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Resumo diabetes
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Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus (Organizado por Bruno Alisson A. Oliveira) ❖ Definição Diabetes Mellitus é uma doença caracterizada por um distúrbio do metabolismo intermediário, especialmente no que tange aos carboidratos, levando ao aumento dos níveis séricos de glicose, a complicações metabólicas agudas potencialmente fatais, bem como uma série de complicações crônicas multissistêmicas. ➔ Metabolismo intermediário: Um conjunto de reações bioquímicas responsáveis pela síntese e degradação das moléculas orgânicas, classificadas em três grupos básicos: proteínas, carboidratos e lipídios. ❖ Fisiologia Pancreática e Controle Hormonal da Glicemia O pâncreas é uma glândula longa com 1525 cm que se localiza no abdôme. Sendo uma das glândulas retroperitoneais, ele guarda relação com algumas estruturas desta cavidade, localizadose posteriormente ao estômago e mantendo estrita relação com o duodeno. O pâncreas, como sabemos, a partir de seu mecanismo fisiológico no que diz respeito às suas secreções, pode ser dividido em pâncreas exócrino e pâncreas endócrino: ● Pâncreas exócrino: é assim classificado por produzir substâncias que serão lançadas na luz do trato digestivo, como o suco pancreático, que contém íons bicarbonato (liberado por intermédio da secretina) e enzimas digestivas (tais como amilase pancreática, tripsina, quimotripsina, etc; liberadas por intermédio da colecistoquinase ou CCK). ● Pâncreas endócrino: é assim classificado por produzir substâncias hormonais que serão lançadas na corrente sanguínea. É esta classificação do pâncreas que interessa para o nosso estudo. O pâncreas endócrino é composto de aglomerações 1 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus de células especiais denominadas ilhotas de Langerhans. A destruição crônica destas células está relacionada ao aparecimento da diabetes. Em resumo, existem quatro tipos de células nas ilhotas de Langerhans. Elas são relativamentes difíceis de se distinguir ao usar técnicas normais para corar o tecido, mas elas podem ser classificadas de acordo com sua secreção, como podemos observar na seguinte tabela: Os níveis de glicose no sangue são constantemente controlados por sistemas glicorreguladores que envolvem as Ilhotas de Langerhans (as quais liberam insulina e glucagon) e receptores do hipotálamo (que respondem a uma concentração baixa de glicose liberando epinefrina e hormônio de crescimento). Desta maneira, o controle hormonal da glicose no sangue se dá por meio dos seguintes hormônios: ● Insulina: é considerado um hormônio hipoglicemiante, pois aumenta a expressão de transportadores de glicose, promovendo a captação deste em nível tecidual, diminuindo gradativamente a taxa de glicose sanguínea. Por sua importância no que diz respeito à fisiopatologia e tratamento da DM, este hormônio será melhor detalhado em tópicos subsequentes. ● Glucagon: considerado um hormônio hiperglicemiante por, justamente, inibir a utilização da glicose para obtenção de energia. ● Hormônios hiperglicemiantes: são também chamados de hormônios contrareguladores por agirem de forma paradóxica à regulação da glicemia. São eles: epinefrina (catecolaminas), hormônio de crescimento (somatotropina) e o cortisol. ❖ Insulina A insulina é produzida nos humanos e em outros mamíferos dentro das célulasbeta das ilhotas de Langerhans, no pâncreas. Ela é sintetizada a partir da molécula precursora denominada como préproinsulina, que é convertida em próinsulina. Esta sofre a ação de enzimas proteolíticas conhecidas como próhormônio convertases (PC1 e PC2), o que resulta na formação da insulina propriamente dita e do peptídeoC. A insulina ativa tem 51 aminoácidos e é um polipetídeo. Ela é formada por duas cadeias de polipeptídeos ligadas por duas pontes dissulfídicas: a cadeia A consiste de 21, e 2 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus a cadeia B, de 30 aminoácidos. A parte restante da molécula de proinsulina é chamada de peptídeo C. Este polipeptídeo é liberado no sangue em quantidades iguais às da insulina e de maneira concomitante (e por esta razão, também pode ser dosado no sangue como forma de avaliar a reserva pancreática de insulina; ver OBS¹). OBS¹: Como as insulinas exógenas não contêm peptídeo C, o nível plásmatico deste peptídeo é um bom indicador de produção endógena de insulina: como veremos mais adiante, no DM tipo 1, o peptídeo C apresentará baixas taxas sanguíneas, enquanto que, no DM tipo 2, poderá se apresentar em níveis normais ou altos. Recentemente, descobriuse que esse peptídeo C também possui atividade