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4Leishmanioses

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Leishmanioses
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			 Leishmania sp.
Classificação:
Filo 		 Sarcomastigophora
 Sub-filo	 Mastigophora
 Ordem 	 Kinetoplastida
 Família		Trypanosomatidae
	Gênero		 Leishmania
Características gerais
 Protozoário flagelado
 Dois hospedeiros obrigatórios (igual ao T. cruzi /brucei ), heteroxénico 
 Habitat:
 - Vetor: lúmen do trato digestivo 
 (Subgenus Leishmania: intestino anterior/médio) 
 (Subgenus Viannia: intestino anterior/médio/posterior)
 - Hospedeiro vertebrado: células do sistema mononuclear 	fagocitário (SMF), principalmente macrófagos
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 Doença benigna ou mortal, na forma cutânea deixa cicatrizes grandes (“botão do oriente”), doença conhecida na America do Sul antes da chegada dos espanhóis
 Agente etiológico descrito primeiramente por Borovsky em 1898 em um paciente no Usbequistão
 Leishman e Donovan (1903) descreveram o parasita independente- mente em um caso de calazar da Índia
 Ross (quem descreveu o cíclo de vida do plasmódio) batizou o parasita em 1903 Leishmania donovani, e Wright denominou um parasita vindo de uma criança da Armênia (forma cutânea) Leishmania tropica 
Leishmaniose: Aspectos históricos e sociais
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 Em 1909, Lindenberg, Paranhos & Carini demonstraram a presença dos parasitos em lesões de pacientes brasileiros, Gaspar Vianna denominou-os Leishmania braziliensis e detectou em 1912 a ação curativa do tártaro emético
 Em 1987, Lainson e Shaw sugerem um novo subgênero de Leishmania: o subgênero Viannia, que inclui espécies das Americas
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Macrófago com amastigotas
Inseto
Polimórfico: 	Promastigota
	 	Paramastigota
	 	Promastigota metacíclico
	 	Amastigota 
 Reprodução por divisão binária
Hospedeiro mamífero
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 Organização celular
 Genoma com 36 chromossomos (L. major, Projeto genoma
 completo), 8305 genes identificados (4/2005) 
- K(C)inetoplasto, trans-splicing
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Ciclo de vida
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Formas promastigotas metacíclicas regurgitadas por mosquitos
são depositadas na dermis, onde são fagocitados por macrófagos
 Vetores (Diptera, Phlebotomidae: Lutzomiya, Phlebotomus), no 
território brasileiro: Lutzomiya longipalpis, L. wellcomei e outros
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Promastigotas dentro do fagolisossomo se transformam em 
amastigotas, que se multiplicam no macrófago. A célula
hospedeira é rompida liberando amastigotas que são fagocitados
por outros macrófagos
M
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Macrófagos infectados com Leishmanias do subgênero 
Viannia (espécies das Américas) contém menos parasitas
em vários vacúolos parasitóforos (ajuda no diagnóstico por microscopia)
M
Subgênero Leishmania Subgênero Viannia
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Macrófagos infectados são ingeridos por Lutzomiya 
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Membrana peritrófica
Após ingestão, amastigotas se transformam em promastigotas
e se multiplicam dentro de uma membrana formada pelo vetor
Trato digestivo
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Promastigotas se desenvolvem para paramastigotas que aderem em pontos diferentes no trato digestivo (critério da localização: subgenênero de Leishmania), a proliferação é estimulada se a fêmea ingere sucos vegetais
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Após 3-5 dias, promastigotas metacíclicos migram ativamente
para partes anteriores do tubo digestivo
Somente promastigotas metacíclicos são infecciosos para os hospedeiro vertebrado!
Assim, o parasita parece interferir ativamente com a 
capacidade de ingestão do hospedeiro mosquito! A 
saliva do flebotomíneo é muito importante para a 
infecciosidade da Leishmania
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Patogenia e interação parasita-hospedeiro
C3b
Após deposição de promastigotas na pele complemento
liga à superfície do parasita mas a clivagem de C3b em iC3b 
não permite ligação do complexo lítico
iC3b
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M
Proteína gp63 cliva o fator do complemento C3b para iC3b. 
