drogas antiparksonianos e anticonvulsivantes

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13/02/2014 
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Prof. MSc Tiago Fernandes 
Mal de Parkinson 
• Descrita por James Parkinson em 1817 
• Distúrbio motor incapacietante devido a perda de neurônios de dopamina na 
região nigroestriatal 
• Afeta mais predominantemente indivíduos idosos (1% dos indivíduos com 
mais de 65 anos) 
• Causas: 
– Predisposição genética, Toxinas ambientais e Envelhecimento (Perda 
progressiva de neurônios de DA) 
• Manifestações clínicas: 
– Tremores (Unilaterais, que aparecem no repouso e cassam no 
movimento) 
– Rigidez muscular (Movimento de roda dentada) 
– Bradicinesia (Lentidão dos movimentos. Postura curvada) 
– Ausência de expressão facial 
– Salivação excessiva devido incapacidade de deglutição 
– Alterações na qualidade da voz (Bradicinesia dos músculos da laringe) 
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Neuropatologia do Mal Parkinson 
• Patologia 
1. Perda da dopamina no estriado 
2. Degeneração dos neurônios dopamina densamente pigmentados na 
substância negra 
3. Presença de Corpúsculos de inclusão intracelular (Corpúsculos de Lewy) 
 
• Mecanismos de Neurodegeneração 
1. Metabolismo da DA pode constituir uma fonte de estresse oxidativo 
2. Autoperpetuação da lesão oxidativa devido incapacidade dos neurônios 
eliminar a carga oxidativa 
3. Excessiva atividade estimulatória da dopamina na substância negra em 
decorrência da perda de DA no estriado 
Neuropatologia do Mal Parkinson 
Proteína do citoesqueleto 
(Sinucleína, ubiquitina) 
Substância Negra – Pigmentação escura 
devido ao acúmulo de Neuromelanina, 
derivada da DA oxidada 
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Mal de Parkinson 
Farmacoterapia do Mal de 
Parkinson 
• Fármacos que aumentam as ações dopaminérgicas ou que diminuem o 
fluxo neuronal no estriado 
 
• Suprareguladores de Dopamina (Levodopa e Carbidopa) 
• Agonistas da Dopamina 
• Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO) 
• Anticolinérgicos (Diminuem atividade excitatória no estriado) 
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• Levodopa é o precursor bioquímico da DA. 
• Droga mais segura e eficaz no tratamento do Parkinsonismo 
• Eleva os níveis de dopamina na região estriada do SNC 
• Associado com a Carbidopa para evitar metabolização através da enzima 
Descarboxilase. Dessa forma reduz a dose necessária e os efeitos 
colaterais 
• Com o uso crônico desenvolve Down Regulation (Dessensibilização dos 
receptores) e Discinesia 
• Estimulação β-adrenérgica pela DA induz o quadro arrítmico 
• Sonhos vívidos, delírios, alucinações, confusão, distúrbio do sono. Mais 
evidente em idosos 
• Evitar associação com IMAO para não desencadear crise hipertensiva fatal 
e hiperpirexia 
• Deve ser administrado pelo menos 30 minutos antes das refeições devido 
a extensão ligação a proteínas plasmáticas, interferindo na distribuição. 
Levodopa e Carbidopa 
Agonistas Dopaminérgicos 
• Estimulam diretamente os receptores de DA, sem depender da formação 
de DA a partir de Levodopa. 
• Não devem ser utilizados como monoterapia. Deve ser associado com 
Levodopa 
• Bromocriptina (agonista D1 e antagonista D2 parcial) e Pergolida (agonista 
D1 e D2), ambos derividos do esporão do centeio 
– Efeitos colaterais: Hipotensão postural, naúseas, sonolência e fadiga 
• Agonista D2 seletivos (Pramiprexol e Ropirinol) – Maior tolerabilidade e 
monos efeitos colaterais 
A Dopamina nos receptores D1 – Efeito excitatório e no receptor D2 – 
Efeito inibitório 
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Anticolinérgicos 
• Terapia associada com a Levodopa 
• Efeitos colaterais pertinentes aos 
anticolinérgicos nos diversos sistemas: 
Sialosquiese, Retenção urinária e 
cosntipação) 
 
