Cap. 24 - Efeitos Metabólicos da Insulina e Glucagon

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Efeitos Metabólicos
da Insulina e
o Glucagon
I. VISÃO GERAL
Os tecidos individuais não funcionam isoladamente, mas formam
uma comunidade na qual um tecido pode fornecer substratos a outro, ou
processar compostos produzidos por outros órgãos. A comunicação
entre os tecidos é mediada pelo sistema nervoso, pela disponibilidade de
substratos circulantes e pela variªç_ãQ.n~i~ dª hQ[UlÔ.olQ.$..~-
--1ic~(Figura 24.1). A integração do metabolismo energético é controlada
primariamente pelas ações dos hormônios, incluindo a insulina, gluca-
gon, catecolaminas. epinefrina e norepinefrina As alterações nos níveis
circulantes destes hormõnios permitem ao corpo armazenar energia
quando o alimento está disponível em abundância ou tornar disponível
a energia armazenada, por exemplo, durante "crises de sobrevivência"
como a fome, trauma severo e situações de "lutar ou fugir". Este capítulo
descreve a estrutura, secreção e efeitos metabólicos dos dois hormÔnios_
,que afetam mais profundamente o me.1ª!2.Q.Usmº--ª_m~rgªticQ.,jQsullna_e.
. glucag.9_11
11. INSULINA
A insulina é um hormônio polip'ªptídico p-rodu~do gelas células ª
das i.lhotas de Langerhans, grupos de células que compreendem cerca
de J.~oda mÇlli§-ª_g..Q..P.âD.QÍe~A insulina é um dos mais importantes
hormônios que coordenam a Y1iliz..aç.ã,p..d.§...c.ombustL\Le.is_pelos-tecidGs.
Seus' efeitos metabólicos são anabóíicos, favorecendo, por exemplo, a
síntese de glicogênio, triacilgliceróis e proteínas.
UNIDADE VI:
Integração do
Metabolismo
TECIDO ADlPOSO
MÚSCULO CÉREBRO
((f
Figura 24.1
Mecanismos de comunicação entre
quatro importantes tecidos
275
276 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
Figura 24.2
Estrutura da insulina humana [Nota: Os resíduos de aminoácidos que diferem na insulina bovina são mostrados
em negro ( ), e na insulina porcina em cinza ( @)].
Pré-pró-insulina
Retículo
endoplasmático
~
NH3+
Seqüencia de'
sinais
A. Estrutura da lnsullna
A insulina é composta de 51 aminoácidos arranjados em duas
cadeias polipeptídicas, designadas A e B, as quais estão ligadas por
pontes dissulfeto(Figura 24.2). A molécula de insulina também
contém uma ligação dissulfeto intramolecular entre os resíduos de
aminoácidos 6 e 11 da cadeia A. A insulina bovina difere da humana
em três posições de aminoácidos, enquanto a insulina porcina varia
em apenas uma posição - uma alanina em vez de uma treonina na
extremidade C-terminal da cadeia B do hormônio humano.
1 S' da I I' h rti da I I" 0yí!,J~. íntese a msu ma umana a pa Ir a msu ma jl9r.ctllla:
Existem dois métodos para preparar insulina humana comercial-
mente, Um deles é um processo semi-sintético no qual a alanina
terminal da cadeia B da insulina,w~I!J/3. é substituída por treonina.
SlJ; 1\1 j)(
Cadeia A Cadeia B
5
5-5 S
Complexo de
Golgi +
5-5
Insulina
Pró-insulina Peptídeo C
Figura 24.3
Formação da insulina humana a partir da pré-proinsulina
BIOQuíMICA ILUSTRADA 277
Os genes que codificam a in-
sulina são transcritos ao
RNAmno núcleo.
Insulina ~ peptídeo C nos
granulos secretores.
Figura 24.4
Movimentos intracelulares da insulina e seus precursores RER = retículo endoplasmático rugoso
2. Síntese de insulina humana por tecnologia de DNA recombl-
nante: Afá técnicas de DNA recombinante também podem ser
. usadas para preparar insulina hum9,n,a'f<) insulina humana possui
a mesr:!!ª-J1otência que a insulina ict~itjl;a,m~ e a SOrvi a mais
raP!9al'!'ente~ossui UmiLº-L!!ação de ação mais curta após
fnjeção subcutânea .
