INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO E DSTs

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28/04/2016
INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO
ANATOMIA
O sistema urinário normalmente contém poucos micróbios, mas está sujeito a infecções oportunistas que podem ser muito problemáticas. Quase todas as infecções são bacterianas, embora ocasionalmente infecções por patógenos como esquistossomos, protozoários e fungos possam ocorrer. Além disso, doenças sexualmente transmissíveis frequentemente afetam o sistema urinário, bem como o sistema reprodutivo.
ETIOPATOGENIA
Via ascendente: bactérias de origem intestinal atingem a bexiga
Refluxo uretrovesical: refluxo da urina da bexiga para a uretra (colo da bexiga ou da uretra)
Refluxo ureterovesical: refluxo da bexiga para um ou dois ureteres (geralmente decorrente de anomalias congênitas, problemas válvulo ureterovesical)
As infecções podem ser sintomáticas ou assintomáticas; esporádicas ou recorrentes.
FATORES DO HOSPEDEIRO QUE CONTRIBUEM PARA AS ITUs
Cálculos renais, idade, tumores, refluxo uretral, gestações, uretra curta (mulheres), hipertrofia prostática.
FATORES BACTERIANOS QUE CONTRIBUEM PARA AS ITUs
Hemolisinas
Ureases
Antígenos capsulares – impedem a fagocitose
Adesinas fimbriais – adesão 
PONTOS DE ENTRADA
Cateter contaminado
Cateter biolfimes – Pseudomonasa aeruginosas
Cateter pode lesionar 
Disseminação hematogênica: Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis.
	ITUs adquiridas na comunidade
	ITUs adquiridades em hospitais
	80% E. coli
	Candida sp
	10% Estafilococos
	Protheus 
	
	Pseudomonas
	
	Klebsiella
DIAGNÓSTICO
Avaliação da bacteriúria por métodos diretos (esfregaços de urina não centrifugada e corada por Gram), cultura quantitativa por padrão ouro) e por métodos indiretos (teste da redução do nitrato à nitrito revelando a presença de enterobactérias. A E. coli por exemplo apresenta essa capacidade e quando está em grandes níveis eleva a concentração de nitrito)
URETRITE
Inflamação da uretra, geralmente por via sexual (DST) ou relapso da higiene pessoal. Causada principalmente por Neisseria gonorrheae, Chlamydia trachomatis, HSP, HPV e E. coli.
URETERITE
Inflamação proveniente de infecção ascendente ou descendente em um ou nos dois ureteres. Geralmente é uma infecção secundária e associada a cistite (ureterite ascendente) ou de uma pielonefrite (ureterite secundária)
PIELONEFRITE
Infecções bacterianas com invasão do parênquima e pelve renal. Acomete geralmente RN, mulheres de meia idade e homens idosos com hiperplasia prostática. Em 25% dos casos não tratados, a cistite pode progredir para pielonefrite, uma inflamação de um ou de ambos os rins. Os sintomas incluem febre e dor nos flancos ou nas costas. No sexo feminino, é frequente a complicação do trato urinário inferior. O agente envolvido em cerca de 75% dos casos é a E. coli uropatogênica. A pielonefrite geralmente resulta em bacteremia (o rim é um órgão de intensa circulação sanguínea). Se a pielonefrite se tornar crônica, lesão tecidual se forma nos rins e bloqueia gravemente sua função. Outras bactérias também pode causar pielonefrite como Proteus mirabilis, Enterobacter sp, Klebsiella spp.
A bactéria adere à superfície do epitélio por fímbrias, interage com moléculas e é internalizada pela célula. Nela a bactéria poderá formar colônias intracelulares que podem levar ao rompimento da célula epitelial (descamação do epitélio) gerando inflamação. A bactéria internalizada também pode induzir a formação do inflamassomo (NLR).
UPEC (E.coli uropatogênica)
As UPECs são classificadas na família das enterobactérias, são bacilos gram negativos, anaeróbicas facultativas oxidase negativas, reduzem nitrato (NO3) à nitrito (NO2). LPS consiste do polissacarídeo externo O, polissacarídeo comum (central), e o lipídeo A (endotoxina). Apresentam antígenos K que são responsáveis por proteger a bactéria da morte celular mediada por Ac.
