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Resposta Imune Adaptativa - Ativação de Linfócitos

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RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
O objetivo da ativação das células T é gerar, a partir de um pequeno pool de LT virgens com receptores pré-determinados para qualquer antígeno, um grande numero de células efetoras funcionais capazes de eliminar esse antígeno assim como de uma população de células de memória capazes de durar períodos longos, sendo capazes de reagir rapidamente contra um antígeno caso ele seja reintroduzido. 
A ativação dos LT virgens ocorre nos órgãos linfoides secundários pelos quais essas células circulam e onde podem encontrar os antígenos apresentados pela DC maduras.
O reconhecimento do Ag e outros estímulos ativadores induzem várias respostas: a secreção de citocinas por células T; a proliferação dos LTs específicos ao antígeno, levando a um aumento no numero de clones e células especificas ao antígeno; e a diferenciação dos LT virgens em efetores e de memória. 
A resposta imune celular do LTCD4 é dividida em três tipos de acordo com o padrão de resposta determinada pelo tipo de antígeno:
TH1
TH2
TH17
ETAPAS PARA ATIVAÇÃO DO LINFOCITO 
Inicialmente ocorre o reconhecimento do Ag, no tecido linfoide secundário, pelo LT virgem. A célula dendrítica apresenta o antígeno ao LT virgem por meio do MHC . Em seguida ocorre ativação do linfócito, expansão clonal do mesmo e por ultimo a diferenciação dos linfócitos, no qual estes migram para o local de infecção.
Há um segundo reconhecimento do Ag no local de infecção pelo LT ativado e, nesse momento a apresentação pode ser feita por qualquer tipo de APC como macrófagos, células epiteliais e células B. Nesse momento o reconhecimento tem como função principal eliminar o patógeno.
RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO E COESTIMULAÇÃO
Para que ocorra a ativação do LT virgem é necessário que haja sinais coestimuladores e a presença de citocinas além da ligação com o MHC. 
Há dois tipos de sinais: 
Sinal 1 – Reconhecimento do TCR/CD8 ou TCR/ CD4 pelo Ag via MHC-I e MHC-II respectivamente
Sinal 2 – Interação das moléculas presentes na APC com seus respectivos receptores (LT e Citocinas)
Para que ocorra a ativação do LT virgem é necessário não apenas do sinal 1, mas também, obrigatoriamente, do sinal 2.
Adjuvantes realizam o papel do sinal 2 quando administrados em conjunto com algumas vacinas. 
O reconhecimento do antígeno sem a coestimulação pode tornar as células T anérgicas (ausência de reposta), ou seja, não tem como o LT virgem ser ativado.
FAMÍLIA DOS COESTIMULADORES 
	Coestimulador 
	Localização
	Receptor do Coestimulador
	B7 – 1 (CD80) é uma glicoproteina de membrana 
	APC ativadas
	CD28 do linfócito T virgem – receptor de ATIVAÇÃO
CTLA-4 do LT receptor de INIBIÇÃO
	B7 – 2 (CD86) é uma glicoproteina de membrana
	APC ativadas
	CD28 do linfócito T virgem – receptor de ATIVAÇÃO
CTLA-4 do LT receptor de INIBIÇÃO
	CD40
	APC
	CD40L – expresso em LT ativados e em LT virgens. 
A expressão dos coestimuladores B7 é regulada e assegura que a resposta dos linfócitos T sejam iniciadas no tempo e no lugar corretos. 
A ativação do LT garante uma sobrevivência maior quando comparado ao LT virgem, alem disso permite a proliferação da célula e diferenciação para células efetoras e de memória. 
Os linfócitos T efetores e de memória são menos dependentes de coestimuladores, pois já foram ativados. Eles são capazes de reconhecer antígenos apresentados por diversas APCs que residem em tecidos não linfoides e que podem expressar baixos níveis de B7.
LT-CD8 efetor podem destruir células que não expressam coestimuladores
Acredita-se que a primeira interação ocorre entre CD40 e CD40L. Essa interação aumenta a expressão de B7 e secreção de citocinas (IL-12) pela célula dendrítica gerando assim uma alça de alimentação e amplificando a resposta da célula T ativando mais APCs.
As células T virgens são ativadas pelos complexos MHC das DCs ativadas. O reconhecimento do Ag pelas células T junto com a coestimulação induz a expressão do ligante CD40 (CD40L) nas células T ativadas. O CD40L acopla ao CD40 nas APCs e pode estimular a expressão de moléculas B7 e secreção de citocinas que ativam as células T.
Sinapse Imunológica
É a ligação mais estreita entre DC e LT por meios de todos os receptores e ligantes. Em suma, é uma pequena região onde ocorre a ligação do LT com a APC.