• _., _.-. - __ o _._. .~ _
,
B. Biossíntese da insulina
o processamento e transporte de intermediários que ocorrem
durante a síntese da insulina são mostrados nas Figuras 24.3 e
24.4. Note que a biossíntese envolve dois precursores inativos, a
pré-pró-insullna e proinsulina, as quais são seqüencialmente cliva-
das para formar o hormônio ativo. A insulina é depositada no citosol
278 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
Refeição
E120~o
~ 100
Õl ~E 80 .
120
E 80
:3
:::!. 40
O~---+---r--~--~~
120
~ 110
Q.
100
90 L.,----I--,.-:-.---.--...,
60 O 60 120 180 240
Minutos
Figura 24.5
Alterações nos níveis sangüíneos de
glicose, insulina e glucagon após a
ingestão de uma refeição rica em
carboidratos
Figura 24.6
Regulação da liberação de insulina
pelas células B pancreáticas
em grânulos que, com o estímulo apropriado (ver abaixo), são
. liberados por exocitose (ver p. 165 para uma discussão da síntese
de proteínas destinadas à secreção). A insulina é degradada pela
enzima insulinase, presente no fígado e, em menor extensão, nos
rins. A insulina possui uma meia-vida de aproximadamente 6
minutos. Esta curta duração permite alterações rápidas nos níveis
circulantes do hormônio.
,.
C. Regulação da secreção de insulina
1. Estímulo da secreção de insulina: A secreção de insulina pelas
ilhotas de Langerhans do pâncreas é coordenada à liberação de
glucagon pelas células alfa pancreáticas (ver p. 281). As quantida-
des relativas de insulina e glucagon liberados pelo pâncreas são
reguladas de modo que a velocidade de produção de glicose
hepática é mantida igual ao uso da glicose pelos tecidos periféri-
cos. Em vista de seu papel de coordenação, não surpreende que
a célula B responda a uma série de estímulos. Em particular, a
secreção de insulina é aumentada por:
a. Glicose:' As células B são os mais importantes sensores de
glicose no corpo. A ingestão de glicose ou uma refeição rica em
carboidratos leva a um aumento na glicose do sangue, a qual é
um sinal para a secreção aumentada de insulina (bem como para
a liberação diminuída de glucagon; Figura 24.5). A glicose é o
estímulo mais importante para a secreção de insulina.
b. Aminoácidos: A ingestão de proteínas causa um aumento
transitório nos níveis plasmáticos de aminoácidos, os quais por
sua vez induzem a secreção imediata de insulina. A arginina
plasmática elevada é um estímulo particularmente potente à
secreção de insulina.
c. Hormônios gastrintestinais: O peptídeo intestinal secreti-
na, bem como outros hormônios gastrintestinais, estimula a
secreção de insulina. Estes hormônios são liberados após a
ingestão de alimento. Eles causam um aumento antecipatório
nos níveis de insulina na veia porta antes que exista um
aumento real na glicemia. Isto pode ser responsável pelo fato
de que a mesma quantidade de glicose dada oralmente induz
uma secreção muito maior de insulina do que se administrada
intravenosamente.
d. Glucagon: A glicose estimula a secreção de insulina e inibe a
liberação de glucagon. Esta última ação é importante no diabetes
tipo I (ver p. 301) onde a destruição das células B remove a
influência inibitória da insulina sobre a liberação de glucagon.
Muitos dos sintomas da doença são devidos à atividade irrestrita
do glucagon sobre os tecidos-alvo.
2. Inibição da secreção de insulina: A síntese e liberação de
insulina são diminuídas quando existe escassez de combustíveis
da dieta, e também durante períodos de trauma (ver p. 297). Estes
efeitos são mediados primariamente pela epinefrina, a qual é
secretada pela medula adrenal em resposta ao estresse, trauma
ou exercício extremo. Sob estas condições, a liberação de epine-
frina é controlada especialmente pelo sistema nervoso. Mplneírl:,
na possui ur:!1~~f~it()_<:!~r~t()_.~obreo metabolismo energético, cau-
BIOQuíMICA ILUSTRADA 279
sando uma mobilização rápida de combustíveis produtores de
energia, ,incluindo a glicose hepática (ve!...R.149) e os ácidos graxos
do tecido adiposo (ver p. 187). Além disso, a epinefrina pode
suplantar~ã'iiberação normal de insulina estimulada pela glicose.