•Primeiros fármacos utilizados no tratamento do Parkinsonismo 
•Alcalóides da Belladona (Atropina e escopolamina) 
•Substituídos devido a gama de efeitos colaterais no SNC, pelo Triexifenidil e 
Biperideno 
•Sua atividade antiparkinsoniana é devido o bloqueio de receptores 
muscarínicos na zona estriada, que promove relaxamento das musculatura 
esquelética 
Amantadina e Inibidores da COMT 
• Amantadina 
• Inicialmente introduzida como Antiviral 
• Útil em associação com Levodopa e em estágio inicial da doença 
• Aumenta a liberação e diminui a recaptação de DA 
 
• Inibidores da Catecol-O-Amino Tranferase 
• A COMT degrada a DA em 3-O-metildopa que é inativa 
• Os inibidores da COMT devem ser utilizados em associação com a 
Levodopa e carbidopa 
• Esse fármacos são utilizados sinérgicamente para aumentar o tempo de 
ligação da dopamina no receptor D2 em paciente com flutuação motora 
• EX: Tolcapona e Entacapona 
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Prof. MSc Tiago Fernandes 
• Epilepsia 
• Doença crônica, que começam na infância e perdura por toda vida, 
caracterizada por convulsões recorrentes e imprevisíveis e episódios de perda 
da consciência ou amnésia 
• Descarga elétrica de alta frequência de impulsos disparados por um grupo de 
neurônios do córtex cerebral, chamados de “Neurônios Patológicos” 
• Causas: Traumatismo Cranioencefálico; Meningite; Hipertermia infantil; 
Eclâmpsia; Hipoglicemia 
 
• Tipos de Crise Convulsiva Generalizada 
• Tônico-Clônicas (Grande Mal): Contração súbita da musculatura esquelética, 
Movimentos involuntários em ambos os lados. Interrupção da respiração, 
defecação, micção, e salivação. Sintomas desaparecem gradualmente 
 
• Crise de ausência (Pequeno Mal): Geralmente em crianças. Interrupção brusca 
da atividade normal do paciente que fica para com olhar fixo e vazio por alguns 
instantes. 
 
Introdução 
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Agentes Convulsivantes 
• Drogas estimulantes do sistema nervoso central 
• Usados apenas para estudos de laboratório, devido a seu estreito índice 
terapêutico 
• Atuam desequilibrando as sinapses inibitórias e excitatórias, aumentando 
a excitabilidade da membrana: 
– Bloqueio da Neurotransmissão Inibitória (NTI) 
– Estímulo da Neurotransmissão Excitatória (NTE) 
 
• Estricnina: 
• Alcalóide venenoso usado como raticida e de estreita janela terapêutica 
• Aumenta a excitabilidade neuronal através do bloqueio da NTI mediada 
pelo receptor glicinérgico (Toxicidade Medular) 
• Glicina/Glutamato – NT inibitórios que atuam promovendo a 
hiperpolarização da membrana, através dos canais de Cloreto 
 
Agentes Convulsivantes 
• Efeitos tóxicos (Dose dependente): 
– Pequenas doses: Aumento da resposta reflexa e excitabilidade 
– Altas doses: Convulsões (Espasmos extensores violentos, cabeça 
jogada pra trás e face congelada) – Musculatura Esquelética 
• Para evitar quadro convulsivo, deve-se impedir o contato com estímulos 
externos (luminosidade, tato, sons e ruídos) 
• Lenta metabolização e consequentemente um longo efeito 
• Antídoto: Carvão ativado pois a Estricnina é uma base e é extensamente 
absorvida no Intestino. Diazepan e Clonazepan 
 
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Agentes Convulsivantes 
Ligação da Estricnina no receptor 
Glicinérgico Despolarização da membrana devido 
inibição dos canais Cl- 
Agentes Convulsivantes 
• Picrotoxina 
• Antagonista da NTI mediada pelo 
GABA – Toxicidade Cerebral 
• Bloqueia GABA A (Operados por 
canais Cloreto) - Mais comuns 
• Bloqueia GABA B (Acoplados a 
proteína G) 
 
• Antídoto: Os barbitúricos 
competem com a picrotoxina pelo 
mesmo sítio alostérico (Receptor,) 
promovendo a abertura de canais 
cloreto. 
 
