos tecidos, diminui a mobilização de gorduras e proteínas e a sua utilização como fonte energética.
São usados para controle da glicose plasmática. O nome Hipoglicemiante não é mais utilizado, pois nem todos os fármacos tinham essa propriedade.
Hipoglicemiante reduz a quantidade de glicose plasmática independente da dose administrada.
Euglicemiantes fazem os níveis de glicose voltar ao normal.
Anti-hiperglicemiantes evitam o surgimento da hiperglicemia.
Pâncreas e hormônios:
A deficiência da secreção da insulina ou a pouca eficiência de ação da mesma podem desencadear a diabetes. A sua função é proporcionar a entrada de glicose na célula por meio de ligação a receptores específicos, esse encaixe aumenta a permeabilidade plasmática a glicose e esta entra na célula. Em glicocorticoides vimos que o paciente secretava a insulina, mas essa não conseguia atuar perifericamente.
Nos indivíduos adultos, o pâncreas é constituído de cerca de 1 milhão de ilhotas de Langerhans.
O peptídeo amiloide das ilhotas (IAPP ou amilina)
Glucagon – efeito contrário à insulina. Secretado pelas células alfa das ilhotas.
Peptídeo pancreático
Nos diabéticos, ou não tem as ilhotas (não produz insulina tendo que repor) ou tem e produz menos insulina (tendo que usar substâncias para estimular a secreção) ou ela é liberada mas não consegue atuar a nível periférico (usa os sensibilizadores para facilitar a entrada da insulina nas células).
A insulina é produzida e fica estocada dentro das vesículas esperando os sinais neuronais ou químico para ser liberada na corrente sanguínea e atuar nas células periféricas provocando a entrada de glicose. Se ficasse no citoplasma seria rapidamente degradada.
Diabetes tipo1:
O diabetes tipo 1 é uma doença auto-imune caracterizada pela destruição das células beta produtoras de insulina (ilhotas) por anticorpos. Sem as ilhotas não tem produção de insulina, levando a doença. Antes o paciente era caracterizado como imuno-dependente porque o tratamento era feito somente com a insulina, hoje o tratamento é feito por insulinoterapia e agentes sensibilizadores por VO - metformina é agente sensibilizador. Essa associação ocorre porque pode ocorrer perda de função da insulina ao longo do tempo.
As pessoas precisam de injeções diárias de insulina para regularizar o metabolismo do açúcar proporcional a quantidade de carboidrato introduzida na alimentação. Se há desequilíbrio, ou seja, aplica mais insulina do que a quantidade de carboidrato adquirida na alimentação, pode ocorrer o principal efeito adverso que é a hipoglicemia. 
A maioria das pessoas com DM1 desenvolve grandes quantidades de auto-anticorpos, que circulam na corrente sanguínea algum tempo antes da doença ser diagnosticada.
A hipoglicemia tem efeitos adversos mais severos. A hiper mata o paciente ao longo dos anos, pois diminui a nível de circulação periférica, aumenta trabalho renal (IR), aumenta os triglicérides que pode levar a surgimento de placa aterosclerótica, perda da visão, amputação de membro, ou seja, efeitos que não acontecem do dia para noite. A hipo mata rapidamente, pois algumas regiões do nosso corpo só funcionam a base da glicose, como o cérebro.
Sintomatologia - Vontade de urinar diversas vezes (aumento do trabalho renal), fome frequente (não está obtendo energia através da glicose), sede constante, perda de peso, fraqueza, fadiga, nervosismo, mudanças de humor, náusea, vômito. O diagnóstico definitivo só ocorre após exame laboratorial, medição da glicose plasmática, em torno de 99 com o paciente em jejum por pelo menos 8h. Se o paciente fizer jejum no dia anterior o exame pode não detectar que ele é diabético, nesse caso realiza-se o exame da hemoglobina glicada ou glicosilada que da um parâmetro de até 3 meses. Esse exame serve também para verificar se a terapêutica está funcionando ou se precisa de algum ajuste.
Diabetes tipo2:
Há uma grande relação com a obesidade e o sedentarismo.