Assim, em situações de emergência, o sistema nervoso simpático
substitui grandemente a concentração plasmática de glicose como
influência controladora na secreção das células B. A regulação da
secreção de insulina é sumarizada naFigura 24.6.
D. Efeitos metabólicos da insulina
2. Efeitos sobre o metabolismo dos lipídios: O tecido adiposo
responde dentro de minutos à administração de insulina, a qual
causa uma redução marc;,ada na liberação de ácidos graxos: ~
a. Diminuição na degradação de triacilglicerol: A insulina dimi-
nui o nível de ácidos graxos circulantes,j2..o!J]Jl?lr,.ª..?tividaéiãda
lipase sensível a hormônio no tecido adiposo. A insulina provavel-
mente age promovendo a defosforilação e, assim, inativação da
enzima (ver p. 187,288). J,
b. ~íntese aumentada de triacilglicerol: A insulina aumenta o
~orte e metaboli'sri'itr'd'iiglicose nos adlpócitos, fornecendo
o substrato glicerol 3-fosfato para a síntese do triacilglicer~A
insulina também aumenta a atividade da lipase lipoprotéica Da
tecido adiposo, fornecendo ácidos graxos para este~b.
;v--
3. Efeitos sobre a síntese de proteína: A insulina estimula a entrada
de aminoácidos nas células e síntese ~ínas, na maioria dos~;o~s~.~~~------------------~----~--------~~
E. Mecanismo de ação da insulina
A insulina liga-se a receptores específicos de alta afinidade na
membrana celular da maioria dos tecidos, incluindo o fígado, músculo
e tecido adiposo. Este é o primeiro passo em uma cascata de reações,
levando finalmente 'a um conjunto diverso de ações biológicas. !
1.'Receptor de insulina: O receptor de insulina é sintetizado como
um polipeptídeo único, que é glicosilado e clivado em subunidades
alta e beta, as quais são então reunidas em um tetrâmero unido por
ligações dissulfeto (Figura 24.7). Um domínio hidrofóbico em cada
subunidade B atravessa a membrana plasmática. A subunidade
alta extracelular contém o sítio de ligação da insulina. O domínio
citosólico da subunidade beta é uma tirosina quinase, a qual é
ativada pela insulina.
Figura 24.7
Receptor de insulina. SRI = substrato
do receptor de insulina
280 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
r:IOs transportadores de
E:.I glicose aumentam a
captação mediada por
insulina de glicose na
célula.
Figura 24.8
A insulina faz com que as células recrutem transportadores dos depósitos intracelulares
2. Transdução de sinais: A ligação da insulina às subunidades alfa
do receptor de insulina induz alterações conformacionais que são
traduzidas às subunidades beta, promovendo uma autofosforila-
ção rápida de um resíduo específico de tirosina de cada subunida-
de beta (Figura 24.7). Entretanto, as moléculas que ligam a tirosina
quinase receptora aos efeitos intracelulares da insulina não estão
firmemente estabeleci das. Sabe-se que algumas ações da insulina
são mediadas por fosforilação ou defosforilação de resíduos de
serina ou treonina das proteínas-alvo. Assim, foi proposto que a
atividade de receptor da tirosina quinase leva à fosforilação das
tirosinas de um peptídeo, denominado substrato receptor de
insulina (SRI). O SRI fosforilado parece interagir com uma série de
proteínas intracelulares. Assim, a ligação à insulina desencadeia
uma cascata complexa de reações de fosforilação e defosforilação.
Estas reações são encerradas pela defosforilação do receptor.