 
 
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Anticonvulsivantes 
• Drogas que deprimem o SNC, sendo usadas na profilaxia e supressão de 
ataques epilépticos 
• Atuam impedindo o alastramento das descargas excessivas disparadas 
pelos neurônios patológicos 
 
• Mecanismos de Ação: 
1. Potencialização da Neurotransmissão Gabaérgica 
a) Aumento da Afinidade do GABA pelo receptor – Benzodiazepínicosligam-se a um sítio específico e aumentam a frequência de abertura dos 
canais Cl- . Diazepam (Miorrelaxante) 
b) Aumento do tempo de abertura dos canais Cl- – Os barbitúricos ligam-se 
ao receptor do GABA, aumentando o tempo de abertura dos canais Cl- 
 
Fenobarbital: Não atua por esse mecanismo. Ele bloqueia diretamente o foco 
epiléptico 
 
c) Inibição da Metabolização do GABA – Aumentando o tempo de meia 
vida do GABA, através da inibição da enzima GABA- transaminase. Ex: 
Ácido Valpróico e Vigabatrina 
 
2. Bloqueio de Canais de Na+ uso dependente 
 Impedem a despolarização da membrana ao bloquearem os canais Na+ 
que estão deflagrando sucessivos potenciais de ação. Ex: Fenitoína, 
Carbamazepina, Lamotrigina, Vigabatrina, Ácido Valpróico 
 
3. Bloqueio de Canais de Ca++ 
 Estes canais estão relacionados com as crises de ausência. Ex: 
Etossuximida bloqueia os canais de Ca++ de baixo limiar. 
 
 
Anticonvulsivantes 
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Anticonvulsivantes 
• Fenitoína 
• Prescrito desde 1938 - Demonstrou ser tão eficaz quanto o Fenobarbital 
sem qualquer atividade depressora importante do SNC 
• Atua bloqueando canais de Na+ dose dependente 
• Alta ligação com proteínas plasmáticas – Interação com Tiroxina, Ácido 
Salicílico, Ácido Valpróico 
 
• Efeitos Adversos 
• Nistagmo, Ataxia, Vertigem, Diplopia 
• Reações Idiossincrásicas 
• Erupções cutâneas, Dermatite Esfoliante, Hiperplasia gengival, Hirsutismo, 
Espessamento do tecido subcutêneo, feições grosseiras, aumento de 
lábios e nariz 
• Deficiência de Folato (Teratogênico) 
• Carbamazepina 
• Atua bloqueando canais de Na+ dose dependente 
• Absorção lenta. Aumenta a tolerabilidade, com menos efeitos colaterais 
• T1/2= 12 a 60 horas 
• Metabolização hepática – Indutor enzimático (P450) de outras drogas 
(Fenitoína, Ácido Valpróico, Clonazepam, Etossuximida) 
• Avaliar as concentrações séricas após 1 mês (Autoindução) 
• Causa Leucopenia e agranulocitose 
 
• Lamotrigina 
• Atua bloqueando canais de Na+ dose dependente 
• Cmax = 2 a 5 horas 
• T1/2 = 24 horas 
• Metabolização por Glicuronidação (Não interfere na P450) 
• Causa Erupções cutâneas graves, Alterações cerebelovestibulares (Tonteira, 
Diplopia, Ataxia, Disfunção visual) 
 
Anticonvulsivantes 
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Anticonvulsivantes 
• Vigabatrina 
• Inibidor irreversível da enzima GABA-Transaminase 
• Aumento da concentração de GABA no cérebro e aumento da 
neurotransmissão inibitória 
 
• Benzodiazepínicos 
• Ao se ligarem em receptor específico no GABA, promovem aumento da 
afinidade do NT com seu receptor, aumentando a frequência de abertura 
dos canais de Cl 
• Diazepam – Crise epiléptica aguda – Curto T1/2 e Miorrelaxante 
• Clonazepam – Prevenção da crise epiléptica parcial 
• Efeitos adversos: Sedação e Hipnose 
 
Anticonvulsivantes 
• Barbitúricos 
• Se ligam diretamente ao GABA e aumentam o tempo de abertura dos 
canais Cloreto. Ex: Mefobarbital e Metabarbital (Exceto Fenobarbital) 
• Fenobarbital – Atua bloqueando diretamente o foco epiléptico 
• Sofre metabolização hepática, através da enzima P450 – Forte indutor 
enzimático 
• Efeitos colaterais: Sedação, Hipnose e Perturbação da função cognitiva 
 
• Etossuximida 
• Indicado para crises de ausência 
• Reduzir a corrente de cálcio de baixo limiar 
• Pode ser associada em casos de Epilepsia Tônico-Clônica 
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Anticonvulsivantes 
• Esquema terapêutico para tratamento da Convulsão Tônico-
Clônica 
1. Diazepam – Curto tempo latência e Mirorrelaxamento 
2. Fenobarbital – Inibe diretamente o foco epiléptico 
3. Fenitoína – Bloqueia canal de Na+ uso dependente