Órgãos do sistema imune

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Órgãos do sistema imune 
 
 
 
 
 
 
Tecnologias de Informação e Comunicação 
Professora Ana Paula Peconick 
Tutor Karlos Henrique Martins Kalks 
 
 
 
 
 
 
 
Lavras/MG 
2011 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos 
Técnicos da Biblioteca Central da UFLA 
 
 
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Órgãos do sistema imune 
 
 
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Índice 
 
UNIDADE 1 ....................................................................................................... 5
1.1 Introdução .............................. Erro! Indicador não definido.
1.2 Órgãos linfóides primários..............................................7 
1.2.1 Medula óssea...............................................................7 
1.2.2 Timo............................................................................8 
1.3 Órgãos linfoides secundários.........................................10 
1.3.1 Linfonodos..................................................................10 
1.3.2 Baço.................................................................. 13 ..........
1.3.3 Tecido linfóide associado às mucosas..........................14 
1.3.4 Sistema imunológico cutâneo......................................17 
1.4 Bibliografia.....................................................................18 
 
 
 
 
 
 
Órgãos do sistema imune 
 
 
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UNIDADE 1 
 
 
 
 
 
OBJETIVO: Conhecer os órgãos do sistema imune, destacando as 
particularidades de cada órgão relacionadas com o desenvolvimento da 
resposta imunológica. 
 
 
 
 
Órgãos do sistema imune 
 
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1.1 Introdução 
 
As células do sistema imunológico estão 
amplamente distribuídas no corpo, estando presente no 
sangue, linfa, tecidos epitelial, conjuntivo e no interior de 
vários órgãos. Estas células podem ainda estarem 
organizadas em órgãos linfóides (linfonodo, baço, timo, 
medula óssea e tecido linfóide associado às mucosas- 
MALT) ou formarem estruturas menores designadas como 
nódulos linfóides (tonsilas, placas de Peyer, apêndice) 
sendo estes pertencentes ao MALT. 
Todo antígeno desconhecido pelo organismo é 
transportado para locais onde a resposta imunológica 
específica é gerada, através da exposição destes 
antígenos a células especializadas no desenvolvimento da 
resposta imune. Estas células, linfócitos e células 
acessórias, se concentram nos tecidos linfóides 
possibilitando a formação da resposta. 
Os tecidos linfóides são geralmente classificados em 
uma hierarquia sendo órgãos linfóides primários o timo, 
local onde as células T se desenvolvem e atingem sua 
competência funcional, e a medula óssea, órgão 
responsável pela produção dos linfócitos B. Já entre os 
órgãos linfóides secundários encontram-se os linfonodos, 
baço, o sistema imunológico cutâneo e o sistema 
imunológico associado às mucosas, onde os linfócitos são 
expandidos devidos a exposição para o antígeno, 
produzindo células de memória e efetoras. Geralmente, 
agregações de células linfóides mal definidas podem 
ocorrer em praticamente todos os órgãos e tecidos 
conjuntivo, exceto no sistema nervoso central. 
Anotações: 
 
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1.2 Órgãos linfóides primários 
 
São considerados órgãos linfóides primários a medula 
óssea e o timo. Estes dois órgãos são definidos como primários 
pois são neles que os linfócitos expressam inicialmente os 
receptores de antígenos, se desenvolvem fenotipicamente e 
funcionalmente. Sendo assim, órgãos linfóides primários podem 
também serem definidos como órgãos geradores. 
 
