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Ciclo do ácido cítrico

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Ciclo do ácido cítrico 
	
  
 Células aeróbicas consomem oxigênio e produzem CO2 pelo 
processo denominado respiração celular. Na respiração celular, 
moléculas orgânicas são oxidadas até a formação de CO2 e redução de 
oxigênio. A formação de CO2 e geração de moléculas que irão reduzir 
oxigênio acontece principalmente no que chamamos de ciclo do ácido 
cítrico. 
 Antes de entrarem no ciclo do ácido cítrico, esqueletos 
carbônicos são degradados ao grupamento acetil de acetil-CoA. O 
grupamento acetila está ligado formando uma ligação tioéster com a 
coenzima A. Ligações tioéster são ligações de alta energia, com a 
acetila ligada à porção sulfidrila da CoA, ligação bastante instável 
devido ao grande raio atômico do enxofre. 
 A produção de acetil-CoA a partir do piruvato acontece através 
de um complexo multienzimático chamado piruvato desidrogenase. Um 
complexo multienzimático é um grupo de enzimas associadas não 
covalentemente que catalisam reações sequenciais. Essa associação é 
vantajosa pois aumenta a velocidade das reações uma vez que os 
substratos não precisam se difundir por muitas distâncias, minimiza a 
reação secundária (com outras moléculas de outras rotas) de seus 
intermediários, e podem ser controladas coordenadamente. 
 No complexo piruvato desidrogenase o piruvato sofre um 
processo de oxidação no qual um grupamento carboxílico é removido 
do piruvato como uma molécula de CO2 e os dois carbonos restantes 
formam acetil-CoA, e ha formação de NADH. Este processo de 
desidrogenação e descarboxilação requer a ação sequencial de três 
enzimas diferentes e cinco coenzimas que permanecem agrupadas, 
permitindo que os intermediários reajam rapidamente. 
 Todaa as reações do ciclo do ácido cítrico acontecem na 
mitocôndria. A primeira reação do ciclo é a condensação de acetil-CoA 
com oxaloacetato pela citrato sintase, formando citrato. Uma molécula 
de dois carbonos se junta a uma molécula de quatro carbonos 
formando uma molécula de seis carbonos. A hidrólise da ligação 
tioéster de acetil-CoA faz com que essa reação seja bastante 
exergônica. A CoA liberada é reciclada para participar de uma nova 
descarboxidação de piruvato. 
 A reação seguinte envolve a desidratação de citrato seguida pela 
hidratação formando isocitrato. Essa é uma reação reversível 
desempenhada pela aconitase. Isocitrato desidrogenase catalisa a 
oxidação e descarboxilação de iscitrato para formar alfa-cetoglutarato. 
Neste caso, o aceptor de elétrons pode ser NAD+ ou NADP+, 
dependendo da isoforma da desidrogenase. Essa reação de 
descarboxilação produz o primeiro CO2 e NADH/NADPH do ciclo. O 
segundo NADH e CO2 do ciclo são produzidos após a descarboxilação 
oxidativa de alfa-cetoglutarato, pela alfa-cetoglutarato desidrogenase, 
formando succinil-CoA. A alfa-cetoglutarato desidrogenase é um 
complexo multienzimático e apresenta mecanismo semelhante à 
piruvato desidrogenase, formando um tioéster de alta energia. 
 Succinil-CoA tem uma energia de hidrólise altamente negativa. A 
energia da quebra dessa ligação é utilizada para síntese de GTP ou 
ATP. Essa é uma reação reversível desempenhada pela sua succinil-
CoA sintetase, que envolve conservação de energia da succinil-CoA 
para o GTP/ATP. O GTP formado pode doar seu grupamento fosfato 
para o ADP formando ATP. 
 Até então, uma acetila foi oxidada a duas moléculas de CO2 e 
gerou duas moléculas de NADH e um GTP. A partir daí o succinato 
formado na reação anterior será convertido a oxaloacetato regenerando 