biológica, que está aparentemente restrita a um efeito na camada muscular das artérias. ❏ Efeitos Metabólicos Historicamente, a insulina foi associada a “açúcar no sangue”, mas, na verdade, ela apresenta efeitos profundos no metabolismo dos carboidratos. Mesmo assim, são as anormalidades do metabolismo das gorduras que provocam condições tais como a acidose e arteriosclerose, que são as causas usuais de morte nos pacientes diabéticos. Além disso, nos pacientes portadores de diabetes prolongado, a redução da capacidade de sintetizar proteínas leva ao consumo dos tecidos, assim como a muitos distúrbios celulares funcionais. Consequentemente, está claro que a insulina afeta o metabolismo de lipídios e proteínas quase tanto quanto o metabolismo dos carboidratos. ❏ Funções Carboidratos 1) Consumo de carboidratos → à Insulina é secretada em grande quantidade; 2) Excesso de carboidratos → à Insulina faz com que sejam armazenados sob forma de glicogênio; 3) Excesso que não pode ser armazenado → à Convertido sob o estímulo da insulina em gordura. Proteínas 4) Efeito direto na promoção da captação de aminoácidos pelas células e na conversão destes em proteínas; 5) Inibe o catabolismo das proteínas que já se encontram nas células. ❏ Metabolismo Quando a insulina é secretada na corrente sanguínea, ela circula quase inteiramente sob forma livre; sua meiavida plamástica é de aproximadamente, apenas 6 minutos de modo que ela é, na sua maior parte, eliminada da circulação dentro de 10 a 15 minutos. Com exceção da proção da insulina que se liga aos receptores nas célulaslvo,o restante é degradado pela enzima insulinase principalmente no fígado, e em menor quantidade, nos rins e músculos, e menos ainda na maioria dos outros tecidos. Esta remoção rápida do 3 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus plasma é importante, porque, às vezes, sua pronta desativação assim como sua ativação são fundamentais para o controle das funções da insulina. ❏ Efeito da Insulina sobre o Metabolismo dos Carboidratos Imediatamente após refeição rica em carboidratos, a glicose absorvida para o sangue causa secreção rápida de insulina. A insulina, por sua vez, causa a pronta captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos do organismo, mas em especial pelos músculos, pelo tecido adiposo e pelo fígado. ❏ A Insulina Promove Captação e Metabolismo da Glicose nos Músculos Durante grande parte do dia o tecido muscular depende não somente da glicose como fonte de energia, mas também dos ácidos graxos. O principal motivo para isso consiste no fato de que a membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina; entre as refeições, a quantidade de insulina secretada é insuficiente para promover a entrada de quantidades significativas de glicose nas células musculares. Entretanto, sob duas condições os músculos utilizam grande quantidade de glicose. Uma delas é durante a realização de exercícios moderados ou intensos. Essa utilização da glicose não precisa de grande quantidade de insulina porque as fibras musculares em exercício são mais permeáveis à glicose, mesmo na ausência de insulina, devido ao próprio processo da contração muscular. A segunda condição para a utilização muscular de grande quantidade de glicose ocorre nas poucas horas seguintes à refeição. Nesse período, a concentração de glicose no sangue fica bastante elevada e o pâncreas está secretando grande quantidade de insulina. Essa insulina adicional provoca transporte rápido da glicose para as células musculares. Por isso, nesse período, a célula muscular utiliza a glicose preferencialmente aos ácidos graxos, como discutiremos adiante. ● Efeito Quantitativo da Insulina para Auxiliar o Transporte de Glicose Através da Membrana da Célula Muscular O efeito quantitativo da insulina para facilitar o transporte de glicose através da membrana da célula muscular é demonstrado pelos resultados experimentais exibidos na Figura 784. A curva inferior rotulada como "controle" mostra a concentração de glicose livre medida na célula, demonstrando que a concentração de glicose 4 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus permaneceu praticamente zero, apesar do aumento da concentração extracelular de glicose tão grande quanto 750 mg/100 mL. Em contraste, a curva rotulada de "insulina" demonstra que a concentração de glicose intracelular aumentou até 400 mg/100 mL, quando a insulina foi adicionada. Assim, fica claro que a insulina pode aumentar o transporte de glicose no músculo em repouso, pelo menos por 15 vezes. ❏ A Insulina Promove a Captação, o Armazenamento e a Utilização da Glicose Hepática Um dos mais importantes de todos os efeitos da insulina é o de fazer com que a maioria