Principais fatores de virulência: 
Adesinas fimbriais (pilus I) – responsável por interagir com a célula levando a internalização da bactéria. Algumas bactérias deixam de expressar pilus I para que os anticorpos não as reconheçam, e assim fazem evasão do SI. 
Salmoquelinas – proteínas quelantes (capazes de quelar o ferro)
Evasinas (Ag K)
Hemolisinas (HlyA) – que causa lesão renal
Ilhas de patogenicidade cromossômica – responsáveis por transcrever fatores de virulência. Estes podem ser passados a outras cepas por transdução, transformação ou por fagos.
Proteus mirabilis
Bacilos Gram negativos da família das enterobactérias. 
Principais fatores de virulência: 
Ureases – enzimas que quebram a ureia em CO2 e amônia (NH3). Este processo aumenta o pH da urina precipitando o magnésio e o cálcio na forma de cristais resultando na formação dos cálculos renais. Alem disso o aumento da alcalinidade da urina é toxico para o uroepitélio. 
LPS – endotoxina
Evasinas ZapA – protease que degrada Ig
Bactéria é capaz de fazer evasão do SI – deixa de expressar fimbrias e flagelos e expressa Zap A.
CISTITE
É uma inflamação comum da bexiga. Pode ser desencadeada por trauma, inflamação, retenção urinária e uretra curta (mulheres).Os sintomas incluem disúria (dificuldade, dor e urgência para urinar) e piúria (presença de leucócitos degenerados na urina)
UPEC - A bactéria adere à superfície do epitélio por fímbrias, interage com moléculas e é internalizada pela célula. Nela a bactéria poderá formar colônias intracelulares que podem levar ao rompimento da célula epitelial (descamação do epitélio) gerando inflamação. A bactéria internalizada também pode induzir a formação do inflamassomo (NLR).
	PRINCIPAIS MGS CAUSADORES DE CISTITE
	Gram – 
Apresentam os seguintes fatores de virulência: endotoxinas, adesinas fimbriais e não fimbriais, cápsula e urease*
	Gram +
Apresentam os seguintes fatores de virulência: capsula polissacaridea, adesinas não fimbriais, biofilmes
	E. coli
	Staphylococcus saprophyticus
	Proteus mirabilis*
	Staphylococcus epidermidis
	Enterobacter
	
	Pseudomonas aeruginosas
	
	Klebsiella
	
BACTERIÚRIA ASSINTOMÁTICA
Presença de bactéria por cultura quantitativa assintomática ou microscopia em pacientes sem sinais e sintomas. Abrigam bactérias menos virulentas e que podem fazer parte da microbiota normal. É controlada pelo próprio sistema imune. Estão protegidos das infecções urinárias sintomáticas com exceções as grávidas e pacientes com diabetes
DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS
INTRODUÇÃO
Embora os termos doença e infecção sejam eventualmente usados como sinônimos, eles apresentam diferenças em seus significados. Infecção é a invasão ou colonização do corpo por micro-organismos patogênicos; a doença ocorre quando uma infecção resulta em qualquer mudança no estado de saúde do hospedeiro. A doença é um estado anormal no qual parte ou todo o organismo não se apresenta propriamente ajustado ou é incapaz de desenvolver suas funções normais. Uma infecção pode existir na ausência de doença detectável. 
As doenças do sistema reprodutivo transmitidas pela atividade sexual têm sido denominadas doenças sexualmente transmissíveis (DSTs). Nos últimos anos há um movimento no sentido de mudar esta terminologia para infecções sexualmente transmissíveis (ISTs), uma mudança que já ocorreu na Europa. A razão é que o conceito de “doença” implica obviamente em sinais e sintomas, enquanto a maioria das pessoas infectadas pelos patógenos transmitidos sexualmente não apresenta sinais ou sintomas. 
As DSTs podem apresentar sinais sistêmicos ou localizados (pênis, anus, vagina). São causadas por fungos, vírus, bactérias, protozoários ou parasitas. Pode ocorrer ausência de sintomas (neste caso chama-se infecção e não doença).
