Metabolismo no Estado Absortivo

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J
Metabolismo
no Estado Absortivo
ou Pós ~ ?~AfV::DI'AL
, I. VISÃO GERAL
o estado absortivo é o ~ríodo de 2 a 4 horas aQós a ingestã.Q.de
uma refeição normal. Durante este intervalo ocorrem aumentos transitó-
rios nas concentrações plasmáticas de glicose, aminoácidos e triacilgli-
ceróis, este último primariamente como um componente das quilomicras
sintetizado pelas células da mucosa intestinal (ver p. 220). O tecido das
ilhotas do pâncreasresponde a níveis elevados deglicose e aminoáci-
dos com uma secreção aumentada de insulina e uma queda na liberação
de qtucaqon. A relação elevada tnsullna/qlucaqon. e a disponibilidade
imediata de substratos circulantes torna as 2 a 4 horas após a ingestão
de uma refeição um período anabóllco, caracterizado por.síntese au-
m tada de triacilgliceróis, glicogênio e Qroteínas. Durante este peno o
absortivo, ,virtua men e oBõs os tecidos usam glicose como combustí-
vel, e a resposta metabólica corporal é dominada por altera ões no
~tabolisrrio do Jígado, tecido adiposo, músculo e cérebro. Neste
éapítulo, o "mapa metabólico" introduzido na p. 82 é mais simplificado,
para criar um "mapa orgânico", o qual traça o movimento dos metabólitos
entre os tecidos. O objetivo é criar uma visão ampliada e clinicamente útil
do metabolismo corporal total.
j
11. ALTERAÇÕES ENZIMÁTICAS NO ESTADO
ABSORTIVO
O fluxo de intermediários através das rotas metabólicas é contra-
Jaoo.ccr.qnaíro mecanismo.§; 1) a disponibilidade de substratos; 2) a
ativação e inibição alostérica de erlzima.s; 3) a modificação covalente das
enzimas;~)a indução-repressão da síntese de enzimas. Este esque-
ma pode inicialmente parecer desnecessariamente redundante;' entre-
tanto, cada mecanismo opera em uma escala de tempo diferente (Fiqura
25.1) e permite ao corpo se adaptar a uma ampla variedade de situações
fisiológicas (ver pp. 62-64 para uma discussão de como estes mecanis-
mos de controle influenciam a velocidade das reações enzimáticas). No
estado absortivo, estes mecanismos reguladores asseguram que os
nutrientes disponíveis sejam capturados em forma de glicogênio, triacil-
glicerol e proteína.
;;Qisponibilidade de
~' substratos""'~
Figura 25.1
Mecanismos de controle do
metabolismo e alguns tempos de
resposta típicos [Nota: Os tempos de
resposta podem variar de acordo com
a natureza do estímulo, e de um tecido
a outro]
288 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
'I~Estas enzimas são
inativas em seu estado
defosforilado:
Ir 1. Glicogêniofosforilase
2, Frutose difosfato
fosfatase 2
Figura 25.2 _'_--_
Reações importantes do metabolismo intermediário n~o alimentad~ As formas defosforiladas das enzimas
covalentemente reguladas são mostradas pelo símbolo fim; enzimas inativas são mostradas com linhas cruzando
a seta da reação (-ti-7). Os efeitos dos modificadores alostéricos são notados nos quadrados negros
BIOQufMICA ILUSTRADA 289
A. Efeitos alostéricos ~ »e{CI/Yf\.-"tL Ov »;yy-, ~)2:) -=/; .cl&
_ , '~,.. .vv-, cóvo-Q.G,,;(J. I fN :y.. ..IV- .VV
As alterações alostéricas usualm nte envolvem reações lirni-
tantes da velocidade. Por exemplo, a glicólise no fígado é estimulada
após um aumento na frutose 2,6-disfosfato, um ativador alostérico da
fosfofrutoquinase (ver p. 96). A gliconeogênese é inibida pela frutose
2,6-difosfato, um inibidor da frutose 1,6-difosfatase (ver p. 106). A
Figura 25.2 destaca alguns dos importantes efetores alostéricos que
influenciam o metabolismo no estado absortivo.