da glicose absorvida após refeição, seja armazenada quase imediatamente no fígado sob a forma de glicogênio. Então, entre as refeições, quando o alimento não está disponível e a concentração de glicose sanguínea começa a cair, a secreção de insulina diminui rapidamente e o glicogênio hepático é de novo convertido em glicose, que é liberada de volta ao sangue, para impedir que a concentração da glicose caia a níveis muito baixos. O mecanismo pelo qual a insulina provoca a captação e o armazenamento da glicose no fígado inclui diversas etapas quase simultâneas: 1. A insulina inativa a fosforilase hepática, a principal enzima que leva à quebra do glicogênio hepático em glicose. Isso impede a clivagem do glicogênio armazenado nas células hepáticas. 2. A insulina causa aumento da captação de glicose do sangue pelas células hepáticas. Isso ocorre com o aumento da atividade da enzima glicocinase, uma das enzimas que provocam a fosforilação inicial da glicose, depois que ela se difunde pelas células hepáticas. Depois de fosforilada, a glicose é temporariamente retida nas células hepáticas porque a glicose fosforilada não pode se difundir de volta, através da membrana celular. 3. A insulina também aumenta as atividades das enzimas que promovem a síntese de glicogênio inclusive e, de modo especial, a glicogênio sintase, responsável pela polimerização das unidades de monossacarídeos, para formar as moléculas de glicogênio. O efeito global de todas essas ações é o de aumentar a quantidade de glicogênio no fígado. O glicogênio pode aumentar até o total de, aproximadamente, 5% a 6% da massa hepática, o que equivale a quase 100 gramas de glicogênio armazenado em todo o fígado. 4. A enzima glicose fosfatase, inibida pela insulina, é então ativada pela ausência de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da glicose; isso possibilita a difusão de glicose livre de volta para o sangue. Assim, o fígado remove a glicose do sangue quando ela está presente em quantidade excessiva após refeição e a devolve para o 5 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus sangue, quando a concentração da glicose sanguínea diminui entre as refeições. Em geral, cerca de 60% da glicose da refeição é armazenado dessa maneira no fígado e então, retorna posteriormente para a corrente,sangmnea. ❏ A Insulina Promove a Conversão do Excesso de Glicose em Ácidos Graxos e Inibe a Gliconeogênese no Fígado. Quando a quantidade de glicose que penetra as células hepáticas é maior da que pode ser armazenada sob a forma de glicogênio ou da que pode ser utilizada para o metabolismo local dos hepatócitos, a insulina promove a conversão de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos. Esses ácidos graxos são subsequentemente empacotados sob a forma de triglicerídeos em lipoproteínas de densidade muito baixa e, dessa forma, transportados pelo sanguepara o tecido adiposo, onde são depositados como gordura. A insulina também inibe a gliconeogênese. Isso ocorre, em sua maior parte, por meio da redução das quantidades e atividades que as enzimas hepáticas precisam para a gliconeogênese. Contudo, esse efeito é em parte causado por ação da insulina que reduz a liberação de aminoácidos dos músculos e de outros tecidos extrahepáticos e, por sua vez, a disponibilidade desses precursores necessários para a gliconeogênese. Isso é discutido adiante, em relação ao efeito da insulina sobre o metabolismo das proteínas. ❏ A Falta do Efeito da Insulina sobre a Captação e Utilização da Glicose pelo Cérebro O cérebro é bastante diferente da maioria dos outros tecidos do organismo, no sentido de que a insulina apresenta pouco efeito sobre a captação ou a utilização da glicose. Ao contrário, a maioria das células neurais é permeável à glicose e pode utilizála sem a intermediação da insulina. Os neurônios são também bastante diferentes da maioria das outras células do organismo, no sentido de que utilizam, normalmente, apenas glicose como fonte de energia e só podem empregar outros substratos para obter energia, tais como as gorduras com dificuldade. Consequentemente, é essencial que o nível de glicose sanguínea se mantenha sempre acima do nível crítico, o que é uma das funções mais importantes do sistema de controle da glicose sérica. Quando o nível da glicose cai muito, na faixa compreendida entre 20 e 50 mg/100 mL, se desenvolvem os sintomas de choque hipoglicêmico que se caracterizam por irritabilidade nervosa progressiva que leva à perda da consciência, convulsões ou, até mesmo, ao coma. 6 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus Em suma: Ação da Insulina ➔ A insulina pode ser classificada como um hormônio anabólico, pois tende a estocar a glicose. Portanto, de