Genética Aula 6 Herança ligada ao cromossomo X

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25/09/2014 
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GENÉTICA HUMANA 
AULA 6 – HERENÇA LIGADA AO CROMOSSOMO X 
 
 
HERANÇA E SEXO 
 
Em condições normais, qualquer célula diplóide humana contém 23 pares 
de cromossomos homólogos, isto é, 2n=46. 
 
Desses cromossomos, 44 são autossomos e 2 são os cromossomos sexuais 
também conhecidos como heterossomos. 
Autossomos 
 
relacionados às características comuns 
aos dois sexos. 
A formação de órgãos somáticos, tais 
como fígado, baço, o estômago e outros, 
deve-se a genes localizados nos 
autossomos, visto que esses órgãos 
existem nos dois sexos. 
Heterossomos 
 
responsáveis pelas características próprias 
de cada sexo. 
A formação dos órgãos reprodutores, 
testículos e ovários, característicos de 
cada sexo, deve-se a genes localizados nos 
cromossomos sexuais e são representados 
por X e Y. 
O cromossomo Y é exclusivo do sexo 
masculino. O cromossomo X existe na 
mulher em dose dupla, enquanto no 
homem ele se encontra em dose simples. 
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Determinação genética do sexo na 
espécie humana 
 
 
Na mulher, a constituição genética é 
representada por 44XX e os 
gametas por ela produzidos 22X. 
O sexo feminino é homogamético 
(forma só um tipo de gameta), 
 
 
No homem, a constituição genética 
é representada por 44XY e a dos 
gametas por ele produzidos 22X e 
22Y. 
O sexo masculino é heterogamético 
(produz dois tipos de gametas). O óvulo fertilizado 
transforma-se em 
uma menina 
 
 
 
O óvulo fertilizado 
transforma-se em um 
menino 
 
 
 
HERANÇA LIGADA AO SEXO 
 
Habitualmente, classificam-se os casos de herança relacionada com o sexo de acordo 
com a posição ocupada pelos genes, nos cromossomos sexuais. 
 
A porção homóloga do cromossomo X possui genes que têm correspondência com os 
genes da porção homóloga do cromossomo Y. Portanto, há genes alelos entre X e Y, 
nessas regiões. 
 
 
Os genes da porção heteróloga do 
cromossomo X não encontram 
correspondência com os genes da 
porção heteróloga do 
cromossomo Y. Logo, não há genes 
alelos nessas regiões, quando um 
cromossomo X se emparelha com 
um cromossomo Y. 
Herança ligada ao sexo é aquela 
determinada por genes localizados na 
região heteróloga do cromossomo X. 
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Como as mulheres possuem dois cromossomos X, elas têm duas dessas regiões. 
Já os homens, como possuem apenas um cromossomo X (pois são XY), têm 
apenas um de cada gene. 
 
 
Um gene recessivo presente no cromossomo X de um homem irá se 
manifestar, uma vez que não há um alelo dominante 
que impeça a sua expressão. 
 
 
Na espécie humana os principais exemplos de herança ligada ao sexo são: 
 
Daltonismo 
Hemofilia 
DALTONISMO 
 
Trata-se da incapacidade relativa na distinção de certas cores que, na sua 
forma clássica, geralmente cria confusão entre o verde e o vermelho. 
Se você consegue distinguir perfeitamente o 
número 74 entre as bolinhas da figura acima, 
então você não é daltônico. 
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• É um distúrbio causado por um gene recessivo localizado na porção 
heteróloga do cromossomo X, o gene Xd, enquanto o seu alelo dominante XD 
determina a visão normal. 
 
• A mulher de genótipo XDXd, embora possua um gene para o daltonismo, não 
manifesta a doença, pois se trata de um gene recessivo. Ela é chamada de 
portadora do gene para o daltonismo. 
 
• O homem de genótipo XdY, apesar de ter o gene Xd em dose simples, 
manifesta a doença pela ausência do alelo dominante capaz de impedir a 
expressão do gene recessivo. 
Genótipo Fenótipo 
XDXD mulher normal 
XDXd mulher normal portadora 
XdXd mulher daltônica 
XD Y homem normal 
Xd Y homem daltônico 
O homem XdY não é nem 
homozigoto ou heterozigoto: 
é hemizigoto recessivo, pois 
do par de genes ele só possui 
um. 
O homem de genótipo XDY é 
hemizigoto dominante. 
HEMOFILIA 
 
• É um distúrbio da coagulação sangüínea, em que falta o fator VIII, uma das 
proteínas envolvidas no processo, encontrado no plasma das pessoas normais. 
 