Complemento ajuda na aderência das promastigotas
nos macrófagos (receptor principal CR3). Interação de LPGs
e gp63 com fibronectina também ocorre. Esta via de internalização
não leva a produção radicais de oxigênio ou NO (“silent entry”)
Receptor de complemento
CR3
(Mac1)
iC3b
CR1
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Porque uma célula profissional do sistema fagocitário não 
consegue eliminar um parasita dentro do fagossomo?
1. A sinalização para ativação do macrófago está impedido
 por ação de LPG: Tradução de sinais, mobilização de cálcio,
 ativação de Proteina kinase C.
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M
2. Indução de resposta disfuncional: inibição da produção de radicais de OH e NO
Falha na apresentação em MHC2 após estimulação com IFN 
Fosfoglicanos bloqueiam produção de IL-12
?
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3. Proteina tirosina quinases também são bloqueados
Inativação da 
Fosfotirosinaquinase:
reação atenuada a IFN 
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A espécie infectante é importante para o fenótipo da
patologia desenvolvida em indivíduos imunocompetentes
A expressão diferencial ou presença/ausência de genes 
provavelmente causa as diferenças nas patologias observadas
(Leishmanias que ocorrem no Brasil)
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Os diferentes tipos de Leishmaniose na clínica 
 Visceral ou Calazar (L. donovani, L. infantum, no Brasil
 causada por L. chagasi ):
 - Enfermidade crônica 
 - Caracterizada por:
 febre irregular e de longa duração
 hepatoesplenomegalia
 linfoadenopatia
 Anemia com leucopenia
 Hipergamaglobulinemia
 Emagrecimento
 Edema
 Caquexia e morte se não for tratado, dentro de 2 anos
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- Formas clínicas calazar: assintomática, oligossintomática, aguda e crônica
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Tegumentaria: 
 
 a) Cutânea: 
	 - Infecção confinada na derme, com epidermis ulcerada
	 - Velho mundo, L. tropica, L. major e L. aethiopica
	 - Novo mundo, leishmanias do complexo mexicana e 				 braziliensis
	 - no Brasil:	 L. braziliensis, L. guyanensis
			 L. chagasi, L. lainsoni
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Leishmaniose cutânea (“oriental sore” “botão do oriente”, “Úlcera de Bauru”
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b) Muco-cutânea:
 - Infecção na derme (ulceras), invasão de mucosa e 		 
 destruição da cartilagem
 - No novo mundo: L. braziliensis, L. guyanensis, L. 
 mexicana (“espundia”), no Sudão/Etiópia L. major, L. tropica
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c) Cutânea difusa:
 - Infecção confinada na derme, formando nódulos não
 		ulcerados. Disseminação por todo o corpo
	- Associado a deficiência imunológica do paciente
 	- Novo mundo, L. pifanoi, L. amazonensis
	- Velho mundo, L. aethiopica
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Responsável pela patologia é o estado imunológico do hospedeiro
predominância de resposta celular (Th1) leva a imunidade e cura,
resposta humoral (Th2) leva às formas crônicas
I
II
Th1
Th2
IFN, TNF, IL-2
IL 4-6, IL-10, TGF
indução da atividade 
policlonal de células B
MHC
Células T helper
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No modelo L. major e camundongo
Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30
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Quais são os motivos para tanta diversidade da patologia da infecção?
- Na forma cutânea, há uma inflamação ativa. Células dentríticas apresentam antígenos em MHC2 e expressam ICAM-1. Ativação de Th1 por IFN e TNF resulta no recrutamento de células T CD8+ para a região infectada. Cura.
- Na forma mucocutânea, pouco envolvimento ou destruição de células Langerhans, mas há apresentação em MHC2 e células com ICAM1, mas TH1 e Th2 estão ativados. IL10 promove o decréscimo da apresentação de antígenos e de produção de IFN. Pode ter hiperprodução de IL1, TNF e ICAM1, resultado é um estado pró-inflamatório e destruição sucessiva de tecido. 
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- Na forma visceral, não há resposta Th1 e nem aumento de atividade Th2. Fatores parecem ser do próprio macrófago infectado. Possivelmente, lipofosfoglicanos da Leishmania estão envolvidos.
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Diagnóstico:
As Leishmanias são vistas nas formas amastigotas
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 Clínico
 	Caraterísticas da lesão e dados epidemiológicos
 Laboratorial
 - Exame direto de esfregaços corados (Romanowsky, Giemsa ou
 Leishman)
	- Exame histológico
	- Cultura
	- Inóculo em animais
 - PCR (reação