Patologia - AULA 06 Mediadores Químicos da Inflamação

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06/06/2012 
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Prof.ª Tarsila Freitas 
Inflamação e reparo 
Parte II 
Propriedades Gerais 
 
• Conceito: substâncias químicas / plasma/ 
células/ processo inflamatório 
 
• Plasma: precursores inativos (clivagens) 
 
– Ativação Complemento: C3a/ C5a/ C5b-9 
– Ativação do Fator Hageman: sistema 
cinina/ coagulação 
Propriedades Gerais 
• Células: granulações intracelulares 
(pré-formadas)/ sintetizados 
 
– Fontes celulares: plaquetas/ 
neutrófilos/ monócitos/ 
macrófagos/ mastócitos 
Propriedades Gerais 
• Mediadores celulares pré-
formados: histamina/ serotonina/ 
enzimas lisossômicas 
 
• Mediadores recém-sintetizados: 
prostaglandinas/ leucotrienos/ FAP/ 
citocinas/ óxido nítrico 
Propriedades Gerais 
 
• Mecanismos de ação: 
 - ligação receptores 
– atividade enzimática direta (ex. proteases lisossômicas) 
– lesão oxidativa direta (ex. metabólitos do O2) 
 
• Curta duração: degradados/ inativados/ 
eliminados 
 
• Efeitos nocivos: lesão tecidual 
Aminas vasoativas 
 
 
Histamina 
 
 
 
Serotonina 
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Aminas vasoativas 
Histamina: 
 
• Fonte celular: mastócitos/ tecido 
conjuntivo 
 -Basófilos/ plaquetas 
 
 •Histamina pré-formada: granulações 
citoplasma 
 -Secreção: agravos físicos/ reações 
imunes/ anafilatoxinas/ neuropeptídios/ 
citocinas 
Aminas vasoativas 
Histamina: 
 
• Ações: dilatação arteriolar/  permeabilidade 
venular 
 - Considerada principal mediador fase 
imediata  permeabilidade 
 
• Mecanismo de ação: contração endotélio 
vascular/ alargamento junções (lacunas) 
Aminas vasoativas 
Serotonina: 
 
• Fonte celular: plaquetas 
 
• Mediador pré-formado: grânulos 
citoplasma 
 -Secreção: agregação plaquetária/ 
colágeno/ trombina/ complexo antígeno-
anticorpo/ FAP 
Aminas vasoativas 
Serotonina: 
 
 • Ações: dilatação arteriolar/ permeabilidade 
venular 
 - Reações imunológicas 
 
 • Mecanismo de ação: contração endotélio 
vascular/ alargamento junções 
Proteases Plasmáticas 
Sistema 
 Complemento 
Sistema 
 Coagulação 
Sistema 
 Cininas 
Proteases Plasmáticas 
Sistema Complemento: 
 
•Plasma: 20 proteínas / produtos clivagem 
 
•Ações: imunidade/ defesa microbiana/ 
complexo ataque membrana/ lise 
 - Resposta inflamatória:  permeabilidade/ 
quimiotaxia / opsonização 
 
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Proteases Plasmáticas 
Sistema Complemento: 
 
 •Ativação funções biológicas: fragmento 
C3 
 -Via Clássica: fixação C1/ Complexo antígeno-anticorpo 
 
 -Via Alternativa: superfície microbiana/ IgA 
agregada/ endotoxinas/ polissacarídeos 
Proteases Plasmáticas 
Sistema Complemento: 
 
 •Ativação funções biológicas: fragmento C3 
(cont.) 
Fragmento C3b: 
C5 convertase C5a 
agregação MAC (C5-C9) 
/ lise célula-alvo 
C3 convertase: 
 clivagem C3= 
C3a/ C3b LIBERADA 
CANAIS TRANSMEMBRABNAS 
Proteases Plasmáticas 
 
•Inflamação Aguda: Fenômenos vasculares 
 
• C3a/ C5a/ C4a (anafilatoxinas): histamina
 
-  permeabilidade vascular/ vasodilatação 
 
• C5a: metabolismo ácido araquidônico 
 ativa via lipoxigenase   mediadores 
inflamatórios neutrófilos/ mastócitos 
 
Proteases Plasmáticas 
Adesão/ quimiotaxia / ativação leucocitária 
 
• C5a: poderoso agente quimiotático 
 -  adesão leucocitária/ endotélio: ativação 
leucócitos e  avidez das integrinas 
 