• As pessoas hemofílicas têm uma tendência a hemorragias graves depois de 
traumatismos banais, como um pequeno ferimento ou uma extração dentária. 
 
• O tratamento da hemofilia consiste na administração do fator VIII purificado 
ou de derivados de sangue em que ele pode ser encontrado (transfusões de 
sangue ou de plasma). Pelo uso frequente de sangue e de derivados, os 
pacientes hemofílicos apresentam uma elevada incidência de AIDS e de 
hepatite tipo B, doenças transmitidas através dessas vias. 
 
• Assim como o daltonismo, a hemofilia é condicionada por um gene recessivo, 
representado por h, localizado no cromossomo X. 
 
•A freqüência de pessoas hemofílicas é muito menor que a freqüência de 
pessoas daltônicas. No Brasil, por exemplo, encontra-se uma pessoa daltônica 
em cada grupo de 40 ou 50 pessoas, enquanto a incidência da hemofilia é de 
um doente em cada 20 000 ou 30 000 habitantes. 
 
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É pouco freqüente o 
nascimento de mulheres 
hemofílicas, já que a 
mulher, para apresentar a 
doença , deve ser 
descendente de um 
homen doente (XhY) e de 
uma mulher portadora 
(XHXh) ou hemofílica 
(XhXh). 
 
Como esse tipo de 
cruzamento é 
extremamente raro, 
acredita-se que 
praticamente inexistiriam 
mulheres hemofílicas. 
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE 
 
• É a forma mais comum e severa de distrofia muscular, ligada ao cromossomo X, 
que afeta especialmente crianças do sexo masculino. 
 
• A falta da proteína distrofina na membrana das células musculares causa 
progressiva e irreversível degeneração da musculatura esquelética, resultando 
em fraqueza muscular generalizada. 
 
• Alguns afetados têm retardo mental. 
 
• Os sintomas e quadro clínico são severos com rápida evolução, podendo 
evoluir para óbito dentro da 2° ou 3° década de vida. 
 
• As manifestações clínicas costumam surgir por volta dos 3 a 5 anos de vida, e 
são elas: debilidade e/ou fraqueza muscular da cintura pélvica, principalmente 
nos músculos extensores e abdutores do quadril, acometendo posteriormente 
os músculos da região do ombro. Tal debilidade da musculatura do quadril leva a 
dificuldades do paciente em subir escadas, de correr, de se levantar, e 
principalmente de andar, além de provocarem quedas freqüentes. 
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• As crianças portadoras dessa distrofia apresentam sinal característico para se 
levantarem, conhecido como Sinal de Gowers (levantamento miotático), em 
que realizam um rolamento para ficarem de joelhos, e com os antebraços 
estendidos se apóiam no chão, com o objetivo de levantar as nádegas e um 
joelho para poderem ficar de pé. 
• Pseudo-hipertrofia das panturrilhas, manifestando-se de forma simétrica, 
sendo que à palpação, a musculatura dessa região encontra-se endurecida. 
 
• Para manterem o seu centro de gravidade, os indivíduos afetados posicionam-
se com a barriga para frente e os ombros para trás, gerando lordose e escoliose. 
 
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• Normalmente, os primeiro sinais clínicos são percebidos pelos próprios pais. 
Nota-se um atraso no de desenvolvimento com relação às outras crianças da 
mesma faixa etária, desequilibram-se e caem facilmente, apresentam 
dificuldade para correr, subir escadas, levantar-se do chão e cansam mais 
rapidamente. Começam a caminhar nas pontas dos pés, em conseqüência da 
contratura do tendão de Aquiles. 
 
• Com a evolução da doença, por volta dos 10 aos 12 anos de idade, os 
portadores encontram-se confinados a cadeiras de rodas, favorecendo o 
surgimento e agravamento de escoliose, quando previamente existentes. 
 
• A morte sobrevém na segunda década, excepcionalmente na terceira, por 
comprometimento da musculatura respiratória, aliado às deformidades de 
coluna vertebral e de tórax. 
 
Vídeo 
Para a confirmaçãodo diagnóstico: 
1) Verifica-se os níveis da enzima muscular CPK (creatinofosfoquinase) que 
em condições normais apresentam níveis sanguíneos relativamente 
baixos, porém aumentam consideravelmente sua concentração quando 
ocorre a degeneração muscular e a enzima alcança a corrente sanguínea. 
2) Como outras patologias musculares também levam à elevação dessa 
enzima na corrente sanguínea, faz-se necessário a realização de uma 
biópsia muscular para a confirmação da suspeita de DMD 
3) Mais recentemente foram desenvolvidos testes de DNA onde é possível 
identificar o defeito genético diretamente a partir do DNA das células 
sanguíneas ou musculares. 
 