B. Regulação das enzimas por modificação covaJente
Muitas enzimas são reguladas por modificação covalente, mais
freqüentemente pela adição ou remoção de grupos fosfato de resíduos
específicos de serina, treonina ou tirosina da enzima(ver p. 63). No
estado absortivo, a maioria das enzimas reguladas por modificação
covalente estão no estado defosforilado e são ativas (verFigura 25.2).
Três exceções são a glicogênio fosfoFilase (ver p. 15"0), frutose difos-
fato fosfatase 2 (ver p. 96) e lipase sensível a hormônio do tecido
adiposo (ver p. 187), as quais são inativas em seu estado defosforilado.
C. Indução e repressão da síntese de enzimas
{
A síntese protéica aumentada (indução) ou diminuída (repres- JV.Cílvl0O:'9' <9", eu i.. , t, :L9 oLO"
são) leva a uma alteração na população total de sítios ativos, em vez ~,-v.·MJ..L ,}U c-: 'c~ ,")o~V)
de influenciar a eficiência das moléculas enzimáticas existentes. As
enzimas sujeitas à regulação da síntese freqüentemente são aquelas
necessárias somente em um único estágio do desenvolvimento, ou
sob condições fisiológicas selecionadas. Por exemplo, no estado
absortivo, níveis elevados de insulina resultam em um aumento na
síntese de enzimas-chave envolvidas no metabolismo anabóllco.
~I~CENTRO DE DISTRIBUiÇÃO
D,E-Nt:ITRIENTES .
o fígado está especialmente situado para processar e distribuir
nutrientes, pois a drenagem venosa do intestino e pâncreas passa através
da veia porta heQática antes de entrar na circulg@Q.9ª@1. Assim, após
uma refeição, o fígado é banhado em sangue contendo nutrientes absor-
vidos e níveis elevados de insulina secretada pelo pâncreas. purante o .
período absortivo, o fígado ca ta os carboidratos, li ídiose ámlnoácidos.
Estes nutrientes são metabolizados, armazenados ou desviados par?
outros tecidos. Assim, o fígado uniformiza as flutuações potencialmente
amplas na disponibilidade de nutrientes para os tecidos periféricos.
A. Metabolismo dos carboldratos
. Q1igado normalmente é um tecido produtor de glicose, em vez
de utilizador de glicose. Entretanto, após uma refeição contendo
carboidratos, o fígado torna-se um consumidor líquido de glicose,
retendo aproximadamente 60 de cada 100 g de glicose apresentadas
pelo sistema porta. Este aumento no uso de glicose não é resultado
do transporte estimulado de licose ao hepatócito, pois este processo
normalmente é rápido ~naoinfluenciado pela insulina. Em vez disso,
o metabolismo hepático da glicose é aument9-cto pelos sequintes-.
mecanismo. s.. [Nota: Os números nos círculos pretos no textorefe~
rem-se à Figura 25J.]
290 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
1. Fosforilação aumentada de glicose: Níveis elevados de glicose
intracelular no hepatócito permitem à glicoquinase fosforilar a
glicose em glicose 6-fosfato (ver p. 95). Isto contrasta com o estado
pós-absortivo, no qual os níveis de glicose hepática são menores
e a glicoquinase está basicamente dormente devido à sua baixa
afinidade (elevado Km)para a glicose (ver Figura 25.3, O).
2. Síntese aumentada de glicogênio: A conversão de glicose 6-
fosfato em glicogênio é favorecida pela inativação da glicogênio
fosforilase e ativação da glicogênio sintase (ver p. 148 e Figura
25.3, @).
3. Atividade aumentada da rota da hexose monofosfato (HMP): A
disponibilidade aumentada de glicose 6-fosfato no estado absorti-
vo, combinada com a utilização ativa de NADPH na lipogênese
hepática, estimula o HMP (ver Capítulo 10, p. 117). Esta rota
tipicamente responde por 5% a 10% da glicose metabolizada pelo
fígado (ver Figura 25.3, ~).