BIOQuíMICA ILUSTRADA 281
Figura 24.9
Características do transporte de
glicose em vários tecidos ~..),. 6\ \ lCoS(
5. Curso de tempo das ações da insulina: A ligação de insulina j 00 - Á \ lo-I-o 'JlL. JDvYY~~'l.. fvCtfV'-..
provoca uma ampla variedade de ações. A resposta mais imediata +((!,'f\:Qo }1~\\C06ié NoLIC)6:
é um aumento no transporte de glicose nas células, o qual ocorre /j C J 1fl~ -P 1o~v-~')Cf'() 1~ \:1>/\ (\Jé-o~Ê I'Jê~E
dentro de sequndos após a ligação da insulina em seu receptor de \ / ~ G-V
membrana. As alterações induzidas pela insulina na atividade ..,; 0< I ~S(NTt~ (.\C
enzimática ocorrem em minutos a horas, e refletem alterações nos 40. ~1L-CoI\ .J) G.1 ~ eAxO t e: I~S'·-
estados de fosforilação das proteínas existentes. A insulina tam- ~ ..;:j 1 íEWL
bém inicia um aumento na quantidade de muitas enzimas, como a .h)"G.'~ C\ Xr'l-(, GC
glicoquinase, fosfofrutoquinase e piruvatoquinase, que requer ho- )U...O~, ~ C8\.b a-.IOktO..9
ras a dias (ver p. 93). Estas alterações refletem um aumento na ~a., ~
transcrição genética, RNAm e síntese de enzimas. dJ ~
//V ~h.tçVo~111. GLUCAGON { ( \t~ ~-n~
f .J."UAtc0-& --rJc2, a-I \0 ; f\ )Ac
ÚV\.·Gg
3. Efeitos de membrana da insulina: O transporte de glicose em
muitos tecidos, como o músculo esquelético e adipócitos, aumenta
em presença de insulina (Figura 24.8). A insulina promove o
recrutamento de transportadores de glicose de um poo/localiza-
do nas vesículas intracelulares. [Nota: Alguns tecidos têm sistemas
independentes de insulina para o transporte de glicose (Figura
24.9). Por exemplo, os hepatócitos, eritrócitos e células do sistema
nervoso, mucosa intestinal, túbulos renais e córnea não requerem
insulina para a captação de glicose (ver p. 94 para uma discussão
do GLUT-4, uma proteína de transporte de glicose sensível à
insulina).]
4. Regulação do receptor: A ligação da insulina é seguida pela
internalização do complexo hormônio-receptor. Uma vez dentro da
célula, a insulina é degradada nos lisossomos. Os receptores
podem ser degradados, mas a maioria é reciclada para a superfície
da célula. Níveis elevados de insulina promovem a degradação dos
receptores, diminuindo assim o número de receptores de superfí-
cie. Este é um tipo de "regulação para baixo".
O glucagon é um hormônio polipeptídico secretado pelas células
alfa das ilhotas pancreáticas. O glucagon, junto com a epinefrina, cortisol
e hormônio de crescimento (os "hormônios contra-regulatórios"), se
opõe a muitas das ações da insulina (ver Figura 24.12). O glucagon age
especialmente para manter a glicemia através da ativação da glicogenó-
lise e gliconeogênese hepáticas. O glucagon é composto de 29 amino-
ácidos arranjados em uma única cadeia polipeptídica. Ao contrário da
insulina, a seqüência de aminoácidos do glucagon é a mesma em todas
as espécies\de mamíferos examinadas até o momento. O glucagon' é
sintetizado como uma grande molécula precursora, que é convertida, em
glucagon através de uma série de clivagens proteolíticas seletivas,
similares àquelas descritas na biossíntese da insulina (ver Figura 24.3).
A. Estímulo da secreção de glucagon
'-\>
cJ A célula alta é ~responsiva a' uma sene de estímulos que
8 sinalizam a hipoglicemiª-l2ote~ial ou real (Figura 24.1 O).Especifica-
j .3 mente, a secreçã~e,§IUCagOrlé,\mentada por: $-'" --- =< \.l..):J (>__________ ~ \..[;-
~ C 2 (? ~ r' cr J \0
r-; '\ (o:: j? ~ 'U 8
~ ~ <:í! --- ~ '-5 ~i J) --1> ~'t;>.J
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Figura 24.10
Regulação da liberação de glucagon _
pelas células alfa-pancreáticas
--------
282 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
Figura 24.11
Mecanismo de ação do glucagon
[Nota: Por motivos de clareza, a
ativação pela proteína G da adenilato
ciclase foi omitida; ver Figura 6.8 para
uma representação mais detalhada]
1. Glicemia baixa: Uma diminuição na concentração plasmática de
glicose é o estímulo primário para a liberação de glucagon. Durante
um jejum noturno ou prolongado, os níveis elevados de glucagon
previnem a hipoglicemia (ver p. 283 para uma discussão de
hipoglicemia) ..