Tratamento: 
• Corticóides que auxiliam na redução do processo inflamatório do músculo; 
• Fisioterapia e hidroterapia, importantes no controle da progressão da 
doença; 
• Uso de aparelhos de ventilação assistida (BiPAP) para proporcionar maior 
conforto para esses pacientes. 
 
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ASPECTOS GENÉTICOS 
 
• Transmissão recessiva, ligada ao cromossomo X 
 
• Afetados são sempre do sexo masculino e ligados aos parentes afetados pelas 
mulheres 
 
• No heredograma abaixo, as mulheres I-2, II-1, II-2, II-3, III-2, IV-4, IV-6 e IV-8 
são necessariamente portadores heterozigotas do gene 
Aconselhamento genético 
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SÍNDROME DO CROMOSSOMO X FRÁGIL (SXF) 
 
• É a forma mais freqüente de deficiência mental herdada, afetando homens e 
mulheres. 
 
• O comprometimento mental dos afetados pela SXF é variável. Entre os 
homens, a deficiência mental é geralmente moderada a grave. Já nas mulheres 
afetadas, predominam a deficiência leve ou a inteligência limítrofe. 
 
• O atraso na aquisição da fala e a hiperatividade são, em geral, os primeiros 
sinais notados. A fala é repetitiva, com alterações de ritmo e fluência, 
observando-se também problemas de articulação. 
 
• Algumas características do autismo são também freqüentes: o contato pelo 
olhar e pelo tato é evitado, ocorrem movimentos estereotipados das mãos e 
mordidas no dorso das mãos que chegam a provocar calosidades. Entre as 
mulheres afetadas, essas características são menos marcantes, mas não são 
raras a timidez e a ansiedade no contato social. 
Outros sinais clínicos incluem: 
 
 face alongada, 
 frontal alto e proeminente, 
 cristas supra-orbitais salientes, 
 hipoplasia da porção mediana da face, 
 orelhas grandes e em abano 
 queixo proeminente 
 palato alto 
 perímetro encefálico aumentado 
 displasia do tecido conjuntivo (hipoplasia da cartilagem auricular, pés 
planos, pele elástica, hiperextensibilidade das articulações, prolapso de válvula 
mitral e dilatação do arco aórtico) 
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• A SXF é causada por mutação no gene FMR1, localizado no cromossomo X, 
que leva à deficiência da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). 
 
• Os homens que possuem a mutação apresentam quadro clínico mais grave do 
que as mulheres, pois estas, por terem dois cromossomos X, possuem, além do 
gene mutado, também o gene normal e podem mesmo não apresentar 
deficiência mental. 
 
• O gene FMR1 apresenta uma repetição de trincas de nucleotídeos (CGG)n, 
cujo número varia de 6 a 55 nas pessoas normais da população. Nos afetados 
pela SXF, o número destas repetições (CGG)n é superior a 200, constituindo a 
mutação completa. 
• Quando o número de trincas de nucleotídeos da 
repetição (CGG)n está entre 55 e 200, tem-se a 
pré-mutação. A pré-mutação produz a proteína e 
não é causa de deficiência mental (desenvolve-se 
fenótipo normal). 
• As filhas de homens portadores do gene pré-mutado recebem o gene 
praticamente inalterado. Mas quando a mulher é a portadora do gene pré-
mutado, ele pode ser transmitido a seus descendentes com aumento no 
número de repetições do trinucleotídeo CGG. 
 
• A mulher portadora pode ter crianças com a pré-mutação, em geral maior do 
que a materna, ou com a mutação completa. 
 
• Quanto maior for o número de repetições no gene pré-mutado da portadora, 
maior será o risco dela vir a ter a criança afetada. 
 
• Quando a mulher é portadora de mutação completa, seus filhos do sexo 
masculino, que receberam a mutação, são sempre afetados. 
 
• Numa mesma família, as pré-mutações vão “crescendo” à medida em que são 
transmitidas pelas mulheres de geração em geração, ou seja, as mulheres de 
gerações mais recentes têm, em média, risco maior de vir a ter crianças 
afetadas. 
 
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Próxima aula: 
 
Herança multifatorial 
 
Interação entre fatores genéticos e ambientais na determinação de fenótipos 
normais e de distúrbios físicos [lábio leporino e defeitos de tubo neural 
(anencefalia, espinha bífida e encefalocele)] 
 
Leitura: 
OTTO, P. G. ; OTTO, P. A.; FROTA-PESSOA, O. Genética Humana e Clínica. 2ª ed. 
São Paulo: Ed. Roca, 2004. 
Seção VIII – Mecanismo multifatorial