1.2.1 Medula óssea 
 
A medula óssea é encontrada nos canais medulares 
dos ossos chatos e nas cavidades dos ossos esponjosos. 
Ela consiste em uma estrutura reticular esponjosa 
localizada entre longas trabéculas. Existem dois tipos de 
medula óssea com base em sua aparência no exame 
macroscópico: medula óssea de formação do sangue, cuja 
cor vermelha é produzida por uma abundância de sangue 
e de células hematopoiéticas e medula óssea amarela, 
que está cheia de adipócitos excluindo-se essencialmente 
as células hematopoiéticas. 
Após o desenvolvimento embrionário todas as 
células sanguíneas são derivadas de células-tronco 
localizadas na medula óssea, sendo o processo de 
produção destas células designado como hematopoese. 
Durante a hematopoese células-tronco pluripotentes 
dão origem a células-filhas com potencial restrito 
chamadas células progenitoras ou unidades formadoras de 
colônia (CFU). Estas são comprometidas com a 
diferenciação em uma linhagem particular, isto é, 
eritroide, megacariocítica, granulocítica, monocítica e 
linfocítica, a qual dá origem aos linfócitos B e células 
Anotações: 
 
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natural killers (NK) que se desenvolvem na própria 
medula, e aos linfócitos imaturos que se desenvolverão 
em linfócitos T no timo. 
Durante o desenvolvimento celular na medula óssea 
moléculas químicas chamadas citocinas são responsáveis 
em estimular a expansão e o desenvolvimento de várias 
colônias leucocíticas ou eritróides, fornecendo um 
ambiente favorável para a hematopoese. Esta substâncias 
são produzidas por células do estroma e macrófagos 
presentes na medula. 
A medula óssea também é reconhecida pelo fato de 
ser o local de produção de anticorpos. Este fato deve-se a 
presença de plasmócitos, que são gerados nos tecidos 
linfóides periféricos a partir de linfócitos B que 
reconheceram um antígeno específico. Estas células 
estimuladas migram para a medula e lá executam sua 
função por muitos anos, pois encontram um ambiente 
favorável para a sua sobrevivência. 
 
1.2.2 Timo 
 
O timo é um órgão bilateral (dois lobos) localizado 
no mediastino. Da mesma forma que a medula óssea, ele 
é considerado um órgão linfóide primário, pois é nele que 
os linfócitos T se desenvolvem. 
Cada lóbulo do timo é subdividido em vários outros 
lóbulos, sendo que cada um possui uma região mais 
externa denominada córtex (zona escura) e uma mais 
interna denominada medula (zona clara). O córtex é mais 
rico em pequenos linfócitos do que a medula, 
característica que faz esta região ser mais corada quando 
 
Anotações: 
 
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utilizada técnica histológica de coloração. Outros tipos 
celulares estão espalhados pelo timo como macrófagos e 
células dendríticas. Estruturas conhecidas como 
corpúsculos de Hassal, que são formados por células 
epiteliais compactadas em espirais são visíveis na medula 
do timo, as quais ainda não possuem função definida. Elas 
podem ser provenientes de células em degeneração. 
O timo é um órgão amplamente irrigado por vasos 
sanguíneos e vasos linfáticos eferentes que drenam para 
os linfonodos do mediastino. Ele não possui nenhum vaso 
linfático aferente como ocorre com os linfonodos. Este 
órgão possui origem embrionária dupla. Seus linfoblastos 
precursores originam-se na medula óssea, migrando e 
invadindo, posteriormente, o epitélio que se desenvolve 
vindo do endoderma dos terceiro e quarto bolsos 
faringianos do embrião. Este fato difere dos demais 
órgãos linfóides que se desenvolvem exclusivamente do 
mesoderma. 
Como órgão linfóide primário o timo é o local de 
geraçãodos linfócitos T. Sendo assim, é nele que ocorre a 
diferenciação dos linfócitos T e a remoção dos linfócitos T 
reativos contra auto-antígenos, ou seja, antígenos do 
próprio organismo, uma questão importante para a 
indução de tolerância aos antígenos próprios. Células 
imaturas, timócitos, começam seu processo de 
amadurecimento no córtex, e conforme vão se 
desenvolvendo migram para a região medular que contém 
apenas células T desenvolvidas, que deixam o timo e 
ganham a circulação sanguínea, posteriormente 
alcançando os tecidos linfóides periféricos. 
O timo atinge o seu máximo desenvolvimento em 
relação ao peso corporal imediatamente após o 
Anotações: 
 
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nascimento. No entanto, apresenta seu maior tamanho na 
puberdade e após este fase, ele começa a involuir até não 
ser mais detectado na velhice. 
 