	SINAIS
	Corrimento
	Ardência ao urinar
	Ardência na relação sexual
	Feridas
	Verrugas
	Caroços
	Ínguas – sinal de colonização de gânglio linfático
	DSTs causadas por bactérias
	Doença
	Patógeno
	Porta de entrada
	Gonorreia
	Neisseria gonorrhoeae
	Homens:dor ao urinar e descarga purulenta
Mulheres: poucos sintomas, mas possíveis complicações, como DIP
	Uretrite não gonocócica
	Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum
	Dor ao urinar e descarga aquosa; em mulheres, possíveis complicações, como DIP
	Doença Inflamatória pélvica
	N. gonorrhoeae
C. trachomatis
	Dor abdominal crônica; possível infertilidade
	Sífilis
	Treponema pallidum
	Dor e desconforto no local inicial da infecção, erupções de pele tardias e febre leve; os estágios finais podem apresentar lesões muito graves, dano aos sistemas cardiovascular e neurológico
	Linfogranuloma venéreo (LGV)
	C. trachomatis
	Linfonodos edemaciados na virilha
	Cancroide (cancro mole)
	Haemophilus ducreyi
	Úlceras dolorosas na genitália; linfonodos edemaciados na virilha
	Vaginose bacteriana
	Gardnerella vaginalis
	Fluido vaginal piscoso; branco acinzentada; capilar e bolhosa
GONORRÉIA - Neisseria gonorrhoeae 
São bactérias diplococos Gram negativos encapsuladas, anaeróbios estritos, oxidase e catalase positivos, imóveis, não formadores de esporos, com crescimento intracelular FACULTATIVO.
 Para infectar, o gonococo precisa se ligar por meio das fímbrias às células mucosas da parede epitelial. O patógeno invade os espaços que separam as células epiteliais colunares. A invasão desencadeia uma inflamação e, quando os leucócitos se movem para a área inflamada, o pus característico se forma.
Nos homens expressam sintomas, após uma semana, como dor ao urinar e descarga de material contendo pus proveniente da uretra. Nas mulheres são frequentemente assintomáticas, no entanto, pode causar DIP, gravidez ectópica e infertilidade.
Em homens e mulheres, a gonorreia não tratada pode se disseminar e se tornar uma doença sistêmica grave. Complicações da gonorreia podem envolver as articulações, o coração (endocardite gonorreica), as meninges (meningite gonorreica), os olhos, a faringe e outras partes do corpo. A artrite gonorreica, que é causada pelo crescimento do gonococo nos fluidos das articulações, ocorre em aproximadamente 1% dos casos de gonorreia. As articulações comumente afetas são as do pulso, do joelho e do tornozelo.
Se a mãe estiver infectada com gonorreia, os olhos do lactente podem se tornar infectados quando ele passar pelo canal do parto. Essa condição, a oftalmia neonatal, pode resultar em cegueira. Devido à gravidade dessa condição e à dificuldade de ter certeza que a mãe está livre de gonorreia, antibióticos são colocados nos olhos de todos os recém-nascidos. Se for conhecido que a mãe está infectada, uma injeção intramuscular de antibiótico também é administrada ao bebê. Infecções gonorreicas também podem ser transferidas pelo contato das mãos, de locais infectados para os olhos de adultos para os olhos de adultos.
É a segunda DST mais frequente!
O processo infeccioso ocorre por pilus e por proteínas de adesão que aderem ao epitélio da uretra e vagina e estimulam a endocitose. Após serem internalizadas as bactérias deixam de expressar pilus e dessa forma não ativam recpetores imunes intracelulares, e assim, conseguem viver livremente no plasma. A Neisseria infectam também macrófagos e PMNs. Ela utiliza essas células para ter acesso a outros locais. 
Principais fatores de virulência:
Chlamydia trachotis
Bactérias bacilos Gram negativos, pleomórficas, parasita intracelular OBRIGATÓRIO (importante fator de virulência). Preferência por infectar células epiteliais não ciliadas, colunares, cuboides e transicionais. 
É a DST mais frequente!
Em mulheres, ela é responsável por muitos casos de doença inflamatória pélvica, além de infecções oculares e pneumonias em lactentes nascidos de mães infectadas. 
Uma vez que os sintomas frequentemente são leves em homens, e as mulheres normalmente são assintomáticas. 
 Embora as complicações não sejam comuns, podem ser bastante graves. Os homens podem desenvolver inflamação do epidídimo. Em mulheres, a inflamação das tubas uterinas pode causar cicatrizes e esterilidade por fibrose. Até 60% desses casos podem ser por infecção clamidial, em vez de gonocócica. 
