Genética Aula 4 Herança Autossõmica Dominante

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GENÉTICA HUMANA 
AULA 4 – HEREDOGRAMAS E 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
 
 
 
• 5 anos após a redescoberta dos estudos de Mendel, W.C. Farabee 
interpretou corretamente o mecanismo da herança dominante de um defeito 
humano – a braquidactilia 
 
 
 
 
 
 
 
Braquidactilia, palavra oriunda do grego que 
significa curto+dedo, é uma anomalia genética que 
leva ao encurtamento dos dedos das mãos, 
resultante de um gene dominante 
Megan Fox, 
estrela de 
Hollywood, é 
portadora de 
Braquidactilia 
“... Esse caso demonstra que a lei funciona no homem, tanto como nas plantas 
e nos animais inferiores. Mostra-se aqui que o defeito é o caráter dominante... 
 
... Metade dos descendentes tem o defeito. Isso está em perfeita concordância 
com a lei, que se baseia no princípio da pureza das células germinativas 
(gametas) e em sua produção em número iguais... 
 
... Nenhum descendente normal de um genitor anormal teve prole anormal... 
21 pessoas normais casaram-se com normais fora da família e tiveram 70 
filhos(as) e nenhum era anormal....“ 
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Herança Autossômica Dominante 
 
• Na herança autossômica dominante um fenótipo é expresso da mesma 
maneira em homozigotos e heterozigotos. 
 
• Toda pessoa afetada, representada em um heredograma, possui um genitor 
afetado, que por sua vez também possui um genitor afetado e assim por 
diante, como no heredograma abaixo: 
Ambos os sexos 
afetados 
 
 Quase todas as 
gerações com 
afetados 
• Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica 
dominante, um genitor geralmente é heterozigoto para a mutação e o outro 
genitor, homozigoto para o alelo normal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resultados previstos a partir da união entre um indivíduo heterozigoto afetado 
e outro normal (recessivo). 
 
Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo 
defeituoso (A) do genitor afetado e, portanto expressar a característica (A/a), e 
uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim não ser afetado 
(a/a). 
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Critérios da Herança Autossômica Dominante 
 
 
1) O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um 
genitor afetado. 
 
2) Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o 
fenótipo. 
 
3) Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus 
filhos. 
 
4) Homens e mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo 
aos filhos de ambos os sexos. 
ACONDROPLASIA 
 
Acondroplasia: palavra derivada do grego a=privação, chóndros=cartilagem e 
plásis=formação 
 
• Também chamada de nanismo acondroplásico, é uma das formas mais comuns 
de baixa estatura desproporcional, que ocorre devido ao impedimento do 
correto desenvolvimento dos ossos em comprimento. 
(é uma deficiência da ossificação, resultando em encurtamento e arqueamento 
dos membros) 
• Popularmente, os indivíduos 
portadores dessa condição são 
conhecidos como anões 
 
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• Muitas vezes, a doença vem acompanhada por diversos problemas de 
desenvolvimento que leva à morte prematura, antes do primeiro ano de vida 
 
 Hidrocefalia, devido ao estreitamento dos forames da base do crânio (forame magno) , com 
eventual retardo mental 
 
 Distúrbios medulares (por vezes, paraplegia), consequentes da compressão óssea ou hérnia de 
disco 
 
 Problemas respiratórios em conseqüência da obstrução da passagem do ar, de origem central 
(compressão da medula cervical) ou obstrutiva (estreitamento da nasofaringe, da traquéia e/ou 
caixa torácica). Os sintomas podem incluir ronco noturno, hiperextensão do pescoço durante o 
sono ou apnéia do sono; 
 
 Obesidade. Este é um problema importante que pode piorar os problemas articulares e 
aumentar as chances de complicações cardiovasculares; 
 
Problemas dentários. 
 
 
• No entanto, quando esses problemas são inexistentes, sendo presente 
apenas o defeito de crescimento dos ossos longos, a esperança de vida desses 
indivíduos se iguala com o a população em geral. 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 
• Os pacientes apresentam baixa estatura 
desde o nascimento, por terem os membros 
curtos, mas o tronco e a coluna vertebral 
têm tamanho quase normal. 
 
• A altura média dos adultos afetados é de 
130cm nos homens e 120cm nas mulheres. 
 