O tipo2 é cerca de 8 a 10 x mais comum que o tipo1 (tem predisposição genética grande) e pode responder ao tratamento com dieta e exercício físico (funciona para o tipo1 também). O exercício estimula a entrada de glicose nas células e deve ser realizado nos horários corretos, pois se pular uma alimentação, usar o medicamento e fazer exercício, a possibilidade de ter hipoglicemia é alta. É necessário orientar o paciente para não pular alimentação e escolher a dieta correta. 
O tratamento pode ser com insulina ou medicamentos orais, insulina para reposição e os orais podem ser secretagogos, hipoglicemiantes ou anti-hiperglicemiantes.
Agentes secretagogos agem no pâncreas aumentando a secreção de insulina. Quando o secretagogo já não é mais eficaz, é introduzido um agente sensibilizador que ajuda a glicose a entrar na célula (metformina).
Como a quantidade de insulina é insuficiente a glicose fica circulante, outro fator é que não entra glicose na célula, ou seja, não ocorre sua quebra para gerar energia, então o organismo estimula as reservas de glicogênio do fígado, ocorrendo liberação ainda mais de glicose, sobrecarregando o organismo. Alguns fármacos atuam a nível hepático diminuindo essa quebra de glicogênio e consequentemente diminuindo a glicose circulante. Então os medicamentos orais podem atuar a nível hepático, a nível das células periféricas aumentando a sensibilidade a insulina secretada ou podem atuar a nível pancreático aumentando ou estimulando a secreção de insulina, ou pode ainda combiná-los entre si quando necessário, coloca um agente que aumenta a secreção de insulina associado a outro que melhore sua ação a nível periférico, estimulando a entrada de glicose na célula. Há associações que não podem ser feitas pois ocorre interações medicamentosas. Os sensibilizadores promovem a entrada de glicose com a presença de insulina, mas se o paciente não secretá-la pode ser com a instituída na farmacoterapia, observa-se que esses medicamentos podem ser usados para tipo1 e 2.
Sintomatologia - Infecções frequentes (o nº de leucócitos cai/ infecção urinária é o que mais acontece), alteração visual, dificuldade na cicatrização de feridas (diminui a defesa, diminui ação dos fibroblastos, diminui microcirculação periférica), formigamento nos pés, furunculose (devido as infecções frequentes).
Diabetes tipo3 (insipidus):
Refere-se a múltiplas outras causas específicas de elevação da glicemia como Doenças do pâncreas como alguns tumores e pancreatite, ou utilização excessiva de fármacos como vimos em corticoides.
Pode haver ou não a necessidade de introduzir o tratamento farmacológico.
Diabetes tipo4 (gestacional):
É também chamada de diabetes gestacional (DMG) – durante a gestação é natural o nível de glicose aumentar para auxiliar no desenvolvimento (crescimento) do feto.
Anormalidades dos níveis de glicose observada pela primeira vez durante a gravidez é uma situação que pode haver ou não a necessidade de farmacoterapia.
Em pacientes diabéticas que engravidam é indicado a farmacoterapia, mas somente a insulina, pois os demais atravessam a barreira placentária, são hepatotóxicos e teratogênicos; terapia oral não é recomendada.
Os fatores de risco são: idade acima de 25 anos, obesidade, deposição excessiva de gordura corporal, história familiar de diabetes, baixa estatura (1,50m), crescimento fetal excessivo, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual.
Monitoração:
Cuidar do diabetes – sem a dieta a farmacoterapia não funciona.
Automonitorização (controle domiciliar) – glicosímetro.
Glicosúria (glicosena urina).
Cetonúria (cetonas na urina) – aumento de cetonas no organismo pode levar a cetoacidose diabética. O organismo não encontra glicose como fonte de energia e começa a quebrar lipídios, originando os corpos cetonicos que tem natureza ácida e leva a cetoacidose diabética.
Secreção de insulina:
As células das ilhotas são polarizadas, ou seja, o interior fica negativo e o exterior positivo, essa polarização vem da permeabilidade aumentada, devido entrada de potássio na célula, quando ocorre aumento no nível de glicose, esta entra na célula pelos receptores específicos (transportador de GLUT) e no interior da célula ela culmina na formação de ATP, este ATP fecha o canal de potássio, despolarizando a membrana, gerando um gradiente químico que abre o canal de cálcio, este estimula as vesículas de insulina a se fundirem com a célula e liberar a insulina no sangue. Isso é controlado pelo nível de glicose ou pelo Receptor beta-adrenérgico, ou seja, tem uma via neuronal e outra endócrina. Então, todos os fármacos que promovem secreção de insulina vão atuar bloqueando o canal de potássio, despolarizando e abrindo o canal de cálcio, estimulando a secreção da insulina.