1.3 Órgãos linfóides secundários 
 
Os órgãos linfóides secundários são tecidos 
anatomicamente distintos que eficientemente concentram 
antígenos estranhos para que neles ocorra o início da resposta 
imune adaptativa. Sendo assim, para eles migram as células 
apresentadoras de antígenos, possibilitando a interação delas 
com as células efetoras da resposta imune. Alguns destes órgãos 
estão espalhados por todo o corpo, dessa forma facilitam uma 
reação adaptativa rápida. Dentre estes órgãos incluem-se os 
linfonodos, baço, tecido linfóide associado às mucosas e o 
sistema imunológico cutâneo. 
 
1.3.1 Linfonodos 
 
O desenvolvimento dos linfonofos ocorre de uma 
maneira altamente ordenada durante a embriogênese. 
Estudos histológicos e moleculares possibilitaram a divisão 
da organogênese dos linfonodos em fases distintas. Na 
primeira delas, ocorre a formação dos vasos linfáticos. 
Posteriormente, uma estrutura primordial análoga dos 
linfonodos é colonizada por células progenitoras 
hematopoiéticas circulantes, CD45+CD4+CD3-, chamadas 
de células indutoras do tecido linfóide. Estas provêm um 
sinal para a indução da organogênese dos linfonodos. As 
células indutoras organizam-se e então acumulam-se no 
linfonodo formando um grupo de células residentes, 
possibilitando o inicio da cascata de eventos intracelulares 
Anotações: 
 
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e extracelulares responsáveis pela maturação do 
linfonodo. 
Estruturalmente os linfonodos são pequenos 
agregados de tecidos em forma de feijão, cujo diâmetro 
em humanos geralmente alcança de 2-10mm. Eles estão 
distribuídos por todo o corpo ao longo dos vasos linfáticos. 
Podem ser encontrados nas axilas, virilha, pescoço, tórax, 
abdome e principalmente no mesentério. Cada um deles é 
cercado por uma cápsula fibrosa na qual vasos linfáticos 
aferentes penetram liberando a linfa em um seio 
subcapsular. Válvulas presentes nos vasos linfáticos 
garantem que o fluxo da linfa ocorra em apenas uma 
direção. A linfa então é filtrada no córtex, penetra nos 
seios medulares e posteriormente sai do linfonodo através 
do vaso linfático eferente pelo hilo. Os linfonodos 
consistem então em uma série de filtros em linha que são 
importantes para a defesa do organismo. Toda linfa 
derivada do fluido tecidual é filtrada em pelo menos um 
linfonodo antes de retornar a circulação sanguínea. 
O córtex dos linfonodos contém alta densidade de 
células B e células dendríticas foliculares, organizadas em 
grupos discretos chamados de folículos primários, 
enquanto o paracórtex é composto por estas células de 
maneira mais espaça. Os linfócitos entram nos linfonodos 
por diapedese através das vênulas de endotélio alto 
(HEVs), enquanto antígenos solúveis e células 
apresentadoras de antígeno entram pelos vasos linfáticos 
aferentes. Alguns folículos possuem uma área central 
chamada de centro germinativo. Estes se desenvolvem 
quando ocorre uma resposta a estimulação antigênica. 
Nos centros germinais ocorre uma proliferação acentuada 
e seleção de células B, como também a produção de 
Anotações: 
 