• A cabeça é grande (megacefalia) e 
braquicefálica; a fonte é proeminente, a 
ponte nasal baixa e o nariz tem forma de 
botão, com narinas e ponta antevertidas. 
• O tronco apresenta lordose lombar acentuada; 
o ventre e as nádegas são proeminentes. 
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• Os membros são muito curtos, principalmente os segmentos proximais 
 
• As mãos são pequenas, em tridente: 
O terceiro e quarto dedos ficam um pouco afastados, de modo que, ficando polegar 
normalmente separado, a mão espalmada termina em três grupos de dedos 
 
• Os dedos são curtos (em especial as falanges médias e proximais) 
• Nas crianças pequenas, há excesso de pele 
nos membros, o que se evidencia pela 
formação das pegas cutâneas exageradas 
ASPECTOS GENÉTICOS 
 
• A acondroplasia é produzida por gene autossômico dominante de penetrância 
completa, de modo que todos os portadores do gene apresentam a doença 
 
• Trata-se de uma mutação no nucleotíteo de número 1.138 do gene mapeado em 
4p16.3. O alelo normal é responsável pela síntese do receptor 3 do fator de crescimento 
de fibroblastos (células que controlam o crescimento e a diferenciação celular) 
 
• Tem incidência de 1 afetado por 12.000 nascidos vivos 
 
• A maioria é esporádica (90%), resultado de nova mutação, em outras palavras, é o 
primeiro caso da família 
 
 
 
 
 
 
 
• Praticamente todos os acondroplásicos são heterozigotos. O gene da acondroplasia é 
letal em homozigose (ou seja, em dose dupla, acarreta a morte do feto). 
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
 
 
• Em relação à futura prole de um portador da acondroplasia, existe uma probabilidade 
de 50% de filhos afetados. 
 
 
• Quando dois heterozigotos se casam, o risco de que o filho também seja heterozigoto é 
50% e de que seja homozigoto com malformações letais é 25%. 
NEUROFIBROMATOSE 
 
 A neurofibromatose ou doença de von Recklinghausen caracteriza-se por 
áreas de hipo ou hiperpigmentação (manchas café-com-leite) na pele, 
associadas a tumores benignos subcutâneos que ocorrem ao longo dos trajetos 
dos nervos periféricos, geralmente diminutos, mas que podem se desenvolver 
na idade adulta, dando início a complicações neurológicas resultantes de 
compressão. 
 
 O fenótipo é variável, sua evolução é progressiva e imprevisível. 
 
 Normalmente, esses tumores surgem entre os 10 e os 15 anos de idade, na 
pele ou em outras partes do corpo. Não é uma doença rara, e tem sido descrita 
em indivíduos de todas as raças, com ligeira predileção pelo sexo masculino. 
 
 Alterações cognitivas e esqueléticas são frequentes nas fases avançadas da 
doença. Aproximadamente, 10% dos afetados têm eplepsia e outro tanto, 
retardo mental. 
 
 Os tumores tornam-se malignos em cerca de 5% dos casos. 
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http://anatpat.unicamp.br 
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Apresentam-se clinicamente sob duas formas: 
 
1) Neurofibromatose tipo 1 (NF1): além das manchas e dos neurofibromas 
cutâneos, pode haver: 
 Formação de neurofibromas nos nervos dos olhos, podendo resultar em 
perda da visão, 
 Formação de neurofibromas na região da virilha ou nos nervos dos 
órgãos sexuais, causando impotência permanente mesmo em indivíduos 
“saudáveis” 
 Outros problemas como deficiência de concentração e dificuldade de 
fala podem estar presentes. A NF1 pode desencadear diversas doenças ou 
até levar a morte caso surgem neurofibromasem regiões vitais, como 
coração ou o cérebro. 
 
2) Neurofibromatose tipo 2 (NF2): caracterizada pelo crescimento de múltiplos 
tumores no sistema nervoso que geram desequilíbrio e perda de audição, 
aparecendo normalmente no início da vida adulta. 
ASPECTOS GENÉTICOS 
 
• A doença é condicionada por um gene autossômico dominante de penetrância 
praticamente completa e expressividade extremamente variável. 
 
• Sua incidência na população geral é de 1 a cada 4.000 – é uma das doenças 
autossômicas dominantes mais frequentes na espécie humana. 
 
• Aproximadamente 50% dos afetados são o resultado de mutações novas 
comprometendo um gene 
 
 (NF1): localizado na banda q11.2 do cromossomo 17 (17q 11.2), cujo 
alelo normal parece ser um supressor de tumor. 
 
 (NF2): localizado no cromossomo 22 (22q) 
 
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• Não existe uma terapia específica para a doença. Portanto, o tratamento é 
freqüentemente direcionado para a prevenção ou o tratamento de suas 
complicações. 
 