um modo geral, podemos destacar as seguintes funções da insulina: ➔ Estimular a captação da glicose pelo tecido muscular, onde a glicose é armazenada na forma de glicogênio muscular. ➔ Aumentar a captação da glicose sanguínea pelas células hepáticas, onde é convertida em glicose 6fosfato pela glicoquinase. ➔ Ativar a glicogêniosintetase, de modo que a glicose 6fosfato seja convertida em glicogênio e armazenada no fígado. ➔ Inativar a glicogênio fosforilase (enzima que decompõe o glicogênio hepático em glicose). ➔ Promove a conversão do excesso de glicose em ácidos graxos que são armazenados no tecido adiposo na forma de ácidos graxos livres e glicerol. ➔ De um modo mais específico, no que diz respeito à ação da insulina em nível tecidual, temos: No fígado: ➔ Promove o estoque de glicose como glicogênio ➔ Aumenta a síntese de triglicerídeos ➔ Inibe a glicogenólise e inibe a gliconeogênese (formação de glicose a partir de outros substratos), justificando seu efeito hipoglicêmico. No músculo esquelético e no tecido adiposo (dependem de insulina): ➔ A insulina aumenta o número de transportadores de glicose na membrana celular (GLUT4), aumentado deste modo a captação de glicose. ➔ Aumento da síntese do glicogênio muscular. ➔ Aumenta a síntese proteica. No tecido Adiposo: ➔ Aumenta o estoque de Triglicerídeos (estimula a lipase lipoproteica e inibe a lipase intracelular). ➔ Transporte de glicose para dentro da célula. 7 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus ❖ Patogenia ● ∙ Diabetes Tipo I ➢ O diabetes do tipo 1 é uma doença autoimune na qual a destruição das ilhotas é causada principalmente por células efetoras imunológicas que reagem contra antígenos endógenos das células β. ➢ A maioria dos pacientes com diabetes do tipo 1 depende da insulina para sobreviver; sem a insulina eles desenvolvem sérias complicações metabólicas, tais como cetoacidose e coma. ➢ Assim como na maioria das doenças autoimunes, a patogenia do diabetes tipo 1 representa a ação recíproca da suscetibilidade genética e dos fatores ambientais. o Fatores Ambientais. Há evidências de que os fatores ambientais, especialmente infecções virais, possam estar envolvidos no disparo da destruição das células da ilhota no diabetes tipo 1. Associações epidemiológicas têm sido relatadas entre o diabetes tipo 1 e infecções como caxumba, rubéola, vírus coxsackie B ou citomegalovírus, dentre outras. Pelo menos três diferentes mecanismos foram propostos para explicar o papel dos vírus na indução da autoimunidade. 1. O primeiro é o dano “circunstante”, no qual infecções virais induzem lesão e inflamação nas ilhotas, levando à liberação de antígenos sequestrados das células β e à ativação das células T autorreativas. 2. A segunda possibilidade é de que os vírus produzam proteínas que mimetizem os antígenos das células β, e a resposta imunológica à proteína viral tenha uma reação cruzada com o tecido próprio (“mimetismo molecular”). 3. A terceira hipótese sugere que as infecções virais ocorridas precocemente durante a vida (“vírus predisponente”) possam persistir no tecido de interesse, e que a subsequente reinfecção com o vírus relacionado (“vírus precipitante”), que compartilha epítopos antigênicos, leve a uma resposta imunológica contra as células infectadas da ilhota. Este último mecanismo, também conhecido como “déjà vu viral”, pode explicar a latência entre as infecções e o início do diabetes. ★ Um estudo epidemiológico também não estabeleceu nenhuma associação causal entre as vacinações na infância e o risco de desenvolver o diabetes tipo 1. 8 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus ❏ Mecanismos de Destruição das Células β ● As manifestações clássicas da doença (hiperglicemia e cetoacidose) ocorrem tardiamente em seu curso, após mais de 90% das células β terem sido destruídos. ● A anormalidade imunológica fundamental no diabetestipo 1 é a falha na autotolerância nas células T ● As células T ativadas trafegam então até o pâncreas, onde causam lesão às células β. ● Os autoantígenos das ilhotas que são alvos do ataque imunológico podem incluir a própria insulina, assim como a enzima descarboxilase do ácido glutâmico (GAB) das células β e o autoantígeno das células da ilhota 512 (ICA512). ● ∙ Diabetes Tipo II ➔ O diabetes tipo 2 é uma doença complexa, multifatorial eprototípica. Os fatores ambientais, com o estilo de vida sedentário e os hábitos alimentares, inequivocamente desempenham um papel, como fi cará evidente quando a associação com a obesidade for considerada. ➔ Os fatores genéticos também estão envolvidos na patogenia, como evidenciado pela taxa de concordância da doença de 35% a 60% nos gêmeos monozigóticos comparados com aproximadamente metade da taxa dos gêmeos dizigóticos. Tal concordância é ainda maior do que no diabetes tipo 1, sugerindo talvez um componente genético ainda maior no diabetes tipo 2. 