Pode desenvolver infecções sistêmicas envolvendo o tecido linfoide e formando abscessos nos nódulos linfáticos, elefantíase genital e fistulas ovais anais.
 
 
DIP
Doença inflamatória pélvica (DIP) é um termo coletivo para qualquer infecção bacteriana extensa dos órgãos pélvicos femininos, particularmente o útero, a cérvice, as tubas uterinas ou os ovários. A DIP é considerada uma infecção polimicrobiana, o que significa que diversos patógenos diferentes podem ser a causa, incluindo coinfecções. Os dois micróbios mais comuns são a N. gonorrhoeae e a C. trachomatis. 
O começo a DIP clamidial é relativamente mais insidioso, com poucos sintomas inflamatórios iniciais, em comparação com a N. gonorrhoeae. Entretanto, o dano à tuba uterina pode ser maior com a infecção clamidial, especialmente no caso de infecções repetidas.
CANCRO MOLE – Haemophilus ducreyi
São bactérias cocobacilos Gram -, capsulados, anaeróbios facultativos, intracelular OBRIGATÓRIO, não produtor de toxinas. A transmissão é exclusivamente sexual, mais frequente em homens. Apresentam sintomas como ulceras purulentas genitais dolorosas e com lesões autoenoculantes.
Principais fatores de virulência:
LPS
Cápsula polissacarídea
DONOVANOSE (GRANULOMA INGUINAL) – Klebsiella granulomatis
São bactérias bacilos Gram -, capsulados, anaeróbios facultativo, intracelular FACULTATIVO. Não produzem toxinas.
Predomínio em raças negras e pode ser transmitida por sexo oral e anal.
A doença inicia-se com uma ulcera de sangramento fácil e evoluem em volume, extensão, se tornando indolores – isso leva o paciente a não procurar ajuda médica- e que causam deforminadades nas genitálias, elefantíase e tumores. 
Principais fatores de virulência: 
Invasão e consequente destruição das células MN via caspases, provocando apoptose.
VAGINOSE BACTERIANA – Gardnerella vaginalis
São bactérias bacilos Gram variável, anaeróbio facultativo, CAPNÓFILOS (crescem em altas concetrações de CO2), pode ser um constituinte da microbiota normal. É a principal causador de corrimento vaginal.
Ocorre devido a diminuição do Lactobacilos (bacilos de Doderlein) permite o crescimento exagerado da G. vaginalis.
Antígeno P1 presente na superfície da bactéria faz com as bactérias fiquem ligadas umas às outras, e assim, permite seu diagnostico, pois quando coradas, formam grandes massas bacterianas. 
Mycoplasma genitalium , M. hominis, Ureaplasma spp
Bactérias que não possuem parede e por isso são pleomórficas. Podem coloniza ambos os sexos (masculino e feminino). 
SÍFILIS – Treponema pallidum
São bactérias espiroquetas Gram -, móveis, com flagelos periplasmáticos, microaerófilos, parasitas intracelulares OBRIGATÓRIOS, não cultiváveis in vitro.
O T. pallidum obviamente não possui fatores de virulência, como toxinas, mas produz muitas lipoproteínas que induzem uma resposta imune inflamatória. Esta aparentemente é a causa da destruição tecidual da doença. Quase imediatamente após a infecção, o organismo entra na corrente sanguínea e invade profundamente os tecidos, cruzando facilmente as junções entre as células. 
Ele possui uma mobilidade do tipo saca-rolhas, que permite que “nade” rapidamente nos fluidos gelatinosos teciduais.
Principais fatores de virulência:
LPS
Adesão e mobilidade
Hialuronidase – facilita a infiltração perivascular
 A sífilis é transmitida por contato sexual de quaisquer tipos, por infecção sifilítica da área genital e de outras partes do corpo. O período médio de incubação é de três semanas, mas pode variar de duas semanas a muitos meses. A doença progride, ocorrendo muitos estágios reconhecidos.
ESTÁGIO PRIMÁRIO DA SÍFILIS
No estágio primário da doença, o sinal inicial é um cancro pequeno e de base endurecida, que aparece no sítio da infecção de 10 a 90 dias pós-exposição. O cancro é indolor, e um exsudatoseroso se forma no centro. Esse fluido é altamente infeccioso, e o exame em microscopia de campo escuro mostra muitas espiroquetas. Em algumas semanas a lesão desaparece. Nenhum desses sintomas causa qualquer desconforto. De fato, muitas mulheres têm total desconhecimento do cancro, que com frequência se localiza na cérvice. Nos homens, o cancro muitas vezes se forma na uretra e não é visível. Durante esse estágio, as bactérias entram na corrente sanguínea e no sistema linfático, que as distribuem amplamente pelo corpo.