Quando a insulina se encaixa no receptor específico ela promove a liberação do transportador de glicose que fica no citoplasma e vai para a membrana promovendo a entrada de glicose na célula. O receptor insulínico é ligado a uma enzima tirosinacinase, essa ligação da insulina com o receptor ativa essa enzima, gerando uma cadeia de fosforilação que mobiliza o transportador de glicose que tava no citoplasma para ir até a membrana plasmática, ao se encaixar na membrana transporta glicose do meio extra para o intracelular - a membrana não é naturalmente permeável a glicose, a presença desse receptor que torna permeável e isso só ocorre através da ação da insulina – depois de certo período diminui a ação periférica da insulina, que pode ocorrer devido redução da sensibilidade entre insulina e receptor, ela é até secretada mas não consegue ativar o receptor não ocorrendo translocação do transportador e a glicose não entra na célula. 
Degradação:
O fígado e os rins são os 2 principais órgãos que removem a insulina da circulação. O fígado depura cerca de 60% da insulina liberada pelo pâncreas e os rins 40%. Em pacientes diabéticos tratados com insulina essa relação de porcentagem é invertida, o rim degrada mais que o fígado. A função renal pode diminuir ao longo dos anos em pacientes diabéticos, é uma das complicações da elevação da glicose, podendo ocorrer um pequeno ajuste devido essa falência renal, pois ainda terá o fígado para degradar.
O receptor insulínico é ligado a tirosinasinase.
Principais tipos e duração de ação:
Dispõe-se de 4 tipos principais de insulina
Ação rápida – após cada alimentação, é de curta duração, mas a intensidade é maior. Ex.: lispro, aspártica, glulisina, inhalada.
Ação curta – pós prandial. Ex.: humana regular.
Ação intermediária – controle basal. Ex.: NPH.
Ação longa – sua ação dura 24hrs, porém a intensidade do efeito é menor, apenas para controlar a glicose basal (que se forma ao longo do dia), mas não controla a pós prandial, sendo necessária a combinação de insulinas (ação longa + ação rápida). Ex.: detemir, glargina.
Se o paciente só tem hiperglicemia durante a noite, então ele pode usar uma intermediária e uma curta numa única administração. Pode haver combinação de uma longa com uma ultra-rápida ou entre duas intermediárias. O que determina é a condição do paciente.
As insulinas de ação rápida e de ação curta são apresentadas na forma de solução transparente em ph neutro. São administradas por via SC, IM ou sangue. A depender da solução de cada insulina, pode ocorrer dela se agrupar levando a absorção ainda mais lenta, pois fica como macromolécula. Quando vira gradativamente um monômero ela é absorvida e chega ao sangue, então esse agrupamento faz com que ela permaneça mais tempo, é o que acontece com as intermediárias, longas e ultra-longas. As de ação curta, rápida e ultra-rapida geralmente estão em unidades monoméricas, soluções transparentes e as únicas que podem ser administradas diretamente no sangue, pois as outras ter turgidez e partículas suspensas. A ultra-rapida pode ser usada na SC ou IM também.
As outras insulinas comerciais foram modificadas para proporcionar uma ação prolongada.
São apresentadas na forma de suspensões turva em ph neutro com protamina em tampão de fosfato (NPH) ou concentrações variáveis de zinco em tampão de acetato.
As insulinas ultra-rápidas são as únicas que podem ser administradas diretamente na corrente sanguínea.
As de ação intermediária ou de ação longa são utilizadas para proporcionar uma cobertura basal.
Quando misturar as insulinas deve ter cuidado com a diferença das soluções, uma de ação lenta + rápida, a de ação rápida ao se misturar na seringa com o zinco da lenta, deixa de ter ação rápida.