Secreção de IL-2
As citocinas executam um papel critico na resposta imune adaptativa, nessa resposta, a principal fonte de citocinas é a célula T, principalmente (mas não exclusivamente) as células T CD4+ auxiliares. A citocina mais importante produzida pela cel. T após sua ativação, frequentemente dentro de 2 a 4 horas após o reconhecimento do Ag e dos coestimuladores, é a interleucina 2 (IL-2).
A IL-2 é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação para os linfócitos T em virtude de sua função crucial na manutenção das células T reguladoras. Devido a sua capacidade de dar suporte à proliferação dos linfócitos T estimulados pelo Ag, a IL-2 chamada de TCGF (fator de crescimento da célula T). Ela age nas mesmas células que a produzem ou nas adjacentes – funciona como citocina autócrina e parácrina.
Expansão clonal das células T 
A proliferação da célula T em resposta ao reconhecimento do Ag é mediada principalmente por uma combinação dos sinais do receptor do Ag, coestimuladores e sinais autócrinos, principalmente a IL-2.
Diferenciação das células T CD4+ em células efetoras TH1, TH2 E TH17
As céls efetoras da linhagem CD4 são caracterizadas por apresentar moléculas de superfície e secretar citocinas que ativam outras células como LB, macrófagos e células dendríticas, enquanto que as células T virgens produzem IL-2, principalmente, seguido de sua ativação, as células T efetoras são capazes de produzir um grande numero de citocinas que possuem atividades biológicas diferenciadas. 
Existem três subtipos distintos de linfócitos CD4 chamados de TH1, TH2 e TH17 que funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes infecciosos e estão envolvidos em tipos diferentes de lesão ao tecido nas patologias imunomediadas. 
Algumas dessas células T diferenciadas podem se converter de uma população em outra por meios de condições por meio de alterações nas condições de ativação resultando em uma PLASTICIDADE.
O desenvolvimento dos subtipos de TH1, TH2 e TH17 ocorre de acordo com as citocinas presentes no inicio da RI.
O processo de diferenciação às vezes é chamado de polarização pode ser dividido em indução, comprometimento estável e amplificação.
As citocinas que induzem o desenvolvimento de subtipos de células T CD4 são produzidas pelas APCs (principalmente DC e macrófagos) e por outras células do sistema imune como célula NK, basófilos e mastocitos. 
Citocinas produzidas por um subtipo especifico promovem o seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros subtipos.
A constituição genética do hospedeiro é importante na determinação do padrão de diferenciação do LT – CD4
As características que definem os diferentes subtipos de células T são as citocinas que elas produzem 
Características dos subtipos TH1, TH2 e T17
	Subtipo
	Principal estímulo para diferenciação do subtipo
	Principal citocina produzida pelo subtipo e que caracteriza o perfil
	Funções
	TH1
	Patógenos intracelulares como algumas bactérias (Micobacterias, Leishamania). Esses patógenos são capazes de infectar DC e macrófagos. 
Principal citocina: IL-12 
	IFN-γ 
	O interferon produzido pelo LT ativado atua ativando macrógafos e produzindo alguns isotipos de anticorpos.
O IFN também atua na própria célula estimulando-a.
	TH2
	Helmintos e Alérgenos. Portanto por patógenos que causam estimulação persistente ou repetida do LT com pouca inflamação ou produção de citocinas pró-inflamatórias
IL-4 – produzida principalmente, por LTH2 e por mastócitos e eosinófilos
	IL-4
IL-5
IL-13
	Produção de IgE
Ativação de eosinófilos
Secreção de mucosas
	TH17Citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-6) produzidas em respostas a bactérias e fungos
IL-4 e IFN –γ reprime a diferenciação
TGF-β – importante indutor
IL-23 produzida pela DC – atua na proliferação e manutenção da LTH17 já diferenciado.
	IL-17
IL-21
IL-22
IL-23
	Inflamação
Atua no próprio linfócito e amplifica seu sinal
Função de Barreira
Atua na proliferação e manutenção da LTH17 já diferenciado.
Perfil TH1
Perfil TH2
Perfil TH17
Diferenciação e ativação dos LTCD8+
A ativação dos LTCD8+ (CTL) necessita de citocinas produzidas por LTCD4+ ativadas.
A diferenciação das células T CD8+ em CTLs efetoras envolve a aquisição da maquinaria necessária para destruir as células alvo. A característica mais importante da diferenciação dos CTLs é a formação dos grânulos citoplasmáticos que contem proteínas como granzimas e perforinas. Alem disso, as CTL ativadas são capazes de produzir IFN-γ que tem função de ativar fagócitos.