4. Glicólise aumentada: No fígado, o metabolismo glicolítico da
glicose é significativo somente durante o período absortivo, após
uma refeição rica em carboidratos. A conversão de glicose em
acetil CoA é estimulada pela relação elevada insulina/glucagon,
que ativa as enzimas limitantes da velocidade da glicólise, por
exemplo, fosfofrutoquinase e piruvato quinase (ver p. 96, 98). O
acetil CoA é usado como um bloco construtor para a síntese de
ácidos graxos ou fornece energia para a oxidação pelo ciclo de
Krebs (ver Figura 25.3, O).
5. Gliconeogênese diminuída: Embora a glicólise seja estimulada
no estado absortivo, a gliconeogênese é diminuída. A piruvato
carboxilase, a qual catalisa o primeiro passo na gliconeogênese, é
em grande parte inativa, devido aos baixos níveis de acetil CoA-
um efetor alostérico essencial para a atividade enzimática (verp.
Figura 25.3
Principais rotas metabólicas no fígado no estado absortivo [Nota: Os números em círculos, que também aparecem
no texto, indicam rotas importantes para o metabolismo dos carboidratos, gorduras ou proteínas]
BIOQuíMICA ILUSTRADA 291
106). A relação elevada insulina/glucagon observada no período
absortivo também favorece a inativação de outras enzímasexclu-
sivas da gliconeogênese, como a frutose t.e-ditostetese (ver
Figura 8.6, p. 109). .
B. Metabolismo das gorduras
1. Síntese aumentada de ácidos graxos: O fígado é o tecido
primário para a síntese de novo dos ácidos graxos, embora seja
reconhecido que esta não é uma rota importante em seres huma-
nos (ver Figura 25.3, 0). Esta rota ocorre no período absortivo,
porque a ingesta de energia pela dieta excede o gasto de energia
pelo corpo. A síntese de ácidos graxos é favorecida pela disponi-
bilidade de substratos (acetil CoA e NADPH derivados do metabo-
lismo da glicose) e pela ativação da acetil CoA carboxilase. Esta
enzima catalisa a formação de malonil CoA a partir de acetil CoA,
uma reação limitante da velocidade na síntese de ácidos graxos
(ver p. 180).
2. Síntese aumentada de triacilglicerol: A síntese de triacilgljcerol
é favoreci da porque a acil CoA graxa está disponível (a) pela
síntese de novo do acetil CoA e (b) pela hidrólise do componente
triacilglicerol dos remanescentes das quilomicras removidos do
sangue pelos hepatócitos (ver p. 220). O glicerol s-tosíato, o
esqueleto para a síntese do triacilglicerol, é obtido pelo metabolis-
mo glicolítico da glicose. O fígado embala os triacilqliceróis em
partículas de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), que
são secretadas no sangue para uso pelos tecidos extra-hepáticos,
particularlmente o tecido adiposo e músculo (ver Figura 25.3,0).
C. Metabolismo dos aminoácidos
1. Degradação aumentada dos aminoácidos: No período absorti-
vo, há mais aminoácidos do que o fígado pode usar na síntese de
proteínas e outras moléculas nitrogenadas. Os aminoácidos em
excesso são liberados no sangue para utilização por todos os
tecidos na síntese de proteínas ou são desaminados, com os
esqueletos de carbono resultantes sendo degradados pelo fígado
até piruvato, acetil CoA ou intermediários do ciclo de Krebs.Estes
metabólitos podem ser oxidados para obter energia ou usados na
síntese dos ácidos graxos (ver Figura 25.3, fi). O fígado possui
capacidade limitada para degradar os aminoácidos de cadeia
ramificada leucina, isoleucina e valinà; eles atravessam o fígado
essencialmente inalterados, e são preferencialmente metaboliza-
dos no músculo (ver p. 255).