Fagocitose 
 
• C3b/ C3bi: fixação parede celular bactérias/ 
opsoninas 
Proteases Plasmáticas 
•C3 e C5: mediadores mais relevantes 
 
 
 Ativação: enzimas proteolíticas do 
exsudato inflamatório 
 - Plasmina/ enzimas lisossômicas: ciclo 
emigração neutrófilos 
 
Proteases Plasmáticas 
Sistema Cininas 
•Ativação: contato Fator Hageman (Fator 
XII) 
-Pré-calicreína  calicreína  cininogênio 
alto peso molecular  bradicinina 
 
•Produto: peptídio vasoativo  bradicinina 
 -Mecanismo de ação: permeabilidade 
vascular/ contração musculatura lisa/ dilatação 
vasos/ dor 
 -Duração: curta  inativada pela cininase 
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Proteases Plasmáticas 
Sistema Cininas 
 
•Calicreína: ativador Fator Hageman - 
permite amplificação autocatalítica / 
atividade quimiotática/ converte C5-
C5a 
Proteases Plasmáticas 
Sistema de Coagulação 
•Ativação: fator Hageman  ativa as 
proteínas plasmáticas 
 
•Etapa final cascata: ativação trombina  
conversão fibrinogênio  fibrina  
fibrinopeptídios 
 -Fibrinopeptídios:  permeabilidade vascular/ 
quimiotaxia neutrófilos 
 -Trombina:  aderência leucocitária/ 
proliferação fibroblástica 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
•Ácido Araquidônico: ácido graxo 
poliinsaturado/ 20 radicais carbono 
 -Esterificado fosfolipídios membrana 
 -Liberação: ativação fosfolipases 
estímulos mecânicos/ químicos/ físicos  
fosfolipídios 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
•Produtos derivados: prostaglandinas 
e leucotrienos 
 -Eicosanóides: hormônios locais de curto 
alcance/ formação rápida/ efeito local/ 
degradação enzimas 
 
 
 
Ciclooxigenase Lipoxigenase 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
Metabolismo AA/ duas vias: 
Prostaglandinas 
e tromboxanos 
Leucotrienos e 
lipoxinas 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
Ciclooxigenase 
 
•Conduz geração prostaglandinas: PGE2/ 
PGD2/ PGF 2/ PGI2 / tromboxano (TxA2) 
 * Tromboxano-sintetase: plaquetas 
 -Ação: agregador plaquetário/ vasoconstrictor 
 * PGI2 (prostaciclina-sintetase): endotélio 
 -Ação: vasodilatação/ inibe agregação plaquetas 
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Metabólitos do Ácido Araquidônico 
Ciclooxigenase 
 *PGD2 : principal metabólico/mastócitos 
 -Ação: vasodilatação/ potencializa edema 
 *PGE2 / PGF2: 
 -Ação: vasodilatação/ potencializa edema 
 Patogenia dor/ febre 
 
•Antiinflamatórios não esteróides/ aspirina: 
inibem a ciclooxigenase  formação 
prostaglandinas 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
Lipoxigenase 
•Reação desencadeada pela enzima 5-lipoxigenase: 
neutrófilos 
 
•Principal produto: - leucotrienos 
 *LTB4 : agente quimiotático/ agregação neutrófilos 
 * LTC4/ LTD4/ LTE4: vasoconstricção/ 
broncoespasmos/  permeabilidade vascular 
 
 - lipoxina: inibem quimiotaxia neutrófilos/ estimulam 
a aderência de monócitos 
Fator de Ativação Plaquetária 
• FAP: mediador derivado fosfolipídios 
• Síntese: fosfolipases/ fosfolipídios membrana 
• Ações: ativação/ liberação plaquetária 
 -Vasoconstricção/ broncoconstricção 
 - concentrações: vasodilatação/  permeabilidade 
venular 
 -adesão leucocitária/ endotélio ( ligação integrinas) 
 - quimiotaxia 
 - degranulação leucocitária/ surto oxidativo 
• Fontes celulares: neutrófilos/ basófilos/ 
monócitos/ endotélio 
Citocinas 
•Conceito: polipeptídios / moduladores 
função celular/ produzidas resposta 
imunológica e inflamatória 
 
•Fontes celulares: linfócitos T / macrófagos 
 
•Principais citocinas/ inflamação: 
 
*IL-1/ TNF 
Citocinas 
 
• Células: TNF: macrófagos ativados 
 -TNF: células T ativadas 
 -IL-1: macrófagos/ tipos celulares 
 