• As lesões cutâneas podem ser removidas cirurgicamente. A radioterapia 
apresenta valor terapêutico. Todavia, o laser com dióxido de carbono e a 
dermoabrasão têm sido utilizados satisfatoriamente nas lesões extensas. 
 
• O aconselhamento genético é de extrema importância para todos os 
pacientes com neurofibromatose, pois 
 
 Com relação à futura prole de um portador, existe uma probabilidade 
de 50% de filhos afetados. 
 
 Quando dois heterozigotos se casam, o risco de que o filho também seja 
heterozigoto é 50% e de que seja homozigoto com malformações letais é 
25%. 
 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
 
• A doença de Huntington, também chamada de “coréia de Huntington”, é uma 
doença degenerativa progressiva do sistema nervoso. 
 
• Estima-se que sua prevalência encontre-se entre 5 a 10 casos por 100.000 
habitantes. A idade média do surgimento da doença é de 40 anos, apesar de já 
ter sido observada aos 2 anos de idade e aos 80 anos de idade. 
 
• Os sinais clínicos mais comuns da doença são os movimentos involuntários 
(discinesia) dos braços, pernas e rosto, acometendo também aspectos da 
personalidade e habilidades mentais. 
 
• Além desses sintomas, o paciente pode apresentar depressão, disartria, fala 
indistinta, dificuldade de mastigar e deglutir alimentos e perda da visão 
periférica. 
 
• O diagnóstico baseia-se no quadro clínico característico, alterações 
neuroanatômicas identificadas por exames de imagens, histórico familiar e 
exame genético. 
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ASPECTOS CLÍNICOS 
 
Alterações motoras, cognitivas e comportamentais 
• Atualmente ainda não há um tratamento preventivo ou curativo para a 
doença de Huntington, sendo que este é apenas sintomático. 
 
• O tratamento com certos fármacos, como bloqueadores dos receptores 
dopaminérgicos (fenotiazinas ou haloperidol), pode controlar os movimentos 
involuntários e alguns dos distúrbios comportamentais. No entanto, esses 
medicamentos podem induzir um quadro tardio de discinesia superposta ao 
distúrbio crônico, devendo ser utiliza apenas em situações absolutamente 
necessárias. 
 
• Indica-se o tratamento dessa doença apenas em casos incapacitantes, 
utilizando-se mínimas doses de algum desses medicamentos, em dias 
alternados. 
 
• O uso de agentes antidepressivos e ansiolíticos pode ser benéfico para alguns 
pacientes. 
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ASPECTOS GENÉTICOS 
 
• O gene da Doença de Huntington tem uma seção específica em que o material 
genético, ou DNA, contém um número anormal de repetições nucleotídicas 
(nucleotídios são os blocos construtores do DNA e são representados pelas letras C, 
A, G e T). 
 
• Na maior parte das pessoas o padrão repetido CAG ocorre 30 ou menos vezes. Na 
DH ele ocorre mais de 36 vezes. 
 
• Pela análise do DNA de uma pessoa, e contando o número de repetições do CAG, 
é possível dizer se a pessoa é portadora ou não do gene da DH. 
 
• Entretanto, o teste não pode predizer a idade da manifestação clínica da doença. 
O padrão de herança é autossômico dominante de penetrância completa. Deste 
modo, a progênie de um indivíduo afetado, possui 50% de probabilidade de 
apresentar a doença. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Transmissão genética da doença de Huntington 
 Na herança autossômica 
dominante um fenótipo é expresso 
da mesma maneira em 
homozigotos e heterozigotos. 
 
 Toda pessoa afetada, 
representada em um heredograma, 
possui um genitor afetado, que por 
sua vez também possui um genitor 
afetado e assim por diante 
 
Ambos os sexos afetados 
 
 Quase todas as gerações com 
afetados 
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Próxima aula: 
 
Padrão de herança autossômica recessivo 
 
• Efeitos da consanguinidade 
• Descrição clínica de erros inatos do metabolismo 
(albinismo, fenilcetonúria e galactosemia) 
• Importância da triagem neonatal e implementação de dieta específica como 
preventivo da manifestação de sintomas 
 
Leitura: 
OTTO, P. G. ; OTTO, P. A.; FROTA-PESSOA, O. Genética Humana e Clínica. 2ª ed. 
São Paulo: Ed. Roca, 2004. 
Seção VI – Herança Recessiva (p. 187)