As de ação rápida são utilizadas para suprir as necessidades durante as refeições e podem ser administradas através de um dispositivo de infusão contínua por via SC. Ela permite uma reposição pós-prandial mais fisiológica, devido seu rápido início de ação e ação máxima precoce. Permite sua administração imediata antes das refeições, sua duração raramente ultrapassa 3 – 5 hrs, apresenta menor variabilidade de absorção (como é monomérica caiu no local de adm, vai direto para o sangue, as outras dependem da dissolução, ou seja, dependem das condições fisiológicas do organismo, do ph local, então há uma variabilidade no início de ação entre essas insulinas pois depende de cada paciente), o comércio dispõe de 2 análogos – a aspartâmica e a lispro. 
A regular tem ação curta com o zinco cristalino solúvel que faz ela se combinar, o efeito aparece em 30 minutos, o pico é entre 2 e 3 horas, duração de 5 a 8 horas, as moléculas sofrem auto-agregação, após a injeção (hexâmeros de insulina demasiadamente grandes e volumosos são diluídos pelo líquido intersticial e se transformam em monômeros). Pode ter até 3 fases de absorção a depender do local onde é adm e da quantidade de unidades que a insulina pode formar. Pode ser usada em situação emergencial.
As NPH tem absorção e início de ação retardados devido a protamina (insulina e protamina), atividade hipoglicemiante é entre 1 e 2 horas após a injeção, pode ser misturada com insulina regular, lispro ou aspartâmica, tendo cuidado com a diluição e a diferença de ph, alterando a duração e o início de ação.
As ultra-lentas tem seu uso associado a múltiplas injeções de ação rápida, a duração de ação é mais longa e o efeito é menor, tem perfil de insulina basal (pode ser adm em uma única dose de 5 unidades), atinge os níveis basais no decorrer de 24h.
Sistemas de administração de insulina: 
A escolha do sistema depende da preferência e necessidade pessoal.
Os sistemas disponíveis são: sistemas de injeções subcutâneas; injetores portáteis do tamanho de uma caneta; sistema de infusão de insulina controlado pela glicemia; dispositivo de infusão subcutânea continua de injeção; insulina inalada (insulina é macromolécula, ou seja, não absorve facilmente pela VO, por isso é administrada por vias parenterais – tem vantagem do efeito ser imediato, porém tem a desvantagem da injeção – por isso criou a inalada que foi retirada do mercado porque um dos componentes causava reações alérgicas). 
Complicações da insulinoterapia:
Hipoglicemia (a solução é injetar glicose por via EV ou ingerir açúcar), alergia a insulina (as insulinas biotecnológicas não causam tanta alergia como as de origem animal), resistência imune à insulina (produção de anticorpos que degradam a insulina e diminuem sua efetividade), lipodistrofia nos locais da injeção (hipo ou hipertrofia é um efeito que pode ser prevenido fazendo rodízio dos locais de aplicação).
Fármacos antidiabéticos orais:
Secretagogos: Secretagogos de insulina (aumentam a secreção de insulina) – sulfoniluréias, meglitinidas, derivados da D-fenilalina.
Sensibilizadoresperiféricos: Biguanidas e Tiazolidinodionas (são euglicemiantes, ou seja, trazem a glicemia para o nível normal – 99mg, nunca abaixo). Biguanida + sulfa pode provocar hipoglicemia.
Anti-hiperglicemiantes: Inibidores da - glicosidase (previne a hiperglicemia, mas não tem ação se a glicose já está alta; é mais usada como coadjuvante, auxilia o tratamento com outros medicamentos).
Sulfoniluréias – reduz o nível de glicemia plasmática de maneira DOSE DEPENDENTE.
Mecanismo de ação: Bloqueio do canal de potássio despolarização e abertura dos canais de cálcio, a entrada de cálcio faz com que a insulina seja liberada. Todo secretagogo provoca esse mecanismo de maneira dose dependente, se aumentar a dose do fármaco mais o canal é fechado e mais insulina é liberada fazendo reduzir o nível de glicemia plasmática de acordo com a quantidade de fármaco administrado. É dependente também da alimentação.
O efeito adverso principal é hipoglicemia.