2. Síntese aumentada de proteínas: O corpo não pode armazenar
proteínas do mesmo modo que mantém as reservas de glicogênio
ou triacilglicerol. Entretanto, um aumento transitório na síntese de
proteínas hepáticas ocorre no estado absortivo, resultando na
reposição de quaisquer proteínas que tenham sido degradadas no
período pós-absortivo prévio (ver Figura 25.3, $).
q92 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
Remanescentes
quilomicras
VLDL
Figura 25.4
Principais rotas metabólicas no tecido
adiposo no estado absortivo [Nota: Os
números em círculos, que também
aparecem no texto, indicam rotas
importantes para o metabolismo das
gorduras]
IV. TECIDO ADIPOSO: DEPÓSITO DE ENERGIA, .
O tecido adiposo é secundário somente ao fígado em sua capaci-
dade de distribuir as moléculas de combustível. Em um homem de 70 kg,
o tecido adiposo pesa aproximadamente 14 kg, ou cerca da metade da
massa muscular total: Em indivíduos obesos, o tecido adiposo pode .
constituir até 70% do peso corporal. Quase todo o volume de cada
adipócito pode ser ocupado por uma gota de triacilglicerol.
A. Metabolismo dos carboidratos
1. Transporte aumentado de glicose: O transporte de glicose nos
adipócitos é muito sensível à concentração de insulina no sangue.
Os níveis de Insulina circulante estão elevados no estado absorti-
vo, resultando em um influxo de glicose aos adipócitos (Figura
25.4, O).
2. Glicólise aumentada: A disponibilidade intracelular aumentada
de glicose resulta em uma velocidade aumentada da glicólise
(Figura 25.4, f1)'. No tecido adiposo, a glicólise serve como uma
função sintética por suprir o glicerol fosfato para a síntese dos
triacilgliceróis (ver p. 186).
3. Atividade aumentada na rota da hexose monofosfato (HMP): O
tecido adiposo pode metabolizar a glicose através do HMP, produ-
zindo NADPH, essencial para a síntese das gorduras (ver p. 183 e
Figura 25.4, $). Entretanto, em seres humanos, a síntese de novo
não é uma fonte importante de ácidos graxos no tecido adiposo.
B. Metabolismo das gorduras
1. Síntese aumentada de ácidos graxos: A síntese de novo dos
ácidos graxos a partir do acetil CoA no tecido adiposo é quase
indetectável em seres humanos, exceto quando realimenta um
indivíduo previamente em jejum intenso. Em outras situações, a
síntese de ácidos graxos no· tecido adiposo não é uma rota
importante (ver !Tigura 25.4,0). Em vez disso, a maioria dos ácidos
graxos adlclonados aos depósitos lipídicos dos adipócitos é forne-
cida pelas gorduras da dieta (na forma de quilomicras), e uma
quantia menor é suprida pela VLDL do fígado (ver p. 222).
2. Síntese aumentada de triacilglicerol: A hidrólise do triacilglicerol
das quilomicras (do intestino) e VLDL (do fígado) fornece ao tecido
adiposo os ácidos graxas após o consumo de uma refeição
contendo lipídios. Estes ácidos graxas exógenos são liberados
pela ação daJípase Iípoprotéíca, uma enzima extracelular ligada às
paredes dos capilares em muitos tecidos, particularmente o adipo-
so e músculo. Os adipócitos não possuem glícerol quínase, de
modo que o glicerol 3-fosfato usado na síntese de triacilglicerol
deve provir do metabolismo da glicose (ver p. 186). Assim, no
estado absortivo, níveis elevados de glicose e insulina favorecem
o armazenamento de triacilglicerol (ver Figura 25.4, 0).
3. Degradação diminuída de triacilglicerol: A insulina elevada
. favorece o estado defosforilado e inativo da Iípase sensível a
hormônío (ver p, 187). Assim, a degradação do triacilglicerol é
inibida no estado absortivo.
BIOQuíMICA ILUSTRADA 293
V. MÚSCULO ESQUELÉTICO
o metabolismo energético do músculo é diferentedos demais por
ser capaz de responder a alterações substanciais na demanda de ATP
que acompanha a contração muscular. Em repouso, o músculo respon-
de por aproximadamente 30% do consumo de oxigênio corporal; durante
o exercício vigoroso, é responsável por até 90% do consumo total de
oxigênio. Isto ilustra graficamente o fato de que o músculo esquelético,
apesar de seu potencial para períodos transitórios de glicólise anaeró-
bica, é um tecido oxidativo.