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anticorpos de alta afinidade e geração de células B de 
memória. 
O posicionamento dos limfócitos e células 
dendríticas nos linfonodos é direcionado pela expressão de 
quimiocinas linfóides, conhecidas também como 
quimiocinas homeostáticas. A família destas substâncias 
inclue três ligantes, CCL19, CCL21 e CXCL13, e dois 
receptores CCR7 e CXCR5. A CCL19 e constitutivamente 
expressa pelas células do estroma da zona das células T, 
as quais compartilham o receptor CCR7, que orquestra a 
migração de células T naive, memória central e células 
dendríticas para a zona de células T. Já a CCL21 é 
expressa pelas HEVs e endotélio dos vasos linfáticos. Ela 
participa da migração de células dendríticas maduras para 
fora dos tecidos periféricos direcionando-as para os vasos 
linfáticos aferentes. A quimiocina CXCL13 é 
constitutivamente expressa pelas células estromais 
foliculares. Ela é necessária para o direcionamento das 
células B CXCR5+ para os folículos, assim como também 
para um pequeno grupo de células T. 
As características estruturais dos linfonodos 
aumentam a chance de interação entre as células 
apresentadoras de antígenos e os poucos linfócitos 
específicos para um dado antígeno. Sendo assim, os 
linfonodos contribuem para o desenvolvimento de uma 
resposta imune adaptativa mais eficiente. Duas células 
têm papel fundamental na geração desta respostas nos 
linfonodos, as células dendríticas (DCs) e as células 
dendríticas foliculares (FDCs), estas especializadas na 
apresentação de antígenos. 
 
 
Anotações: 
 
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1.3.2 Baço 
 
O baço é o maior dos órgãos linfóides do organismo. 
Ele está envolvido na filtragem do sangue contra 
antígenos provenientes deste fluído. Portanto, qualquer 
partícula inerte no sangue é fagocitada por macrófagos 
ativos neste órgão. Nele também ocorre o processo 
denominado hemocaterese, ou seja, destruição das 
hemácias antigas do corpo. Da mesma forma que em 
outros órgãos linfóides, no baço, ocorre a produção de 
linfócitos ativados e anticorpos, os quais são entregues 
para o sangue, podendo assim alcançar todo o organismo. 
Em mamíferos, o baço está localizado sobre o lado 
esquerdo do corpo, entre o diafragma e o fundo do 
estômago. Ele é delimitado por uma cápsula de tecido 
conjuntivo denso, da qual emergem as trabéculas que 
subdividem o parênquima ou polpa esplênica. Do hilo, 
originam trabéculas grandes, que carregam nervos e 
artérias para a polpa esplênica. Veias que levam o sangue 
de volta para a circulação deixam o baço também pelo 
hilo. 
O baço é composto de tecido reticular contendo 
células reticulares, muitos limfócitos e outras células do 
sangue, macrófagos e células apresentadoras de 
antígenos (APCs). Sua polpa pode ser dividida em dois 
compartimentos, polpa branca e vermelha. A polpa branca 
está relacionada com a função do desenvolvimento da 
resposta imunológica no baço. Ela é dividida em bainha 
linfóide periarteriolar (PALS), e folículos, os quais são 
zonas bem caracterizadas de células T e B, 
respectivamente. De forma semelhante a que ocorre nos 
Anotações
: 
 
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linfonodos, as diferentes classes de linfócitos são 
distribuídas no baço por mecanismos de segregação 
simililares. Quimiocinas têm então um papel fundamental 
na distribuição dos linfócitos para determinadas regiões. 
Já a polpa vermelha contém macrófagos com a função de 
retirar microorganismose outras partículas do sangue. 
Apesar de o baço possuir importantes funções para 
o corpo, ele não é essencial para a vida. Quando o baço 
deve ser removido por alguma situação (doenças, ruptura, 
etc), outros órgãos como o fígado e a medula óssea, 
assumem muitas das funções deste órgão. Mesmo assim, 
ocorre um aumento significativo do risco de infecções em 
indivíduos que tiveram o baço retirado. 
 
