CITOLOGIA E HISTOLOGIA aula 2 Ciclocelular

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Ciclo celular
Profa. Fabiana Melo Sterza
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Período que compreende as modificações ocorridas em uma célula desde a sua formação até sua própria divisão em duas células-filhas.
Objetivo:
Manter a vida em organismos pluricelulares
Gerar a vida em eucariontes unicelulares
Ex: Zigoto – animal adulto (100 trilhões de cel. Somáticas)
		
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Embrião humano com 3 dias
Organismo procarionte – divisão binária
Organismo eucarionte divisão mitótica
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Mitose – células somáticas – diplóides
Meiose – células germinativas - haplóides
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Interfase – período de crescimento e preparação para a nova divisão
G1 – intervalo (gap) pós-mitótico ou pré-sintético
S – síntese
G2 - – intervalo (gap) pré-mitótico ou pós-sintético
Mitose 
Cariocinese – divisão do núcleo
Citocinese – divisão do citoplasma
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- Síntese de DNA - duplicação dos cromossomos = 2 cromátides
 - Síntese de proteínas
- Intensa atividade bioquímica - célula cresce em volume e em número de organelas 
- Preparação para mitose – formação das fibras do fuso acromático
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Síntese RNA e proteínas
Duração + variável
Síntese DNA
7 a 8 hs
Síntese RNA e proteínas
Início da mitose
2 a 4 hs
95% do tempo 
1 h
Duração média do ciclo celular = 12 h
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Sua duração varia conforme:
 o tipo celular – uni e pluricelulares
 condição fisiológica da célula, 
 disponibilidade de hormônios, fatores de crescimento,
 temperatura,
 pressão osmótica e hidrostática,
 pressão externa de oxigênio
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Células que se dividem continuamente
Células embrionárias
Epitélio que reveste o intestino delgado
Folículos capilares
Células do tecido linfático e ósseo
São mais sensíveis a agentes ou tratamentos químicos
+ lesão + reposição
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2. Células que se dividem como resposta a estímulos
Permanecem quiescentes (G0) – baixo metabolismo – até que ocorra um estímulo
Estímulos: nutrientes (leveduras), hormônios de crescimento, estímulos mecânicos (lesão).
Exemplos: hepatócitos, fibroblastos da pele, células renais, do pulmão, do ovário, do músculo liso, dos ossos, etc.
Transição G0/G1 – S = Ponto de restrição – maior desafio!
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3. Células Terminalmente Diferenciadas
Depois de sua diferenciação não dividem mais – sempre G0
Exemplos: 
Neurônios, células do músculo cardíaco e esquelético
 ataque cardíaco – falta de renovação
Eritócitos anucleados de mamíferos (cél. Sg) 
 células tronco pluripotentes.
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Reinício da síntese de RNA e proteínas
Formação de novos centríolos
Enzimas essenciais: 
catalisadoras dos desoxiribonucleotídeos trifosfatados
DNA polimerase
Ativadoras dos genes que codificam as histonas
Duração variável
influência de fatores extracelulares
inibidores e mutações podem bloquear a proliferação
Ponto de restrição (Ponto R) – a transição de G1 para S, só ocorrerá se uma quantidade suficiente de proteínas for sintetizada e acumulada em G1
P53 – sinaliza a necessidade de parada do ciclo em G1 devido a danos no DNA 
 Falha em p53 - câncer
G1 é ausente em: 
Amoeba proteus, Physarium sp., Tetrahymena sp.