2. Aminoácidos: Os aminoácidos derivados de uma refeição con-
tendo proteínas estimulam a liberação de glucagon e insulina. O
glucagon impede efetivamente a hipoglicemia que de outra forma
ocorreria como resultado da secreção aumentada de insulina após
a refeição protéica.
3. Epinefrina: Níveis elevados de epinefrina circulante produzidos
pela medula adrenal, norepinefrina produzida pela inervação sim-
pática do pâncreas ou ambos estimulam a liberação de glucagon.
Assim, durante períodos de estresse, trauma ou exercício severo,
os níveis elevados de epinefrina podem suplantar o efeitodos
substratos circulantes sobre as células alfa. Nestas situações -,-
independente da concentração de glicose no sangue - os níveis
de glucagon são elevados em antecipação de uma utilização
aumentada de glicose. Em contraste, os níveis de insulina são
reduzidos. tt)~OOOfr",iCl vrot"Vi"(J~OJ.
lU
B. Inibição da secreção de glucagon
A secreção de glucagoné marcadamente diminuída por uma
glicemia elevada e pela insulina. Ambas estas substâncias estão
aumentadas após a ingestão de glicose ou uma refeição rica em
carboidratos (ver Figura 24.5). A regulação da secreção de glucagon
é sumarizada na Figura 24.10.
c. Efeitos metabólicos do glucagon
1. Efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos: A administra-
ção intravenosa de glucagon leva a um aumento imediato no
açúcar sangüíneo. Isto é resultante de um aumento n graãaç.ao
Mepa Ica (e não uscuJar) de glicogênio (ver p. 149) e de um
aumento na gliconeogênese (ver p. 108).
2. Efeitos sobre o metabolismo dos lipídios: O glucagon favorece
a oxidação hepática dos ácidos graxos e a subseqüente formação
e corpos cetônicos a pa Ir ãe ace I .Co . e el o upo ItlCOão
glucagon no tecido adiposo é mínimo em seres humanos.
3. Efeitos sobre o metabolismo das proteínas: O glucagon au-
menta a capta ão de aminoácidos [2elo fígado, resultando em
disponibilidade aumentada de eSQueletos de carbono para a glico-
riêõgênese. Como conseqüência, os níveis lasmáticos dos ami-
'noácidos são diminuídos.
D. Mecanismo de ação do glucagon
O glucagon liga-se a receptores de alta afinidade na membrana
celular do hepatócito. Os receptores para glucagon são diferentes
dos que ligam insulina ou epinefrina. A ligação do glucagon resulta na
ativação da adenilato ciclase na membrana plasmática (Figura 24.11).
Isto causa um aumento no AMPc (o "mensageiro secundário"), o qual,
por sua vez, ativa a proteína quinase dependente de AMPc e
,
e-
BIOQuíMICA ILUSTRADA 283· (
C AS CATA
aumenta a fosforilação de enzimas específicas ou outras proteínas.
Esta cascata de atividades enzimáticas crescentes resulta na ativa- f1([)f;1\J iLPIlO
ção ou inibição mediada pela fosforilação de enzimas reguladoras- C \cJ f1'S0
chave envolvidas no metabolismo dos carboidratos e lipídios. Um CrN A--í\ V~ )
exemplo desta cascata é apresentado para o caso da degradação do
glicogênio, na p. 149 e Figura 13.10.
