Farmacocinética: Absorção, Distribuição, Metabolismo e Eliminação

Prévia do material em texto

FARMACOCINÉTICA
É o caminho/movimento com que o fármaco percorre até chegar ao alvo e poder interagir com o organismo.
São todos os parâmetros, movimentos do fármaco desde a sua absorção, sua distribuição, até quando o fármaco chega ao seu alvo receptor e volta para a circulação para interagir com o metabolismo (biotransformação) até sua eliminação (inativação).
A via mais comum para administração de um fármaco, é a via oral, deste modo temos:
Absorção -> Trato GastroIntestinal (intestino delgado)
Distribuição -> Sangue (plasma)
Metabolismo -> Fígado
Eliminação -> Rins
Mas existem outros tipos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação.
Para que o fármaco seja absorvido (TGI), ele precisa ultrapassar a barreira das membranas lipídicas. Para entender a absorção, precisamos entender os dois parâmetros: o fármaco (características físicas e químicas) e o corpo humano (organismo).
O que facilita um fármaco a ser absorvido? Suas características físicas.
Forma e tamanho: moléculas pequenas de baixo peso molecular
Grau de ionização
Lipossolubilidade 
O corpo humano possui vários compartimentos, existem vários sistemas. O compartimento central é o sangue, pois ele é responsável por distribuir o fármaco para o compartimento alvo. Uma vez que o fármaco está na corrente sanguínea, ele pode ir para qualquer lugar. O ideal e desejado é que ele vá para o sítio de ação terapêutico (alvo) para que se ligue aos receptores e faça sua ação. Em qualquer compartimento que esteja, o fármaco pode estar ligado ou não, mas só consegue ser passado de um compartimento para outro se estiver na forma livre.
Absorção
É a transposição do fármaco para o local de ação, podendo ser de forma ativa ou passiva
A forma passiva vai depender de suas características específicas para conseguir atravessar a membrana sem gasto de energia, por difusão passiva: moléculas lipossolúveis não ionizadas, de pequeno ou médio peso molecular, ou algumas moléculas hidrossolúveis pequenas não ionizadas. A forma não ionizada é a forma de transpor as barreiras, a forma ionizada tem dificuldade em transpor as barreiras, já que se ligam facilmente à água (polar) criando um complexo hidrossolúvel, dificultando a permeabilidade na membrana lipossolúvel. Existem transportadores que sem gasto de energia, auxiliam a passagem das moléculas, fazendo a difusão facilitada.
*O fármaco, no pH que se encontra, pode adquirir íon ou não. 
O transporte ativo é realizado por proteínas com gasto de ATP, são os transportadores ABC.
Algumas drogas são tão agressivas à célula, que elas desenvolvem mecanismo de resistência, gastam energia e expulsam o fármaco da célula por proteínas chamadas glicoproteínas P, são proteínas de resistência e fazem o transporte inverso, expulsam o fármaco do interior da célula.
Difusão lipídica
Existe um parâmetro que permite antever a distribuição de um determinado fármaco e sua passagem através das membranas biológicas, é o log P (coeficiente de partição)
O log P representa a concentração do fármaco no meio lipossolúvel sobre a concentração do fármaco no meio hidrossolúvel. Quanto maior o log P, maior a facilidade do fármaco atravessar a membrana lipídica. Ele é feito em laboratório, e projetado no corpo humano.
Coeficiente de partição: como o fármaco se divide em duas fases, uma fase lipossolúvel e uma fase hidrossolúvel. 
MAC = CAM = concentração alveolar mínima para produzir efeito. 
Quanto maior a lipofilicidade, maior o log P, maior a potência e menor a concentração alveolar para produzir o efeito esperado.
Quanto maior o Log P, menor o CAM.
Potência: Alcançar o efeito em menor quantidade
** Log P maior: menor quantidade de remédio para produzir efeito. Log P menor: maior dosagem para obtenção do efeito.
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, possuem mais afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar as membranas com maior facilidade, possuindo os melhores parâmetros farmacocinéticos.
pH e constante de ionização
Os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O fármaco, dependendo do pH do meio em que se encontram vão se encontrar ionizadas (com carga) ou não (neutro).
A constante de ionização (Ka) é que traduz a forma com que os fármacos se apresentam na forma neutra e ionizada.
O fármaco na apresentação não ionizada (neutra) vai atravessar as barreiras lipídicas da membrana plasmática.
O fármaco com carga tem dificuldade de atravessar as barreiras. O íon interage com a água, porque é uma molécula polar. Por afinidade química, toda vez que o fármaco estiver carregado, vai interagir com a água formando um complexo hidrossolúvel, que dificulta a permeabilidade na membrana lipossolúvel. 