Células embrionárias iniciais
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Síntese / Replicação de DNA e Histonas
Eucromatina (geneticamente ativa) – replica primeiro
Heterocromatina – replica no final do período S
Duração relativamente constante
Influência apenas de fatores intracelulares
Duração = 7 a 8 hs (maior em células tumorais)
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Cromatina – DNA + Histonas
Replicação - Início
 1- Forquilha
 2- Helicase – Desenrola progressivamente as cadeias 
 3- DnaA – separação das cadeias no replicons (origens de replicação)
 4- Proteínas SSP (Single Strand Proteins) – mantém a estabilidade dos filamentos separados
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Preparação para a Replicação
Mediada pela DNA polimerase que só promove o crescimento da cadeia na direção 5’- 3’
Replicação Semidescontínua
Cadeia Líder ou contínua (leading strand) – cadeia filha que avança no sentido 5’- 3’ 
Cadeia retardatária ou descontínua (lagging strand) – cadeia filha que avança no sentido 3’- 5’descontinuamente - fragmentos de Okazaki
Necessidade de Primers 
RNA-polimerase – cadeia contínua – DNA Pol gama
Primase (RNA-polimerase especial) – cadeia descontínua – DNA Pol alfa
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Replicação propriamente dita
Precursores do DNA – Desoxiribonucleotídeos trifosfatados 
dATP, dGTP, dTTP, dCTP - sintetizados no G1
Para incorporar ao DNA – monofosfatos = produção de energia
União dos fragmentos de Okazaki – unidos pela enzima DNA-ligase
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Replicação bidirecional
Origens de replicação
Nos eucariontes existem vários simultaneamente
1 cromossomo humano = 200 pontos de origem
Réplicons = unidades de replicação
Núcleo celular mamífero = 20 a 30.000 réplicons
Famílias de réplicons = unidades que iniciam a síntese simultaneamente
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DNA polimerase confere se as bases adicionadas ao filamento estão corretas
Possibilidade de reparo
Corte do fragmento errado por endonucleases
Substituição por um segmento correto
Sistemas de proteção = antioxidantes (glutation e vitamina E)
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Preparativos para a próxima mitose – pouco conhecido
Replicação deve estar completa
Reparos realizados
Síntese de RNA e proteínas não histônicas
Acúmulo de MPF (fator promotor de maturação)
Condensação cromossômica
Ruptura do envoltório nuclear
Montagem do fuso
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Síntese RNA e proteínas
Duração variável
Síntese DNA
Síntese RNA e proteínas
Início da mitose
Interrupção do 
metabolismo normal
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Mitose (4C)
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Organização gradual da cromatina – facilitar a divisão do DNA duplicado em células filhas
Condensação da cromatina – cromossomos/cromátides
MPF 
Quanto maior condensação, menor a transcrição dos RNAs
Desorganização dos nucléolos
Formação de ásters = centrossomo + fibras radiais
GVBD – ruptura do envoltório nuclear
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Cromossoma
(duas cromátides irmãs)
Fibras do fuso
Centrômero
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Prófase
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Condensação máxima – 2 cromátides visíveis ao microscópio óptico
Formação da placa metafásica – alinhamento dos cromossomos na linha equatorial
Manutenção dos cromossomos nessa linha pelas fibras:
Polares = centrossomos localizados nos dois pólos
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Fuso – constituído por 2 hemi-fusos com 3 tipos de fibras:
 polares – partem dos centrossomos em pólos opostos e interdigitam na 
 região central da célula (sem alcançar o pólo oposto)
 cinétocóricas – ligam cada cromossomo aos dois pólos opostos (região 
 dos centrômeros)
 Livres – curtas e não ligadas aos pólos ou aos cinetócoros
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Fibras do fuso
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Metáfase
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Separação dos centrômeros  migração das cromátides para pólos opostos
Fibras cinetocóricas – cromossomos próximo aos pólos
Fibras polares – aumentam a distância entre os pólos
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Anáfase
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Telófase
Inicia quando os cromossomos filhos alcançam os pólos
 desaparecimento das fibras do fuso
 reconstituição dos núcleos (inativação do MPF)
 divisão citoplasmática
Actina + miosina  anel contrátil na zona equatorial da membrana  constrição e invaginação  2 células filhas com partes iguais do citoplasma
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Inicia quando os cromossomos filhos alcançam os pólos
 desaparecimento das fibras do fuso
 reconstituição dos núcleos (inativação do MPF)
 divisão citoplasmática
Actina + miosina  anel contrátil na zona equatorial da membrana  constrição e invaginação  2 células filhas com partes iguais do citoplasma
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Telófase
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A célula preexistente da origem a células diferentes dela própria e entre si
Com redução do número de cromossomo
Não é um processo cíclico
Divisão reducional das céls germinativas
Fusão de 2 gametas– restabelece a fase diplóide
Período S – duplicação do DNA
2 divisões celulares sucessivas – redução do número de cromossomos
Subdivididas em: prófase, metáfase, anáfase e telófase
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Intérfase
Célula diplóide replica o DNA
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Prófase I
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os cromossomos iniciam sua organização tornando-se filamentosos
Os cromossomos tornam-se visíveis como delgados fios que começam a se condensar, mas ainda formam um denso emaranhado. Nesta fase inicial , as duas cromátides- irmãs de cada cromossomo estão alinhadas tão intimamente que não são ditinguíveis.