IV. HIPOGLlCEMIA
o sistema nervoso central possui uma necessidade absoluta de
um suprimento contínuo de glicose levada pelo sanQ!J.e,para servir como
combustível para o metabolismo energético. A hipoglicemia nansucna
,~ode causar disfunção cerebral. enguanto a hiP9..91LG.!illli.a--S.~ e
QfQ)QQgadacausa morte cereJ:>-f.a.1.Assim, não surpreende que o corpo
possua múltiplos mecanismos superpostos para prevenir ou corrigir a
hipoglicemia. As ill1~[ª.Ǻ-G.~Lbormºna,ÜWJ.flisimpo.r.t-ª-.ntespara combater
a h.lp.9.g!!ç.§.!!l i~.§-ª9..-ª_.~!gy.ªç-ª..Qs.I..Q••g.l!JcagQ'l"§"§'QLnefri.Qª}_çombinada -ª
lit2erªºª-º-91.minuídéU!.ª-.!nsulina. '
A. Sintomas de hipoglicemia
Os sintomas de hipoglicemia, usualmente considerada como
uma concentração de glicose sangüínea de 45 mg/dl ou menos,
.podem.J;?erdivididos em duª_~ª-categorias. Os sintomas adrenérgicos.
-.ªDêied.ªQ~-';2alpitàção, tremor e sudorese - s_ãomediªdo~LP-ªlª
.J1Q~JJàÇ,ª.Q..l!fU~Pi!J§JrLtj-ª-.r~ill:!l.ªºª_pe 10 hi.potálam-º-...ê..rrLlê_§PQ.§~.-ª-
Jljr;tQg.lLçemií;l,Usualmente, os sintomas adrenérgicos (isto é, sinto-
mas mediados por epinefrina elevada) ocorrem quando a glicemia cai
abrugtamente. A segunda categoria de sintomas hipoglicêmicos é
neuroglicopênica. A neuroglicopenia - a entrega diminuída de
,glicose ao cérebro - resulta em disfunção cerebral, causando
ç:efaléia, confusão, fala arrastada. convulsões, coma e morte. ai
sintomas neuroqllcopênicos freqüentemente resultam de um declínio
Q.@dl,g:llD-ª..Q!!çemia,freqüentemente a níveis abaixo de 40 mg/dl.-º-
J~ntq_geç!íniº--Qa glicose Qriva o SNC de com~JJlª.§lalhª.~JD
disgarar u_tIlaresposta da_§l.e!nefrina.
I\-rP
PfWT&í rJb
CQ\j ( f'J fi S G
l.1·rJL>T\l/b)
+ ~Tf
---t> AT l\t,6.
/
~r c/ vi ( C--J
J
------(;7 A I\V-A
-t Al)P
/
--k>sm S\ \ I (f)
muíRSE.
B. Sistemas glicorreguladores G\ l CO 5:e- G - tD.$ r; f;. r'O
G.. l \coSf; \
Os seres humanos têm dois sistemas reguladores da glicose \ ..Sf "
sobrepostos que são ativados pela hipoglicemia: (1) as ilhotas deCo - . 0Sk1\1}-I
Langerhans, que liberam glucagon, e (2) os receptores no hipotála- (5\\ \a:J$'&1"' ç l
mo, que respondem a concentrações anormalmente baixas de glico- \ I .
se no sangue. Os glicorreceptores hipotalâmicos podem disparar ~
tanto a secreção de epinefrina (mediada pelo sistema nervoso
autônomo) quanto a liberação de ACTH e hormônio de crescimento
(GH) pela hipófise anterior (Figura 24.12). O glucagon, epinefrina,
cortisol e hormônio de crescimento são algumas vezes denominados
hormônios "contra-regulatórios", pois cada um deles se opõe à-ação
da insulina sobre a utilização de glicose.
1. Glucagon e epinefrina: ~oglicemia é combatida pela libera-
,ºªO diminuída de insulina e secreção aumentada de glucagon,
~inefrina! cortisol e hormônio de crescimento (ver Figura 24.12).
, O_glucagon e epinefrina são os mais importantes na regul~o
a.9.l:!dae a curto prazo da glicemia O__glJ.J.Q.ªgonestimula a 9,JlQ.Q.ge-
nól.i~ee gliconeogênese _hepática. A epinefrina pro~ove a glic~.g~_
8-\ \ I COSt
S )\ N G\\j (;\J t Pr
284 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
GLlCOSE SANGüíNEA BAIXA
Glicogenólise
ACTH Sistema nervoso autônomo
~
~
~
Cortisol Epinefrina Norepir:"lefrina Glicagon
o +++. ++
0\Gliconelgênese ++
+, ++, +++ Estímulo fraco, moderado ou forte
O- Sem efeito
++
Figura 24.12
Ações dos hormônios glicorreguladores em resposta à glicemia baixa
IlQlise e lipólise, inibe a secreção de insulina e inibe a captação de
'glicose mediada por insulina pelos tecidos periférico§. A epinefrina
normalmente não é essencial para combater a hipóglicemia, mas
pode assumir um papel crítico quando a secreção de glucagon é
deficiente, por exemplo, nos estágios iniciais do diabetes melitus
insulino-dependente (ver p. 305). A prevenção ou correção da
hipoglicemia falha. quando ambas as secreções de glucagon e
epinefrina são deficientes.