Primeira geração: Tobultamida (bem absorvido, adm por VO, metabolizada rapidamente no fígado, meia-vida curta de 4-5horas, mais segura para uso em idosos, reações adversas: hipoglicemia/ IH faz com que ocorra acúmulo do fármaco levando a hipoglicemia adicional). Clorpropamida (mais antigo, por isso tem mais efeito adverso; metabolizada no fígado; 20-30% excretados na forma inalterada na urina; meia-vida longa de 32h; dose única pela manha, fica mais tempo no organismo e tem mais chance de causar hipoglicemia caso o paciente não se alimente; contra-indicado em pacientes com IR ou IH; reações adversas: icterícia – acima de 500mg/dia, rubor hiperêmico, hiponatremia dilucional – hipoglicemia).
No início pode começar com um secretagogo, após certo tempo pode ter necessidade de associação de sulfa + agente sensibilizador. Não é interessante combinar sulfas, pois seu efeito é aumentar secreção de insulina, o mecanismo de ação é o mesmo, o ideal é combinar mecanismos de ação diferentes.
Segunda geração: devem ser utilizados com cautela em pacientes com doença cardiovascular ou em pacientes idosos (eliminação renal diminuída em ambos podendo ocorrer acúmulo do fármaco e hipoglicemia). Gliburida ou Glibenclamida (metabolizada no fígado; administrada em dose única pela manha; contra-indicada para pacientes com IH ou IR – devido eliminação; reações adversas: rubor – raramente após consumo de álcool e leve aumento na depuração de água livre).
Meglitinidas:
Repaglinida: modula a liberação de insulina pelas células ao regular o fluxo de potássio através dos canais de potássio. Metabolizada no fígado pela CYP3A4 (se inibir a CYP3A4 aumenta o efeito da Repaglinida causando hipoglicemia e podendo ser fatal). Efeito máximo ocorre dentro de 1h após a ingestão. A duração de ação é de 5-8h. Deve ser tomado imediatamente antes de cada refeição. Pode ser utilizado em associação com Biguanidas (um secretando e o outro provocando melhor ação periférica). Utilizado com cautela em indivíduos com comprometimento hepático ou renal (pois é metabolizado e eliminado por essas vias). OBS.: pacientes diabéticos podem ter IR, então deve-se ficar atento para ajustar posologia ou substituir o medicamento.
Derivado da D-fenilalanina:
Nateglinida: metabolizada no fígado pela CYP2CP e CYP3A4 (deve-se ter cuidado quanto a CYP3A4, pois inibidores ou indutores enzimáticos podem diminuir ou aumentar o efeito do fármaco; se aumenta o metabolismo diminui o efeito do fármaco – fica menos tempo no organismo e a duração de ação diminui podendo desregular os níveis de glicemia; se diminui o metabolismo aumenta o efeito e gera hipoglicemia). Meia-vida de 1,5 h. Ingerida 1h antes da refeição. Pode ser administrada em associação a fármacos orais não secretagogos (metformina). OBS.: sua utilização é segura em indivíduos com acentuada redução da função renal e em idosos.
Biguanidas:
Metformina: reduz concentração de glicose de jejum e pós-prandial em DM1 e 2. Facilita a entrada de glicose quando a insulina está presente. Associada a sulfoniluréias causa efeito hipoglicemiante adicional, o secretagogo aumenta liberação de insulina, mas com o tempo pode diminuir a sensibilidade periférica, a insulina não consegue provocar a entrada de glicose na célula, então entra em cena o agente sensibilizador (metformina) para facilitar a entrada de glicose na célula quando a insulina está presente, então pode ser usada para DM1 e 2. Não tem efeitos diretos nas células na liberação de insulina e não causam hipoglicemia. Pode levar a acidose lática, mas a possibilidade é menor. A FENFORMINA é uma Biguanida, mas foi retirada do mercado devido alta incidência de acidose lática. Mecanismo de ação – é um sensibilizador periférico que as concentrações de glicose sem secreção de insulina (facilita a permeação da glicose para o interior da célula, por facilitar a ação do substrato do receptor de insulina e esse substrato melhora o número de transportadores de glicose na superfície celular). Melhora sensibilidade à insulina que é resultante da da produção hepática de glicose e do estímulo da insulina à utilização da glicose pelos tecidos periféricos (diminui a quebra de glicogênio, pois quando a glicose está alta e