1.3.3 Tecido linfóide associado às mucosas 
 
O Tecido linfóide associado às mucosas (MALT) pode 
ser encontrado em uma grande diversidade de locais 
anatômicos, como o trato digestivo, respiratório e 
genitário. Ele é composto pelos microcompartimentos 
como as placas de Peyer, os nódulos mesentéricos 
linfáticos, o apêndice e os folículos solitários no intestino, 
além das tonsilas e adenóides no trato aéreodigestivo. 
Nas mucosas que ocorrem os contatos entre o ambiente 
externo e o hospedeiro, o que demonstra a importância 
destes sítios para a proteção do organismo, envolvendo 
para isso uma rede de mecanismos imunológicos e não–
imunológicos. 
O MALT contém grandes números de células 
linfóides no parênquima dos órgãos mucóides, nos quais 
formam sítios efetores onde a resposta imune é 
manifestada. Estas superfícies mucosas apresentam um 
 
Anotações: 
 
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grande número de APCs, especialmente células 
dendríticas, que são responsáveis pela captação de 
antígenos e estimulação das células T. Também estão 
presentes células secretoras de IgA, células T CD4+ 
auxiliares, linfócitos B e linfonodos. Coletivamente, o 
MALT é uma dos maiores órgãos linfóides, contendo até 
70% de todas as células imunes do corpo. Vasos linfáticos 
por onde as células do sistema imune e os antígenos são 
transportados estão presentes nele também. Destes 
vasos, estes componentes ganham acesso aos linfonodos 
regionais, onde a resposta é amplificada. 
As tonsilas são tecidos linfóides parcialmente 
encapsulados localizado abaixo do epitélio da cavidade 
oral e faringeana. Dependendo de sua localização elas são 
chamdas de palatinas, faringe ou tonsilas linguais. 
Tonsilas palatinas estão localizadas na parte posterior do 
palato macio. Elas possuem cerca de 10-20 invaginações 
que epiteliais, formando criptas. Seu tecido linfóide 
contém linfócitos livres nódulos linfóides geralmente com 
centros germinativos. 
As placas de Peyer são coleções de linfócitos 
organizadas presentes na lâmina própria do intestino. Elas 
têm uma semelhança anatômica com os órgãos linfóides 
secundários, com áreas claramente definidas de células T 
e B. O epitélio simples associado ao folículo (FAE), que 
recobrem as placas de Peyer, contém células 
especializadas em tomar amostras de antígenos e 
microorganismos do lúmen do intestino. Dessa forma, 
possibilitando a passagem desses imunógenos através da 
própria célula. Assim, é possível que APCs processem este 
material e interajam com linfócitos dando inicio a resposta 
 
Anotações: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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imune adaptativa. Existem no apêndice folículos 
semelhantes as placas de Peyer, estes são encontrados 
em grande quantidade neste local. 
É interessante citar que a resposta imunológica aos 
antígenos orais possui a tendência de gerar tolerância nas 
células T, além de gerar altos níveis de produção de IgA 
nos tecidos mucóides. 
O MALT pode ainda ser subdividido em várias 
estruturas de acordo com sua localização anatômica. 
Dentre elas estão: 
• Tecido linfóide associado à conjuntiva – CALT; 
• Tecido linfóide associado ao canal lacrimal - 
LADLT; 
• Tecido linfóide associado às glândulas 
salivares - SALT/DALT; 
• Tecido linfóide associado às 
narinas/nasofaringe - NALT; 
• Tecidos linfóides do anel de Waldeyer; 
• Tecido linfóide associado à laringe e traquéia - 
LTALT; 
• Tecido linfóide associado aos brônquios – 
BALT; 
• Tecido linfóide associado à mucosa gástrica - 
Gastric MALT); 
• Tecido linfóide associado ao intestino – GALT; 
Alguns pesquisadores sugerem que o GALT é a parte 
do MALT, por ser uma importante via de entrada para 
muitos antígenos e agentes infecciosos. Ele compreende 
as placas de Peyer, os nódulos mesentéricos e um grande 
número de células espalhadas por toda a lâmina própria. 
 