o ciclo. 
 A succinato-desidrogenase catalisa a desidrogenação de 
succinato a fumarato. A succinato-desidrogenase é a única enzima do 
ciclo do ácido cítrico ligada a membrana da mitocôndria. Essa proteína 
contém um FAD como grupo prostético. A desidrogenação do succinato 
produz FADH2. FADH2 é oxidado na cadeia de transporte de elétrons 
da membrana mitocôndria. Malonato, um análogo do succinato, inibe 
essa enzima e bloqueia o ciclo do ácido cítrico. 
 O fumarato é hidratado a malato pela ação da fumarase, e a 
malato desidrogenase catalisa a reação final do ciclo do ácido cítrico, 
oxidando malato, formando NADH e oxaloacetato. O equilíbrio dessa 
reação vai contra formação de oxaloacetato, porém oxaloactetato é 
continuamente removido por uma reação altamente exergônica (síntese 
de citrato), fazendo com que a concentração de oxaloacetato na célula 
seja baixo, permitindo que a reação da malato desidrogenase aconteça 
para formação de oxaloacetato. 
 Os dois carbonos que aparecem como CO2 não são os mesmos 
dois que entram como grupos acetil. Voltas adicionais em torno do ciclo 
serão necessárias para liberação destes carbonos como CO2. Embora 
o ciclo gere somente um equivalente de ATP diretamente, os quatro 
passos de oxidação que geram NADH e FADH2 levam à formação de 
várias moléculas de APP durante a fosforilação oxidativa. No caso dos 
elétrons contidos no NADH, estes dois elétrons geram 2,5 ATPs. Já o 
FADH2 gera 1,5 ATP. Sendo assim, a oxidação completa da glicose 
com a geração de duas moléculas de piruvato produzem seis 
moléculas de CO2. Na glicólise foram gerados dois ATPs e 2 NADH. 
Na conversão de dois piruvatos a acetil-CoA tem a formação de dois 
NADH e no ciclo do ácido cítrico essas duas acetil-CoA geram seis 
NADH, dois FADH2 e dois ATP/GTP. No total serão 32 ATPs formados 
pela completa oxidação da glicose. 
 O ciclo do ácido cítrico não está restrito a servir apenas para 
oxidação do acetato. Diversos de seus intermediários são utilizados 
como precursores em outras vias ou são o produto de outros processos 
catabólicos. 
 O ciclo do ácido cítrico deve ser controlado. Existem dois níveis 
de regulação: a conversão de piruvato a acetil-CoA e a entrada de 
acetil-CoA no ciclo. Piruvato desidrogenase é inibida por ATP, e acetil-
CoA e NADH (produtos de sua reação). Quando existe bastante 
quantidade de ácidos graxos e acetil-CoA disponível, a atividade da 
enzima é diminuída. Já quando a demanda de energia é grande, AMP, 
CoA e NAD+ ativam a proteína. Além desse controle alostérico, existe 
também o controle através de modificações covalentes. O complexo 
proteico é inibido por fósforilação reversível. Uma proteína cinase 
fosforila e inativa a proteína E1 do complexo. A proteína cinase é 
alostericamente ativada por ATP. Quando a concentração de ATP cai, 
a atividade das cinase diminui, e aumenta atividade de uma proteína 
fosfatase que remove a fósforilação de E1, ativando o complexo. 
 As etapas determinantes da velocidade das reações do ciclo do 
ácido cítrico são desempenhadas pela citrato sintase, isocitrato-
desidrogenase e alfa-cetoglutarato-desidrogenase, que atuam 
distanciadas do equilíbrio, DG negativo. Essas enzimas são reguladas 
pela disponibilidade substrato, são inibidas pelo acúmulo de produto e 
inibição alostérica de enzimas que catalisam passos anteriores (por 
feedback). NAD+, oxaloacetato e citrato são os principais substratos. 
Citrato, NADH e succinil-CoA são os principais produtos. Cálcio e ATP 
são conhecidos como ativadores/inibidores alostéricos.

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