A. Metabolismo dos carboidratos
1. Transporte aumentado de glicose: O aumento transitório na
glicose plasmática e insulina após uma refeição rica em carboidra-
tos leva a um aumento no transporte de glicose nas células (ver p.
94). A glicose é fosforilada a glicose 6-fosfato e metabolizada para
fornecer as necessidades energéticas das células (Figura 25.5, O).
Isto contrasta com o estado pós-absortivo, no qual os corpos
cetônicos e ácidos graxos são os principais combustíveis do
músculo em repouso.
2. Síntese de glicogênio aumentada: A relação aumentada insulina/
glucagon e a disponibilidade de glicose 6-fosfato favorecem a
síntese de glicogênio, particularmente se os depósitos de glicogênio
foram depletados como resultado do exercício (ver Figúra 25.5, $)..
B. Metabolismo das gorduras
Os ácidos graxos são liberados pelas quilomicras e VLDL, pela
ação da lipase lipoprotéíca (ver pp. 220 e 222). Entretanto, os ácidos
graxos são de importância secundária como um combustível, para
músculo no estado absortivo, no qual a glicose é a fonte primária de
energia. . (
C. Metabolismo dos aminoácidos
1. Síntese aumentada de proteínas: Um aumento na captação de
aminoácidose na síntese de proteínas ocorre no período absortivo
após a ingestão de uma refeição contendo proteínas (ver Figura
25.5, ~). Esta síntese repõe a proteína degradada desde a refeição
anterior (ver Figura 25.5, O).
Figura 25.5
Principais rotas metabólicas no músculo esquelético, no estado absortivo [Nota: os números em círculos, que
também aparecem no texto, indicam rotas importantes do metabolismo dos carboidratos ou proteínas]
294 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
2. Captação aumentada dos aminoácidos de cadeia ramificada:
O músculo é o principal sítio para a degradação de aminoácidos de
cadeia ramificada (ver p. 255). A leucina, isoleucina e valina
escapam do metabolismo pelo fígado e são captadas pelo múscu-
lo, onde são usadas para a síntese de proteínas e como fontes de
energia (ver Figura 25.5, @)).
VI. CÉREBRO
Embora contribua somente com 2% do peso adulto, o cérebro
responde por 20% do consumo basal de oxigênio corporal em repouso.
O cérebrousa energia em uma velocidade constante. Uma vez que o
cérebro é vital ao funcionamento adequado de todos os órgãos do corpo,
é dada prioridade especial às suas necessidades de combustível. De
modo a fornecer energia, os substratos devem ser capazes de atraves-
sar as células endoteliais que revestem os vasos sangüíneos no cérebro
(algumas vezes deriominadas a "barreira hemato-encefálica"). Normal-
mente, a glicose serve como o combustível primário, pois no estado
absortivo a concentração de corpos cetônicos é muito baixa para servir
como uma fonte alternativa de energia. Note, entretanto, que os corpos
. cetônicos desempenham um papel significativo durante o jejum prolon-
gado (ver p. 300),
A. Metabolismo dos carboidratos
No estado absortivo, o cérebro usa exclusivamente glicose
como combustível, oxidando completamente aproximadamente 140
g/dia até dióxido de carbono e água. O cérebro não contém depósitos
significativos de glicogênio, e, assim, é completamente dependente
da disponibilidade de glicose no sangue (Figura 25.6, O).
Figura 25.6
Principais rotas metabólicas no cérebro, no estado absortivo [Nota: os números em círculos, que também
aparecem no texto, indicam rotas importantes do metabolismo dos carboidratos]
BIOquíMICA ILUSTRADA 295
Figura 25.7
Relações interteciduais no estado absortivo [Nota: Os círculos pequenos no perímetro dos tecidos indicam
sistemas de transporte]
B. Metabolismo das gorduras
O cérebro não possui depósitos significativos de triacilglicerol,
e a oxidação de ácidos graxos obtidos do sangue contribui pouco à
produção de energia, pois os ácidos graxos não atravessam eficien-
temente a barreira hemato-encefálica.
VII. RESUMO DO ESTADO ABSORTIVO
Por várias horas após a ingestão de uma refeição, existe. uma
abundância de nutrientes circulantes que ativa a secreção de insulina e
inibe.a liberação de glucagon. As trocas interteciduais características do
período absortivo são sumarizadas na Figura 25.7.