Bases fracas se acumulam em pH ácido; enquanto ácidos fracos sem acumulam em pH básico: Todo fármaco ácido que se encontra em meio básico forma um sal, tendo dificuldade em permear a barreira, de forma que uma base que se encontra em meio ácido também forma um sal (que tem característica hidrossolúvel) e não permeam a barreira.
Passagem das substâncias do local de contato para a circulação sistêmica
O intestino delgado é o principal órgão de absorção de via oral. A medida em que caminho o intestino delgado o pH muda:
Início do intestino delgado (duodeno): por proximidade anatômica, antes da secretina começar a ser liberada pelo pâncreas, possui pH entre 1 e 3.
Demais porções do intestino delgado: O pH aumenta, e varia entre 7 e 8.
Existem fármacos que são melhores absorvidos na porção inicial e fármacos que são melhores absorvidos nas demais porções: Os ácidos fracos são melhores absorvidos na porção inicial do intestino e as bases fracas são absorvidas nas demais porções.
*Na porção inicial do intestino, a base fraca iria ionizar e não conseguiria ser absorvida.
Constante de ionização: pKa
Para ácidos:
Quanto maior o Ka, menor o pKa. Mais forte será o ácido fraco.
Ex: acido fraco paracetamol. Acido forte penicilamina.
Para bases:
Quanto maior o Ka, menor o pKa. Mais fraco será a base fraca.
Ex: base forte cloroquina, base fraca diazepam.
Passagem das substâncias do local de contato para a circulação sistêmica
Ex: Se eu tenho uma intoxicação por um ácido (ex: acido acetilsalicílico), a solução vai ser alcalinizar a urina! Porque dessa forma, o medicamento vai se apresentar na forma ionizada e vai ser transformado num sal e não vai ser reabsorvido, e será eliminado.
Para alcalinizar a urina: solução intravenosa de bicarbonato ou citrato (ânions que liberam hidroxila)
Numa intoxicação por base fraca (ex: anfetamina), se acidifica a urina para que o medicamento se ionize e forme um sal, dessa forma não sendo reabsorvido.
Para acidificar a urina: cloreto de amônio via intravenosa. (cátions que liberam hidrogênio)
Vias de absorção
Absorção oral, sublingual e retal: via enteral [intestinal]
Absorção intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e intramuscular: via parenteral [ao lado]
Absorção via pulmonar: principalmente medicamentos para doenças respiratórias, anestésicos gerais.
Absorção via dérmica: creme, pomada, gel. [Menos eficaz para chegar à corrente sanguínea] Quanto mais íntegra a derme for, mais difícil é de o medicamento ser absorvido. O aumento da temperatura facilita a absorção. Normalmente o medicamento numa solução tópica, quanto menor o tamanho da partícula (nanopartículas), maior é a absorção.
Via enteral – Via oral (mais comum)
Fatores que influenciam a absorção:
Lipossolubilidade (coeficiente de partição ou log de P)
Pka (grau de ionização)
Tamanho das partículas (quanto menor a partícula, maior a absorção)
Esvaziamento gástrico/motilidade intestinal (intestino hiper-ativo): o início da absorção será mais rápida com o esvaziamento gástrico, pois chegará mais rápido ao intestino. A motilidade intestinal, vai dificultar a absorção, o intestino vai estar hiper-contrátil e o medicamento vai cair no intestino grosso sem ser totalmente absorvido.
Tipo de alimento: estômago cheio dificulta a absorção. O leite facilita a absorção de certos metais pesados,porque ele é lipossolúvel.
Metais Fe, Ca, Cd, Zn, Cu: por ex, a tetraciclina é um antibiótico que tem sua absorção diminuída pelo cálcio. Os metais vão depender de mediadores para serem absorvidos, como o ferro, o cálcio (dependentes de vitamina D)
Diluição do fármaco: o medicamento na forma líquida caminha mais rápido para o intestino.
Recirculação êntero-hepática: Existem certos medicamentos que depois de irem para a corrente sanguínea, vão ser metabolizados no fígado para serem eliminados. Ao invés de eles voltarem inativados para o sangue para serem eliminados, eles podem cair na vesícula biliar e serem reabsorvidos no intestino. A recirculação êntero-hepática aumenta a absorção do fármaco. 
Efeito de 1ª passagem: Acontece com medicamento via oral ou intraperitoneal. Ele é metabolizado antes da hora. E como é metabolizado antes, ele é inativado antes de ter o efeito, e a absorção é diminuída.
Ordem de velocidade de absorção: Intra Venosa > INALATÓRIA (alta vascularização a nível alveolar) > Intra Peritoneal > Subcutânea> Intra Muscular > Intra Dérmico > Via Oral > DÉRMICA
Biodisponibilidade: Fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via.