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Os cromossomos homólogos começam a combinar-se estreitamente ao longo de toda a sua extensão. O processo de pareamento ou sinapse é muito preciso.
Os cromossomos organizam-se em pares, formando tétrades, ou seja, quatro cromátides 
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Paquíteno
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Os cromossomos tornam-se bem mais espiralados. 
O pareamento é completo e cada par de homólogos aparece como um bivalente ( às vezes denominados tétrade porque contém quatro cromátides) 
Neste estágio ocorre o crossing-over, ou seja, a troca de segmentos homólogos entre cromátides não irmãs de um par de cromossomos homólogos.
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Ocorre o afastamento dos cromossomos homólogos que constituem os bivalentes. Embora os cromossomos homólogos se separem, seus centrômeros permanecem intactos, de modo que cada conjunto de cromátides-irmãs continua ligado inicialmente. 
Depois, os dois homólogos de cada bivalente mantêm-se unidos apenas nos pontos denominados quiasmas (cruzes).
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Ocorre a terminalização dos quiasmas, isto é, seu deslizamento para as extremidades dos cromossomos e sua completa separação. O nucléolo desaparece e a carioteca desintegra-se, ficando os cromossomos soltos no citoplasma. Cada cromossomo do par de homólogos se liga a fibras do fuso acromático que se dirigem a um dos pólos celulares.
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Metáfase I
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Anáfase I
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Telófase I
Citocinese: filamentos de miosina e actina formam um anel contrátil na membrana – invaginação - divisão
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Prófase II
Individualização dos cromossomos
Fragmentação da membrana nuclear
Formação do fuso e afastamento dos centríolos
Duração negligenciável !
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Metáfase II
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Anáfase II
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Telófase II
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Fator Promotor da Maturação (MPF)
Induz a condensação cromossômica
O rompimento do envoltório nuclear
Reorganização do citoesqueleto, para a montagem do fuso
Logo após a metáfase o MPF ativa um sistema enzimático de degradação da própria ciclina – cessa a mitose
Fator citostático (CSF) – age para manter os oócitos em MII
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Treonina 14
Tirosina 15
fosforiladas
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Controlam a progressão de G1 a S, impulsionando-as a atravessar o ponto de restrição no final de G1
NGF – fator de crescimento do nervo
EGF – fator de crescimento epidérmico
FGF – fator de crescimento de fibroblastos
PDGF – fator de crescimento derivado de plaquetas 
IGF – fator de crescimento semelhante à insulina
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PDGF e FGF – tornam as células em G0 competentes para deixar esse estágio
EGF – as células progridem nas primeiras etapas de G1
IGF – conseguem transpor o ponto de restrição - ficam comprometidas com a divisão
Fatores de competência
Fatores de progressão
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Morte Celular Programada – mediada por proteases – caspases
Fragmentação do DNA
Corpos apoptóticos = vesículas revestidas por membranas em resultado à fragmentação
Fagocitose
PROCESSO FISIOLÓGICO – CONTROLE DO CRESCIMENTO CELULAR
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