ESTÁGIO SECUNDÁRIO DA SÍFILIS
Muitas semanas após o estágio primário (o tempo exato varia e os estágios podem se sobrepor), a doença entra no estágio secundário, caracterizado principalmente por uma erupção cutânea de aparência variável. A erupção é amplamente distribuída pela pele e pelas membranas mucosas, sendo especialmente visível nas regiões palmar e plantar. O dano ocorrido aos tecidos neste estágio e no estágio terciário tardio deve-se principalmente à resposta inflamatória aos complexos imunes circulantes que se alojam em várias partes do corpo. Outros sintomas frequentemente observados são perda de tufos de cabelo, mal-estar e febre leve. Algumas pessoas apresentam sintomas neurológicos.
Neste estágio, as lesões da erupção contêm muitas espiroquetas e são muito infecciosas. A transmissão por contato sexual pode ocorrer durante os estágios primário e secundário. Dentistas e outros profissionais da saúde podem se infectar ao entrarem em contato com os fluidos dessas lesões pela penetração das espiroquetas através de lacerações diminutas na pele.
Essa transmissão não sexual é possível, porém os micróbios não sobrevivem por muito tempo nas superfícies ambientais, não sendo comum serem transmitidos, por exemplo, em assentos sanitários. A sífilis secundária é uma doença sutil; pelo menos metade dos pacientes diagnosticados nessa fase não se recorda de nenhum tipo de lesão. Os sintomas desaparecem, normalmente, dentro de três meses.
PERÍODO LATENTE
Os sintomas da sífilis secundária normalmente regridem após algumas semanas, e a doença entra no período latente. Durante esse período, não há sintomas. Após 2 a 4 anos de latência, a doença normalmente é não infecciosa, exceto pela transmissão materno-fetal. A maioria dos casos não progride além do estágio latente, mesmo sem tratamento.
ESTÁGIO TERCIÁRIO DA SÍFILIS
Esse estágio ocorre somente após um intervalo de muitos anos depois da ocorrência do período latente. 
T. pallidum possui uma camada externa de lipídeos que estimula uma resposta imune pouco efetiva, especialmente por reações de complemento destruidoras de células. No entanto, a maioria dos sintomas da sífilis terciária provavelmente se deve às reações imunes do corpo (mediadas por células) à sobrevivência das espiroquetas. O estágio terciário, ou tardio, da sífilis em geral pode ser classificado pelos tecidos afetados e pelo tipo de lesão. A sífilis gomosa é caracterizada por lesões gomosas, uma forma de inflamação progressiva que tem a aparência de uma massa gomosa de tecido em vários órgãos (mais comumente na pele, nas membranas mucosas e nos ossos) após cerca de 15 anos. Nesses locais, elas causam destruição dos tecidos, mas normalmente não causam incapacitação ou morte.
A sífilis cardiovascular resulta em enfraquecimento da aorta. A neurossífilis ocorre em até 10% dos pacientes se a doença não for tratada. Como partes do sistema nervoso central são afetadas, o resultado pode variar amplamente em sinais e sintomas.
DSTs CAUSADAS POR VIRUS
HSV-2
Vírus de classe I, líticos nas células epiteliais em que apresentam maior virulência e infecciosidade. Apresentam latência em neurônios e são reativados em situações de stress, febre, baixa imunidade.
Tropismo por epitélios da pele, mucosa genital e anus. 