não entra na célula o organismo interpreta que precisa de glicose como fonte de energia, então quebra a reserva energética, o glicogênio, aumentando ainda mais os níveis de glicemia). Quando o paciente tem dislipidemia associada a diabetes a metformina é empregada, pois faz o paciente perder peso e reduzir o LDL. Reações adversas – efeitos gastrointestinais (diarreia, náusea, vômitos, cólicas, dor abdominal, flatulências, constipação e anorexia) / efeitos hematológicos (diminuição dos níveis séricos de vitamina B12 em cerca de 9% dos pacientes – se necessário é utilizado um complexo vitamínico, lembrando que deve-se observar o excipiente que pode conter carboidrato prejudicando ação do fármaco nos diabéticos). Acidose Lática – acúmulo de Metformina que pode ocorrer em pacientes com distúrbios renais; o produto da biotransformação da metformina é o ácido lático; ocorre associado à hipóxia tissular ou hipoperfusão; os sintomas são mal estar, mialgias, dificuldade respiratória, sonolência crescente, desconforto abdominal, hipotermia e hipotensão. OBS.: o tratamento deve ser interrompido se houver aumento dos níveis de lactato e creatinina sérica no sangue; a dosagem de creatinina é o diagnóstico mais eficaz para determinar a Acidose Lática. O uso por idosos deve ser com cautela devido redução da função renal e possibilidade de acúmulo; não é recomendado para pacientes acima de 80 anos. O uso em crianças ainda não foi estudado. Informações ao paciente – ingerir o medicamento com alimento para evitar irritação estomacal; evitar ingestão de bebida alcoólica pois aumenta a incidência de acidose lática; notificar surgimento de diarreia, dor muscular intensa, câimbras, alterações respiratórias, cansaço, fraqueza e sonolência acentuada, podem ser característicos de acidose; ao usar o medicamento não interromper o controle dietético (importante para todos os fármacos); nunca tentar compensar a alimentação com o uso do medicamento, ou seja, comer demais e administrar mais insulina.
Tiazolidinodionas:
Pioglitazona: diminui os níveis séricos de triglicerídeos e eleva os níveis de HDL sem alteração pronunciada nos níveis de LDL. É aprovada para uso como monoterapia e em associação com metformina, sulfoniluréias e insulina. Alimentos podem retardar sua absorção, mas a biodisponibilidade total não é alterada (leva mais tempo, mas absorve). OBS.: É um indutor enzimático, por isso não pode ser associado à Repaglinida. Combinar um agente secretador + um sensibilizador as vezes não pode, no caso da Pioglitazona, é um indutor. 
Rosiglitazona: é absorvida rapidamente e apresenta significativa ligação às proteínas plasmáticas. Metabolizada no fígado, produzindo metabólitos com atividade mínima, ou seja, sem significância clínica. Meia-vida de eliminação plasmática é de 2 a 3 horas. É muito pareceida com a Pioglitazona, a diferença é quenão é indutora enzimática e a meia-vida é menor.
Inibidores da -glicosidase (Acarbose e Miglitol)
Ambos atuam sobre a sacarase, maltase, glicomilase e dextranase.
Isoladamente, o Miglitol exerce efeito sobre as -glicosidases, que degradam açúcares com a ligação , como a lactose.
A Acarbose, isoladamente, exerce pouco efeito sobre a -amilase.
Ambos ao retardarem a liberação da glicose dos carboidratos complexos e dissacarídeos, reduzem níveis de glicose e insulina pós-prandiais (o fármaco bloqueia a enzima, então aumenta o tempo de absorção da glicose, evitando a hiperglicemia naquele momento; se a glicemia já está alta o fármaco não atua).
Efeitos adversos: flatulências, diarreia e desconforto abdominal que diminuem com o tempo de tratamento (tolerância). Pode ocorrer hipoglicemia se associada a sulfoniluréias (efeito aditivo).
Contra-indicações: pacientes com doença intestinal inflamatória ou com qualquer condição intestinal que possa se agravar na presença de gás e distensão; gestantes e lactantes; pacientes com comprometimento renal pelo fato de serem absorvidos no intestino; paciente com hepatopatia. Com exceção da primeira, é contra-indicado nos outros casos porque o medicamento não precisa ser absorvido, mas se cair no sangue, precisa ser metabolizado para ser excretado.

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