 
Anotações: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1.3.4 Sistema imunológico cutâneo 
 
A pele compreende cerca de 1,5 a 2m2 de área total 
nos humanos. Isso a torna o maior órgão do corpo, o qual 
fornece a maior barreira física contra o ambiente. Muitos 
antígenos estranhos entram no organismo através de seu 
contato com a pele. Isso leva a uma resposta do 
organismo que muitas vezes é iniciada no próprio local de 
infecção. A evolução possibilitou desenvolver na pele um 
específico ambiente imunológico conhecido como tecido 
linfóide associado a pele – SALT. Este consiste 
principalmente de células de Langerhans (LC) e células 
apresentadoras de antígenos, as quais circulam entre a 
pele e os linfonodos; queratinócitos e células endoteliais, 
que produzem uma grande quantidade de citocinas e 
fatores de crescimento; e linfócitos, os quais saem da 
circulação e entram na pele. 
Durante a resposta imunológica da pele, células de 
Langerhans imaturas capturam o antígeno e estimuladas 
pelas citocinas inflamatórias, retraem seus processos 
membranosos, perdendo assim sua adesividade. Assim 
elas podem migrar para a derme e posteriormente para os 
linfonodos através dos vasos linfáticos. Dessa forma 
possibilitando a ativação da resposta imune adaptativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Anotações: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1.4 Bibliografia 
ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Imunologia 
Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 6ed. 2008. 
BAUCHEREAU, J., STEINMAN, R. M. Dentritic cells and the 
control of immunity. Nature, v.392, p.245-252, 1998. 
BRANDTZAEG, P., PABST, R. Let’s go mucosal: 
communication on slippery ground. Trends Immunology, 
v.25, p.570-577, 2004. 
BURN, S. F.; BOOT, M. J.; ANGELIS, C.; DOOHAN, R.; 
ARQUES, C. G.; TORRES, M.; HILL, R. E. The dynamics of 
spleen morphogenesis. Developmental Biology, v.318, 
p.303–311, 2008. 
CYSTER, J. G. Chemokines and Cell Migration in 
Secondary Lymphoid Organs. Science, v.286, p.2098-
2102, 1999. 
CYSTER, J. G. Lymphoid organ development and cell 
migration. Immunological Reviews, v.195, p.5-14, 2003. 
DEBENEDICTIS, C.; JOUBEH, S.; ZHANG, G.; BARRIA, M.; 
GHOHESTANI, R. F. Immune Functions of the Skin. Clinics 
in Dermatology, v.19, p.573–585, 2001. 
DRAYTON, D. L.; LIAO, S.; MOUNZER, R. H.; RUDDLER, 
N. H. Lymphoid organ development: from ontogeny to 
neogenesis. Nature immunology, v.7, n.4, p.344-353, 
2006. 
HOLMGREN J. & CZERKINSKY C. Mucosal immunity and 
vaccines. Nature medicine supplement, V.11, n.4 p.45-53, 
2005. 
KORKUSUZ, P.; DAGDEVIREN, A.; ASAN, E. 
Immunophenotypic analysis of human spleen 
 
Órgãos do sistema imune 
 
19 | P á g i n a 
 
compartments. Annals of anatomy, v.441, p.184-431, 
2002. 
LIU, L. M., MACPHERSON, G. G. Antigen acquisition by 
dendritic cells: intestinal dendritic cells acquire antigen 
administered orally and can prime naive T cells in vivo. 
Journal of ExperimentalMedicine, v.177, p.1299-1307, 
1993. 
LIU, L. M., MACPHERSON, G. G.. Lymph-borne (veiled) 
dendritic cells can acquire and present intestinally 
administered antigens. Immunology, V.73, p.281, 1991. 
MESCHER, A. L. Junqueira's Basic Histology Text & Altas. 
The McGraw-Hill Companies, 12Th ed. 2010. 
PABST, R. Plasticity and heterogeneity of lymphoid organs 
What are the criteria to call a lymphoid organ primary, 
secondary or tertiary? Immunology Letters, v.112, p.1-8, 
2007. 
	UNIDADE 1
	1.1 Introdução
	1.2 Órgãos linfóides primários
	1.3 Órgãos linfóides secundários
	1.4 Bibliografia