2. Cortisol e hormônio do crescimento: Estes hormônios são
menos importantes na manutenção a curto prazo da glicemia; em
vez disto, eles desempenham um papel no metabolismo da glicose
a longo prazo.
BIOQuíMICA ILUSTRADA 285:----------------------------------------------------------------------------~------~
C. Tipos de hipoglicemia
A hipoglicemia pode ser dividida em dois grupos: pós-prandial
(algumas vezes denominada hipoglicemia reativa) e hipoglicemia de
jejum.
1. Hipoglicemia põs-prandlal: Esta é a mais comum das duas
síndromes. É causada por uma liberação exagerada de insulina
~pós uma refeição, produzindo uma hipoglicemia transitória com .
leves sintomas adrenérg~. O nível plasmático de glicose retorna
ao normal mesmo se o paciente não é alimentado. O único
tratamento usualmente requerido é que o paciente faça refeições
pequenas freqüentes, ao invés das três grandes retelções usuais .'
2. Hipoglicemia de jejum: A glicose sangüínea baixa ocorrendo
durante o jejum é rara, mas tem mais probabilidade de se apresen- J SI>;
tar como um problema clínico sério. A hipoglicemia de jejum tendeG) U'
a produzir sintomas neurQglicQp-ênico~..JLp_ode resultar de uma .
redução na velocidade da Rrodução de glicose pelo fígado. Assim,
baixos níveis de glicose no sangue são freqüentemente observa-
dos em pacientes com lesão hepatocelul.ar ou insuficiêhcia adre,-
nal, ou indivíduos em jej].Jm Que haviam consumido grandes
quantidades'de etanol. Alternativamente, a hipoglicemia de jejum
pede.ser devida a uma velocidade aumentada de utilização' da ©
.g)icose pelos tecidos periféricos, mais comumente devidoà insu-
lina eleyada, reSIJltando de um tumor das células beta pancreáti-'
.caa.Be não tratado, um paciente com hipoglicemia de jejum pode
perder a consciência e apresentar convulsões e coma.
3. Hipoglicemia e intoxicação alcoólica: O álcool é meíatoíízado
no fígado por duas reações de oxidação. O etanol é primeiramente.
convertido em acetaldeído pela álcool desidrogenas.e (Figura 24.13).
O acetaldeído é subseqüentemente oxidado a acetato pela aldeído
ciesidragenase.....llIDa enzima inibida pelo dlssulfirarn, uma droga
que possui algum uso em pacientes que desejam parar de beber.
Em cada reação, elétrons são transferidos ao NAD+, re§ultaodo em
um aumento massivo na cqncent@.çJI.O d~t:JAQI:U{.itQ~ÓUCO .A.
abundância de NADH favorece a red~çã~2.iruY..9.1ºjªmJ.actato""\
'oxalacetato em malato. Lembre-se da p. 105 que gJ2jr.!:!yat~~
oxalacetato são a..!)1bosintermediários n..â..êm_ê.~LQsL9ligQ_&ª-P.elª-
-9.!lç.QneQgênª-$.e.Assim, o aumento no NADH mediado pelo etanol
faz com Queos intermediários da gliconeogênese sejam desviados
~para rotas alternativas de reação,resultando em síntese diminuída
de glicose. Isto pode precipitar hipoglicemià, particularmente em
indivíduos com depósitosdepletados de glicogênio hepático. [Nota:
Lembre-se da p. 141 que a moblllzação do glicàgênio hepático éa
primeira defesa do corpo contra a hipoglicemia.~§.§lm, indivícjuos
em jejum ou desnutridos aQresentam depósitos de glicogênio
dl'lpletados, e devem basear-se na gliconeogênese para manter
sua glicemia..lA hipoglicemia pode produzir muitos dos comporta-
mentos associados à intoxicação alcoólica - agitação, julgamento
diminuído e agressividade. Assim, o consumo de álcool em indiví-
duos vulneráveis - aqueles em jejum ou exercício prolongado e
extenuante - pode produzir hipoglicemia, que pode contribuir aos.
efeitos comportamentais do álcool.