•Secreção: endotoxinas/ imunocomplexos/ 
toxinas/ agravos físicos 
 
•Efeitos: autócrinos/ parácrino/ endócrino 
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Citocinas 
*IL-1/ TNF 
 
 a) Efeitos endotélio/ leucócitos 
 -Ativação endotelial: moléculas adesão 
 -Síntese citocinas: IL-1/ IL-8/ IL-6/ PDGF 
 -trombogenicidade:  atividade coagulante/ 
anticoagulante 
 -Lesão tecidual:  agregação leucócitos/ 
liberação enzimas 
 
Citocinas 
*IL-1/ TNF 
 
b) Reações sistêmicasfase aguda 
 -Febre/ sono/  apetite/ neutrofilia/ efeitos 
choque séptico (TNF) 
 
c) Efeitos fibroblásticos 
 -  proliferação / síntese colágeno/  
colagenase/ protease fibroses 
Óxido Nítrico 
• Gás solúvel radical livre 
 
• Fontes celulares: células endoteliais/ 
macrófagos/ neurônios centrais específicos 
 
•Síntese: Enzima Óxido Nítrico Sintetase (NOS) 
 - Células endoteliais/ neurônios: ativação NOS/  Ca++ 
citoplasmático 
 - Macrófagos: ativação NOS/ citocina IFN 
 
•Ações: relaxamento musculatura lisa vascular 
 - Vasodilatação 
 -  agregação/ adesão plaquetária 
 - Citotóxico micróbios/ células tumorais 
Componentes lisossômicos leucócitos 
•Neutrófilos/ monócitos: granulações lisossômicas 
 
Granulações neutrofílicas 
 
Específicas ou 
secundárias: menores 
 
-Lactoferrina/ lisozima 
-Fosfatase alcalina/ 
componente NADP 
oxidase 
-Integrinas 
Azurofílicas ou 
primárias: maiores 
 
-Lisozimas/ defensinas 
-Hidrolases ácidas 
-Proteases neutras: 
elastase/ colagenase/ 
proteinase 
-MPO: mieloparoxidases 
Liberação enzimas: morte celular 
Radicais Livres derivados O2 
• Fonte celular: leucócitos 
 
• Síntese:estímulo quimiotático/ 
imunocomplexos/ exposição fagocitária 
 - Vias produção: ativação sistema oxidativo/ 
geração superóxido ( H2O2/ OH-) 
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Radicais Livres derivados O2 
• Respostas: 
 
 -Ações: lesão celular endotelial 
 -Inativação antiprotease como a  1 anti-tripsina 
 -Agressão celular: células tumorais/ hemácias/ 
parenquimatosas 
 
• Mecanismos antioxidantes: enzima 
superóxido-dismutase/ transferrina 
Outros mediadores 
A) Neuropeptídios: 
 •Substância P: vasodilatação/  permeabilidade 
vascular 
 - Mecanismo ação: direta/ ativação metabólitos 
AA (PGD 2/ mastócitos) 
 
B) Fatores de Crescimento: 
 - fator crescimento derivado plaquetas (PDCF): 
quimiotaxia leucócitos/ células mesenquimais 
 -TGF: fibroblastos 
Resumo Mediadores Inflamação 
AÇÃO MEDIADOR 
Aumento permeabilidade 
vascular 
Histamina/ anafilatoxinas (C3a/ 
C5a), bradicinina/ leucotrienos 
C, D, E/ PAF 
 
Vasodilatação/ dor/ febre Prostaglandinas 
Lesão tecidual Produtos leucocitários/ radicais 
livres 
 
Adesão leucocitária/ reações 
fase aguda 
IL-1/ TNF 
Desfecho Inflamação Aguda 
Progressão 
inflamação crônica 
Formação abcessos: 
 organismos piogênicos 
Fibrose: 
tecido conjuntivo 
 
Resolução completa 
 
Inflamação aguda 
-Restauração normalidade 
região inflamada 
-Neutralização agente 
agressor 
-Ação importante vasos 
linfáticos/ fagócitos 
-Destruição tecidual 
intensa/ tecidos não 
regenerativos/ exsudação 
fibrinosa abundante 
-Organização: massa tecido 
fibroso/ exsudato 
-Resolução incompleta: 
persistência agressor 
 
RESULTADO DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
EVENTOS 
RELACIONADOS 
A RESOLUÇÃO 
DA 
INFLAMAÇÃO 
AGUDA 
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Referências 
COTRAN, R. S.; KUMAR, 
V. Robbins - Patologia 
estrutural e funcional. 6 
ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2000.