A via intravenosa tem 100% de biodisponibilidade.
As vias injetáveis alcançam quase 100% de biodisponibilidade.
A via oral tem uma variabilidade muito grande de biodisponibilidade 5 > 100.
Meia Vida (t ½): é tempo necessário para mudar a quantidade de um fármaco em cerca da metade durante a eliminação.
Bioequivalência: 2 fármacos são considerados bioequivalentes quando a taxa e extensão de biodisponibilidade do princípio ativo não forem diferentes nas mesmas condições de testes 
Taxa de absorção
Existem taxas/velocidades de absorção.
Ex: dois fármacos com a mesma taxa de absorção. A diferença entre os dois, é que um não consegue alcançar a concentração no plasma mínima para exercer efeito, pois tem a metade da biodisponibilidade do outro. Um outro fármaco possui a taxa de absorção mais lenta, porém consegue atingir a concentração no plasma mínima para exercer efeito. 
Isso explica como as taxas de absorção e a extensão da biodisponibilidade podem influenciar a duração da ação e a eficácia da mesma dose total de um fármaco administrado em 3 formulações diferentes.
Formas apresentadas de medicamentos
Via injetável: todo injetável é estéril, livre de contaminação. (Todo colírio também é estéril)
Via dérmica: pomada > creme > gel [termos de absorção]., Adesivo, spray
Via oral: xarope [solução tem 80% de sacarose], cápsula, comprimido, drágea, suspensão [sólido – principio ativo + líquido, devem ser agitados e misturados homogeneamente], pó para diluição
Via retal: supositórios
PRÓ-FÁRMACOS 
Clássico: Facilita a absorção. Não tem atividade, então a parte introduzida deve ser quebrada em algum lugar do corpo. O processo é chamado latenciação do fármaco. Ele melhora a biodisponibilidade.
Recíproco: tanto o fármaco quanto o pró-fármaco possuem atividade biológica. São dois medicamentos diferentes onde juntos não tem efeito, mas possuem uma melhora na farmacodinâmica, e quando chegam próximo ao local de ação um se desloca do outro pela quebra enzimática e exerce um efeito. A parte latente não existe.
Bioprecursor: Não tem parte latente (transportador), mas é inativo. Alguma coisa precisa acontecer na estrutura química para que seja ativado. [Sistema REDOX no figado]
Mistos: Bioprecursores juntamente com clássicos. (É uma proposta mas ainda não existe)
Pró-fármacos dirigidos: “Menina dos olhos da indústria farmacêutica”. O fármaco é ligado a um transportador específico para determinados receptores ou enzimas existentes apenas no sítio de ação específico do fármaco. Ex de uso num tecido tumoral com macromoléculas. As macromoléculas não são absorvidas em tecidos normais, mas no tecido tumoral. Ex: enzima-anticorpo. O anticorpo com a enzima vai para o tecido tumoral, com o pró-fármaco chegando, as enzimas liberam o fármaco.
DISTRIBUIÇÃO: o fármaco livre que vai exercer o efeito.
Acontece depois da absorção. O medicamento cai na corrente sanguínea e pode ir para qualquer lugar.
Volume de distribuição: É o volume que está igualmente dissolvido na mesma concentração plasmática. (Relacionado ao fármaco livre no plasma) 
O fármaco pode estar de forma livre no plasma ou ligado a proteínas plasmáticas. 
O fármaco livre vai para o tecido alvo, vai para o tecido de depósito, vai para um tecido não-alvo, ele vai para o fígado para ser metabolizado. É o fármaco livre que vai para os rins para ser eliminado e é ele que ai fazer o efeito!
Quanto mais tempo um fármaco ficar ligado a proteínas plasmáticas, maior será sua meia vida.
Qualquer um desses alvos o fármaco pode estar livre ou se ligar a qualquer proteína. Ele pode ir e voltar
REDISTRIBUIÇÃO: aumenta a meia vida do fármaco
A ligação a proteínas plasmáticas aumenta a meia vida do fármaco.
Principais proteínas: albumina – transporta medicamentos ácidos, alfa-lipoproteína ácida – transporta medicamentos básicos e lipoproteínas plasmáticas – transporta medicamentos lipossolúveis (colesterol + HDL + VLDL)
Nem tudo é fácil de ser distribuído: BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA – para um medicamento chegar ao sistema nervoso não é fácil. O endotélio é composto por células justapostas. No líquor contem poucas proteínas que poderiam facilitar o transporte dos fármacos. Os vasos sanguíneos são circundados por astrócitos e células da glia, o que também dificulta o transporte. As células muitas vezes possuem glicoproteínas P, e o medicamento entra numa célula nervosa e reconhece a glicoproteína como estranho.
A placenta também é outra barreira difícil de ser atingido.