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16/09/2014 1 GENÉTICA HUMANA AULA 5 – HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA HERANÇA RECESSIVA • Um único alelo recessivo não se expressa fenotipicamente – são precisos dois alelos para que o efeito apareça. Portanto, cada um dos genitores normais de uma criança com característica recessiva deve ter um gene recessivo para tal característica. • Existem três tipos de casais que poderão gerar uma criança homozigota recessiva: aa X aa Aa X Aa Aa X aa • A principal fonte de crianças com doenças recessivas são casais em que ambos os membros são heterozigotos • Um gene dominante detrimental sofre os efeitos da seleção natural, pois sempre se manifesta. Já um gene recessivo, mesmo quando impede a reprodução, pode se propagar por meio de portadores heterozigotos sadios. 16/09/2014 2 CONSANGUINIDADE • Muitos afetados por genes recessivos raros são filhos(as) de consanguíneos. • Com a redescoberta das leis de Mendel, em 1902, Bateson, observou a relação entre a herança recessiva e a consanguinidade: (...) se o portador de tal gameta (caráter raro recessivo) se cruza com indivíduos que não o possuem, o caráter dificilmente aparecerá; mas os primos em 1º grau são quase sempre portadores de gametas semelhantes, que se encontram nessas uniões e resultam em manifestação dos caracteres recessivos (...) • Casais consanguíneos sadios apresentam risco aumentado de serem portadores (e não afetados) de doenças coincidentes, ou seja de serem heterozigotos para alterações gênicas coincidentes EFEITOS DA HOMOZIGOSE • Os afetados por doenças ou defeitos dominantes raramente são homozigotos, pois se alelo em dose simples já o prejudica, em dose dupla é quase sempre letal. Por exemplo: braquifalangia (encurtamento da falange média dos dedos)/braquidactilia, causada por um gene dominante. aa = normal Aa = encurtamento dos dedos AA = alterações esqueléticas graves = falecimento precoce • Já o efeito de um gene recessivo em homozigose leva a erros inatos do metabolismo ERROS INATOS DO METABOLISMO = bloqueio metabólico produzido pela deficiência de alguma enzima 16/09/2014 3 Genes estruturais determinam a estrutura primária das cadeias polipeptídicas, ordenando os aminoácidos que as compõem Genes reguladores e operadores modulam quantitativamente a síntese protéica MUTAÇÕES (alterações da sequência dos nucleotídeos do DNA) = alterações qualitativas e quantitativas das proteínas resultando na redução ou abolição da atividade enzimática Bloqueio metabólico que dá origem a uma doença O que são e para que servem as enzimas? • As enzimas são proteínas especializadas na catálise de reações biológicas, ou seja, elas aceleram a velocidade de ocorrência de uma certa reação química. • Praticamente todas as reações que caracterizam o metabolismo celular são catalisadas por enzimas. 16/09/2014 4 ALBINISMO (universal ou oculocutâneo) • Causado por uma mutação na enzima tirosinase que transforma o aminoácido tirosina em pigmento da pele, a melanina Acentuada hipopigmentação da pele, cabelos e olhos •A pele é branco-leitosa e desenvolve eritemas quando exposta ao sol • Os albinos são suscetíveis ao câncer de pele. • Os olhos, de cor azul-acinzentada clara, não têm pigmento na retina • Ocorrem nistagmo, fotofobia e diminuição grave da acuidade visual Longevidade diminuída Cuidados médicos: Proteção contra a irradiação solar Uso de óculos escuros e de grau As pupilas são, às vezes, vermelhas em crianças 16/09/2014 5 Não se conhece manifestações clínicas de heterozigose 20 a 30% dos casos resulta de consanguinidade entre os pais dos afetados FENILCETONÚRIA (FNC) • Doença genética, autossômica recessiva, causada por mutações no gene localizado no cromossomo 12q22-q24, o qual codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase (FAH) • A ausência ou deficiência desta enzima impede a conversão hepática de fenilalanina (FAL), um dos aminoácidos essenciais e mais comuns do organismo, em tirosina, causando acúmulo de FAL no sangue e em outros tecidos e aumento da excreção urinária de e de seus metabólitos. 16/09/2014 6 • É uma doença metabólica rara, com prevalência global média estimada de 1:10.000 recém-nascidos • Mais de 500 mutações foram identificadas no gene responsável pela doença, o que corresponde a uma gama enorme de fenótipos e, portanto, a uma grande variedade de manifestações clínicas e diversidade de gravidade • O excesso de FAL é neurotóxico e leva a prejuízos neuromotores e neurocognitivos • A variabilidade entre os fenilcetonúricos não depende apenas dos fatores genéticos; fatores ambientais e estilos de vida diferentes, como a idade do início do tratamento e o grau de controle da dieta, também contribuem para estas variações • Os recém-nascidos portadores de FNC são assintomáticos antes de passarem a receber alimentos que contenham FAL (leite materno ou fórmulas infantis próprias da idade) • Se a doença não for detectada, seu início é insidioso e só se manifestará clinicamente em torno do 3º ou 4º mês de vida. Nessa época, a criança começa a apresentar: atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor, irritabilidade ou apatia, perda de interesse pelo que a rodeia, convulsões, eczema crônico, hipopigmentação cutânea, cheiro característico da urina, da pele e dos cabelos (odor de rato pela presença do ácido fenilacético) e padrão errático do sono. 16/09/2014 7 • Com o passar do tempo, a criança pode apresentar problemas de postura para sentar, anormalidade da marcha, hiperatividade e distúrbios comportamentais. • A