INFECÇÃO LATENTE
O vírus localiza-se em gânglios com infecção latente, em um estado que não sofre replicação; apenas um número muito pequeno de genes virais é expresso. A persistência dos vírus nos gânglios com infecção latente dura pelo resto da vida do hospedeiro. Não é possível isolar o vírus entre as recidivas ou próximo ao local habitual das lesões recorrentes. Estímulos provocativos podem reativar o vírus do estado de latência, inclusive dano axônico, febre, estresse físico ou emocional e exposição à luz ultravioleta. O vírus segue o trajeto dos axônios de volta ao local periférico, ocorrendo replicação na pele ou nas mucosas. Reativações espontâneas ocorrem a despeito da imunidade
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
As infecções genitais primárias por herpes podem ser graves, com duração de cerca de 3 semanas. O herpes genital caracteriza-se por lesões vesicoulcerativas do pênis no homem ou do colo uterino, da vulva, da vagina e do períneo na mulher. As lesões são muito dolorosas, podendo estar associadas a febre, mal-estar, disúria e linfadenopatia inguinal. As complicações incluem lesões extragenitais e meningite asséptica. A excreção do vírus persiste por cerca de 3 semanas.
As recidivas das infecções herpéticas genitais são comuns e tendem a ser leves. As vesículas aparecem em número limitado e cicatrizam em cerca de 10 dias. O vírus sofre disseminação durante apenas alguns dias. Algumas recidivas são assintomáticas com disseminação anogenital de menos de 24 horas de duração. Independentemente de a recidiva ser sintomática ou assintomática, o indivíduo que elimina vírus pode transmitir a infecção a seus parceiros sexuais.
PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
Vírus da classe I (fita dupla de DNA – material genético pode integrar-se ao genoma humano).
É a infecção sexualmente transmissível mais comum
 O vírus infecta principalmente os queratinócitos da pele e mucosas. 
Há mais de 60 sorotipos causando diferentes efeitos: NÃO ONCOGÊNICOS – que causam lesões benignas nas genitais externas e os ONCOGÊNICOS – responsáveis pelas neoplasias cervicais.
A transmissão do vírus é feita por meio oral-genital, manual-genital, genital-genital.
SINTOMAS 
A transmissão da infecção viral ocorre por contato íntimo. As partículas virais são liberadas pela superfície das lesões de papilomavírus. É provável que microlesões permitam a infecção da camada basal proliferativa das células para outros locais ou para diferentes hospedeiros. 
Os papilomavírus causam infecções nos locais cutâneos e mucosos, levando algumas vezes ao desenvolvimento de diferentes tipos de verruga, como as verrugas de pele, verrugas plantares, verrugas chatas, condilomas genitais, verrugas anogenitais e papilomas de laringe e diversos cânceres, inclusive os de cérvice, vulva, pênis e ânus; e um subgrupo de cânceres de cabeça e pescoço.
MECANISMOS DE PATOGENICIDADE 
Cópias integradas do DNA viral estão normalmente presentes nas células do câncer cervical, embora o DNA do HPV seja geralmente não integrado (epissômico) em células não cancerosas ou em lesões pré-malignas. Os carcinomas de pele parecem abrigar genomas do HPV em um estado epissômico. 
As proteínas virais precoces E7 (se liga á pRb – proteína supressora de tumor) e E6 (se liga á p53 – fator de verificação da integridade do DNA) são sintetizadas no tecido canceroso. 
 As interações das proteínas virais com as proteínas celulares são importantes no ciclo de replicação do vírus. A formação de complexos inativa funcionalmente as propriedades inibitórias de crescimento de pRb e p53, permitindo a entrada das células na fase S, de modo que possa haver a replicação do DNA viral. De modo semelhante, a inativação funcional das proteínas celulares pela ligação do antígeno T é essencial no processo de transformação mediado pelo vírus. 
Como a p53 identifica a ocorrência de lesão do DNA e bloqueia a progressão do ciclo celular ou inicia o processo de apoptose, a anulação de sua função resulta em acúmulo de células que expressam o antígeno T com mutações genômicas passíveis de promover crescimento tumorigênico.
	Célula normal em repouso
	Infecção viral produz
	Proteína Rb se liga ao fator de proliferação celular E2f. A ligação entre Rb eE2f torna o fator de proliferação celular inativo (proteína reguladora do gene).
Proteina p53 ativa serve para freiar a proliferação celular caso haja danos na integridade do DNA. 
P53 Transcrição da p21 proteínas que bloqueiam a proliferação celular. 
	Vírus produz proteínas virais E6 e E7.
E7 se liga à Rb (gene supressor de tumor que se liga ao fator de proliferação E2f inibindo a proliferação) de modo a deixar livre o E2f que livre induz a proliferação celular por meio da ativação de ciclinas e da transcrição. 
E6 se liga a p53 inativando-a, de forma que não haverá o controle da integridade do DNA.