296 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
..•
Questões de estudo:
Escolha a melhor resposta.
25.1 Qual dos seguintes está elevado no plasma
durante o período absortivo (comparado ao es-
tado pós-absortivo)?
A. Glucagon
B. Acetoacetato
C. Quilomicras
D. Ácidos graxos livres
E. Lactato
Resposta correta = C. As quilomicras são sinteti-
zadas no intestino após a ingestão de uma refeição. O
glucagon está deprimido no período absortivo. O ace"
toacetato, ácidos graxos livres e lactato não estão
elevados.
25.2 Qual das seguintes frases sobre o período ab-
sortivo está correta?
A. O 3-hidroxibutirato é um importante combustível
para o músculo.
B. O transporte de glicose no adipócito está diminu-
ído.
C. Os aminoácidos circulantes são usados primari-
amente para a gliconeogênese.
D. A produção hepática de NADPH está diminuída.
E. A glicose é o principal combustível usado pelo
cérebro.
Resposta correta = E. O cérebro requer um supri-
mento contínuo de glicose. A glicose é o principal
combustível para todos os tecidos na fase absortiva.
Ela é transportada aos adipócitos, uma vez que a
insulina está elevada. Os aminoácidos circulantes são
usados primariamente para a síntese de proteínas. A
produção de NADPH está aumentada no fígado, bem
como a síntese de ácidos graxos.
25.3 A ingestão de uma refeição consistindo exclusi-
vamente de proteínas resultaria em qual dos
seguintes?
A. Uma liberação aumentada de insulina.
B.: Hipoglicemia.
C. Uma liberação diminuída de glucagon.
D. Cetoacidose causada pelo metabolismo dos
aminoácidos cetogênicos.
E. Depleção de glicogênio hepático.
Resposta correta = A. A glicose e aminoácidos
promovem a liberação de insulina. A hipoglicemia não
é observada, uma vez que o glucagon também é
liberado em resposta a níveis elevados de aminoáci-
dos circulantes. A cetoacidose e depleção do glicogê-
nio hepático não são observadas devido aos níveis de
insulina adequados.
25.4 Qual das seguintes frases sobre o estado absor-
tivo está correta?
A. A maioria das enzimas que são reguladas por
modificação covalente estão em estado fosforilado.
B. A frutose 2,6-difosfato hepática está elevada.
C. O acetil CoA está elevado.
D. A insulina estimula o transporte de glicoseaos
hepatócitos.
E. A síntese de glicoquinase é reprimida.
Resposta correta = B. A insulina aumentada e
glucagon diminuído característicos do estado absorti-
vo promovem a síntese da frutos e 2,6-difosfato. A
maioria das enzimas que são reguladas por modifica-
ção covalente estão em estado defosforilado e são
ativas. O acetil CoA não está elevado no estado
absortivo. O transporte de glicose no fígado não é
sensível à insulina. A síntese de' glicoquinase é au-
mentada no estado absortivo.
Questões 25.5 a 25.9
A. Frutose difosfato fosfatase 1
B. Lipase sensível a hormônios
C. Glicose
O, Frutose 2,6-difosfato
iE. Lipase lipoprotéica
F. Fosfofrutoquinase1
G. Tecido adiposo
H. Fígado
I. Cérebro
J. Músculo esquelético
K. Insulina
Para cada descrição do estado absortivo (abaixo), sele-
cione o termo mais apropriado dentre os acima (A.K).
25.5
25.6
Ativado por um ativador alostérico no fígado.
A defosforilação resulta na inativação no tecido
adiposo.
Estimula a síntese de enzimas envolvidas no
metabolismo anabólico.
Sítio de transporte de glicose não estimulado por
insulina.
Catalisa a liberação de ácidos graxos a partir das
quilomicras plasmáticas e VLDL.
25.7
25.8
25.9
Respostas corretas =
25.5
25.6
25.7
25.8
25.9
F. Fosfofrutoquinase 1
B. Lipase sensível a hormônios
K. Insulina
H. Fígado
E. Lipase lipoprotéica
.A