fala e o desenvolvimento intelectual vão se tornando bastante afetados. • Pode haver também comprometimento emocional, como depressão, e complicações neurológicas, como tremores, espasticidade, ataxia e epilepsia que iniciam na infância e progridem na adolescência. • O retardo mental é irreversível se não diagnosticado e tratado em idade precoce. Se a doença for diagnosticada logo após o nascimento os sintomas podem ser prevenidos e a criança pode ter desenvolvimento e expectativa de vidas normais O diagnóstico da fenilcetonúria é feito na triagem neonatal, através do teste do pezinho, no qual é feita a dosagem quantitativa de FAL sanguínea. O teste deve ser feita a partir de 48 horas até o 5º dia do nascimento após exposição a dieta protéica. • O tratamento da FNC é feito com base na dieta, com restrição da FAL, que deve ser seguida por toda a vida do indivíduo para que não haja comprometimento neurológico. • O tratamento deve ser iniciado tão cedo quanto possível, idealmente até o 10º dia de vida. O aleitamento materno deve ser encorajado e associado ao uso de fórmula isenta de FAL. • A fórmula isenta de fenilalanina é recomendada para todos os pacientes em todas as idades, sendo que a quantidade e qualidade (tipo de fórmula) varia conforme a idade e peso. • O acompanhamento de meninas com FNC merece atenção especial em caso de gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser orientada antes e durante toda a gestação com o objetivo de evitar a embriopatia por FAL ou síndrome da FNC materna, visto que pode ocasionar malformações cardíacas, microcefalia, anomalias vertebrais, estrabismo e retardo mental mesmo que o feto não tenha FNC . 16/09/2014 8 GUIA DIETÉTICO PARA FNC GRUPO VERDE Permitidos - Alimentos deste grupo não precisam de cálculo do conteúdo de FAL para serem consumidos Frutas: maioria das frutas, com exceção de figos secos Vegetais: maioria dos vegetais,picles em vinagre Gorduras: manteiga, margarina, toucinho, óleos e gorduras vegetais Bebidas: limonada, café, chá, água mineral, sucos de frutas e refrigerante sem aspartame Açúcares: refinados, balas de frutas e gomas, mel, pirulitos, geleias de frutas, manjar, tapioca, sagu GRUPO AMARELO Alimentos deste grupo contêm níveis médios de FAL, devendo seu conteúdo ser calculado acuradamente. Pesar a comida após cozinhar Vegetais: batatas, aipim, batata doce Frutas: banana (uma pequena porção por dia), abacate, maracujá, frutas secas Arroz GRUPO VERMELHO Alimentos deste grupo contêm altos níveis de FAL e não devem ser consumidos por pacientes com FNC Todos os tipos de carne, peixe, ovos Nozes, soja, lentilha, ervilha, feijão, leite e produtos feitos destes alimentos Laticínios: leite, queijos, sorvete, cremes Grãos, mingau de leite, cereais, pão, massas, aveia Chocolate e achocolatados Aspartame GALACTOSEMIA • É um erro inato do metabolismo, caracterizado por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal. O resultado imediato é o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo. • A lactose do leite é a principal fonte de galactose na dieta. A hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose. O principal passo do metabolismo da galactose, em humanos, é a conversão de galactose em glicose, o que requer várias etapas: • Três deficiências enzimáticas causam galactosemia: Enzimas Genes responsáveis que já foram mapeados galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT) 9p13 galactoquinase (GALK) 17q24 uridina-difosfato galactose 4-epimerase (GALE) 1p36 16/09/2014 9 • Os sintomas, usualmente, aparecem dentro dos primeiros dias ou semanas de vida, e podem incluir: • Parece haver uma alta freqüência de óbito neonatal, devido à septicemia, agravada pela inibição da atividade bactericida dos leucócitos anorexia e perda de peso, falência do crescimento icterícia (bilirrubina no sangue) hepato-esplenomegalia (aumento do fígado e do baço) ascite e distensão abdominal (excesso de líquido na cavidade peritonal) vômitos, diarréia, catarata, hemorragia, letargia e hipotonia atraso de desenvolvimento psicomotor dispraxia verbal 16/09/2014 10 •Atraso no desenvolvimento psicomotor pode ser observado nos primeiros meses de vida, podendo evoluir para retardo mental nos casos não tratados. • Manifestações tardias incluem: retardo de crescimento, ataxia retardo mental dispraxia de fala falência ovariana antes dos 30 anos de idade catarata amenorréia menopausa precoce e Infertilidade • O tratamento da galactosemia é feito com a eliminação da lactose da dieta, o que reverte o quadro de falência de crescimento, icterícia, anemia, doença hepática, disfunção tubular renal, a catarata e reduz as mortes com septicemia. • Entretanto, a terapia com restrição da galactose na dieta não resulta em crianças normais. Há incidência de distúrbios de fala, retardo mental e falência ovariana, ou seja, de seqüelas tardias mesmo em pacientes tratados anteriormente ao início dos sintomas (o que sugere a intoxicação crônica por galactose, através do açúcar produzido endogenamente; transferência de galactose através da placenta da mãe para a criança, que não tem como metabolizá-la) 16/09/2014 11 Próxima aula: Padrão de herança ligado ao X Sintomatologia da distrofia muscular de Duchenne Hemofilia Daltonismo. Caracterização genética e clínica da síndrome do cromossomo X-frágil ou de Martin-Bell Leitura: OTTO, P. G. ; OTTO, P. A.; FROTA-PESSOA, O. Genética Humana e Clínica. 2ª ed. São Paulo: Ed. Roca, 2004. Seção VII - Padrão de herança ligado ao X
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