Desenvolvimentos das células T de memória 
O desenvolvimento de células T de memória permite a persistência durante anos ou por toda a vida, pois essas células apresentam proteínas anti-apoptóticas. Há duas linhas de pensamento para explicação das células T de memória: o modelo de diferenciação e o modelo linear. 
Modelo Linear: diz que todas as células T virgens se diferenciam em T efetores e depois da eliminação do antígeno há um grupo que morre e um grupo pequeno que sobrevive formando as efetoras de memória. 
Modelo de Diferenciação Ramificada: diz que as células T virgens se diferenciam em um grupo efetor e um grupo efetor de memória.
As propriedades que definem as células de memória são a sua capacidade de sobreviver em um estado quiescente depois que o antígeno é eliminado e de montar respostas mais rápidas e melhores aos antígenos quando comparadas as células T virgens.
O numero das células T de memória especificas para qualquer antígeno é maior que o numero de células T virgens especificas para o mesmo antígeno.
A manutenção das células T de memória depende das citocinas, mas não requer reconhecimento do antígeno.
Mecanismos Efetores da RIA
Os linfócitos atuam erradicando patógenos. O LTCD4 atua ativando fagócitos, estimulando a inflamação, amplificando a resposta e regulando negativamente a reposta. 
A resposta imunológica a micro-organismos que são fagocitados e vivem dentro dos fagossomos dos macrófagos é mediada pela célula TH1, que reconhecem antígenos microbianos e ativam os fagócitos a destruírem os micro-organismos ingeridos.
A resposta imunológica a micro-organismos extracelulares principalmente, fungos e bactérias, é mediada por LTH17.
A resposta imunológica a parasitas helmintos é mediada por LTH2.
A resposta imunológica a micro-organismos que infectam o citoplasma e se replicam nele dos diversos tipos de células incluindo células não fagocíticas, é mediada pelo LTCD8 que atua destruindo a célula infectada e eliminando os reservatórios de infecção.
O desenvolvimento das células T efetoras envolve a sequencia:
Reconhecimento do antígeno
Expansão clonal
Diferenciação
Essa sequencia é característica de todas as respostas imunológicas adaptativas.
	Subtipo
	Principal citocina produzida pelo subtipo e que caracteriza o perfil
	Funções
	TH1
	IFN-γ 
	Principal função é ativar macrófagos (via CLÁSSICA) para ingerir e destruir os micro-organismos. 
A principal citocina que causa esse estímulo é o IFN-γ (também chamado de IFN-II ou imune).
O IFN II age nas células B e as estimulam a produzir IgG. As IgG podem atuar como opsoninas; ativando o sistema complemento. 
O macrófago ativado produz mais substâncias microbicidas como ROS, RNS e enzimas lisossômicas e aumenta a expressão de MHC-II. 
	TH2 – os helmintos são muito grande para serem fagocitados por neutrófilos e macrófagos,
	
IL-4
IL-5
IL-13 e IL-4
	Estimulam reações mediadas por IgE e eosinófilos. Erradicação de infecções helmínticas. 
Atua no LB e o estimula a secretar IgE. É o maior estimulo. 
O IgE se liga ao receptor de FC localizado em mastocitos e eosinófilos e estimulam a degranulação. 
Atuam aumentando a síntese e ativação de eosinófilos
Atuam ativando a via ALTERNATIVA de macrófagos. Esses macrófagos atuam na reparação tecidual aumentam a fibrose, cicatrização tecidual. 
Essas interleucinas também estimulam a secreção de muco pelo TGI e trato respiratório e aumentam os peristaltismos do intestino.
	TH17
	IL-17
IL-21
IL-22
IL-23
	Inflamação - atuam aumentando o recrutamento de neutrófilos para o sitio de infecção. Atua também, sobre o epitélio e também nas barreiras aumentando a síntese de substâncias antimicrobianas. 
Atua no próprio linfócito e amplifica seu sinal
Aumenta a atividade protetora das barreiras, estimula a síntese de peptídeos antimicrobianos como catelicidinas e defensinas.
Atua na proliferação e manutenção da LTH17 já diferenciado.
 
TH1 – Mecanismos Efetores
Ativação de Macrófagos
TH2
TH17
LT CD8+ / CTL
As células CTL eliminam microrganismos intracelulares principalmente por matar a célula infectada. Isso pode ser feito por duas vias:
Grânulos de perforina e granzima: estimulam a apoptose. Os grânulos são liberados na região de sinapse imunológica, e isso impede que células sadias próximas sejam mortas. 
FAS e FAS-L: via independente de grânulos. Quando há ligação entre o FAS presente na célula infectada com o FAS-L presente no CTL ocorre a ativação das caspases que leva à APOPTOSE da célula infectada.

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