Figura 24.13
Efeito do metabolismo do etanol na
gliconeogênese hepática
286 PAMELA C. CHAMPE & RICHARD A. HARVEY
Questões de estudo:
Escolha a melhor resposta.
24.1 Em qual dos seguintes tecidos o transporte de
glicose na célula é aumentado pela insulina?
A. Cérebro
B. Cristalino
C. Hemáceas
p-:'Tecido adiposo
E. Fígado
Resposta correta = D. Os principais tecidos nos
quais o transporte de glicose requer insulina são o
músculo e tecido adiposo. O metabolismo hepático
responde à insulina, mas o transporte de glicose
hepática é rápido e não requer insulina.
24.2 Insulina faz todos os seguintes, EXCETO:
A. Aumenta o transporte de glicose no músculo.
B. Aumenta a formação de glicogêniQ pelo fígado.
y. Aumenta a lipólise no tecido adiposo.
D. Inibe a gliconeogênese no fígad,o.
E. Aumenta o transporte de aminoácidos no mús-
culo.
Resposta correta = C. A insulina reduz a atividade
da lipase sensível a hormônio no tecido adiposo,
aumentando o transporte de glicose e síntese de
glicogênio, como parte das ações anabólicas da
. insulina,
24.3 Todas as seguintes frases sobre o glucagon
estão corretas, EXCETO:
A. Altos níveis de glicose no sangue diminuem a
liberação de qlucaqon pelas células alfa do
pâncreas ..
B. Os níveis de glucagon aumentam após a inges-
tão de uma refeição rica em proteína.
C. O glucagon aumenta os níveis intracelulares de
AMPc .nas células do fígado, causando um
aumento na degradação de glicogênio,
)f. O glucagon é o único hormônio importante no
combate à hipoglicemia. c.rJJN~\·L'c-J P.
E. O glucagon estimula a formação de corpos
cetônicos pelo fígado.
Resposta correta = D. Além do glucagon, a epine-
,'frina e cortisol também são importantes no aumento
da produção de glicose na hipoglicemia.
24.4 Qual dos seguintes inibe a liberação de insulina
pelas células beta?
A. Hiperglicemia
~ Níveis elevados de norepinefrina
C. Níveis elevados de arginina
D. Níveis elevados de glucagon
E. Secretina
Resposta correta = B. Em situações de emergên-
cia, a liberação de norepinefrina pelo sistema nervoso
simpático substitui grandemente a concentração plas-
mática de glicose como a influência controladora da
secreção das células bela.
24.5, Qual dos seguintes não é uma ação direta da
ligação de insulina a uma membrana celular?
A. Ativação da atividade de tirosina quinase da
subunidade beta do receptor de insulina:
B. Fosforilação do domínio intracelular do receptor
de insulina.
C. Fosforilação de proteínas intracelulares.
)6~Ativação da adenilato clclase.
. E-:- Atividade aumentada de uma série de moléculas
transportadoras de glicose na membrana celu-
lar.
" Resposta correta = D. O AMPc não está direta-
'mente envolvido como mensageiro secundário na
ação da insulina.
24.6 Qual das seguintes frases sobre a hipoglicemia
não está correta?y.A hipoglicemia pós-prandial é a forma menos
comum de glicemia baixa.
B. A hipoglicemia de jejum pode ser observada em
indivíduos que consumiram grandes quantida-
des de etanol.
C. A hipoglicemia de jejum pode resultar de um
tumor de células beta pancreáticas.
D. Os sintomas de hipoqlicemia incluem ansieda-
de, palpitações, tremor e sudorese,
E. O glucagon e epinefrina são os mais importantes
mediadores da resposta aguda à hipoglicemia.
Resposta correta = A. A hipoglicemia pós-prandial
.é a mais comum dos dois tipos de glicemia baixa. O
etanol inibe a gliconeogênese, e pode levar à hipogli-
cemia.