9 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus ➔ Os dois efeitos metabólicos que caracterizam o diabetes tipo 2 são (1) a resposta diminuída dos tecidos periféricos à insulina (resistência à insulina) e (2) disfunção da célula β que é manifestada como secreção inadequada de insulina diante da resistência à insulina e da hiperglicemia. A resistência à insulina prediz o desenvolvimento da hiperglicemia e é, geralmente, acompanhada pelo hiperfuncionamento compensatório das células β e a hiperinsulinemia nos estágios precoces da evolução do diabetes. ❏ Resistência à Insulina A resistência à insulina é definida como a incapacidade dos tecidosalvo de responder normalmente à insulina. Isso leva à captação diminuída de glicose no músculo, glicólise e oxidação reduzida de ácidos graxos no fígado, e à incapacidade de suprimir a gliconeogênese hepática. A perda da sensibilidade à insulina nos hepatócitos é provavelmente o maior contribuinte da patogenia da resistência à insulina. Poucos fatores desempenham um papel tão importante no desenvolvimento da resistência à insulina quanto a obesidade. Não é somente a quantidade absoluta de gordura, mas também a distribuição da gordura corporal que tem um efeito na sensibilidade à insulina: a obesidade central (gordura abdominal) está mais provavelmente ligada à resistência à insulina do que os depósitos de gordura periféricos glútea/subcutânea). oO tecido adiposo central é mais lipolítico do que os locais periféricos, o que pode explicar as consequências particularmente deletérias deste padrão de distribuição da gordura. A leptina e a adiponectina melhoram a sensibilidade à insulina pela acentuação direta da atividade da proteína cinase ativada por AMP (AMPK), uma enzima que promove a oxidação dos ácidos graxos no fígado e no músculo esquelético. Os níveis de adiponectina estão reduzidos na obesidade, contribuindo assim para a resistência à insulina. Notavelmente, a AMPK também é o alvo para a metformina, um medicamento antidiabético oral comumente utilizado. o Uma variedade de proteínas secretadas na circulação sistêmica pelo tecido adiposo. Estudos com modelos experimentais têm demonstrado que a redução dos níveis de citocinas próinfl amatórias acentua a sensibilidade à insulina. Estas citocinas induzem a resistência à insulina pelo aumento do “estresse” celular, o qual, por sua vez, ativa múltiplas cascatas de sinalização que antagonizam a ação da insulina nos tecidos periféricos. No diabetes tipo 2, as células β aparentemente esgotam sua capacidade de se adaptar às demandas prolongadas da resistência periférica à insulina. Em estados de resistência à insulina, como a obesidade, a secreção de insulina é 10 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus inicialmente mais alta para cada nível de glicose do que nos controles. O estado hiperinsulinêmico é uma compensação da resistência periférica e pode frequentemente manter a glicose plasmática normal durante anos. Eventualmente, no entanto, a compensação das células β se torna inadequada, e há uma progressão para a hiperglicemia. A observação de que nem todos os indivíduos obesos com resistência à insulina desenvolvem diabetes patente sugere que uma predisposição intrínseca para a falha das células β também pode existir. ❖ Diabetes tipo 1 É o tipo mais agressivo, causa emagrecimento rápido. Ocorre na infância e adolescência. Causa destruição autoimune das células β das Ilhotas de Langerhans. Autoanticorpos contras as células β contra insulina, contra os tecidos glutâmico descarboxilase, contra tirosina fosfatase. O individuo não tem produção de insulina, a glicose não entra nas células e o nível de glicose no sangue fica aumentado. O diabetes tipo 1 era anteriormente conhecido como diabetes melito insulinodependente (DMID), diabetes juvenil ou com tendência à cetose. Esta forma representa 10 a 20 % dos casos de diabetes. Os 80 a 90 % dos pacientes restantes possuem a segunda forma, diabetes melito nãoinsulino – dependente (DMNID) também denominada de diabetes tipo 2, anteriormente conhecida como diabetes de forma adulta. O diabetes melito primário, ou idiopático, é sem dúvida a forma mais comum. E preciso distinguilo do diabetes secundário, que inclui formas de hiperglicemia associada a causas identificáveis nas quais a destruição das ilhotas pancreáticas é induzida por doença pancreática inflamatória, cirurgia, tumores, drogas, sobrecargas de ferro e determinadas endocrinopatias adquiridas ou genéticas). O diabetes tipo 1 surge em geral até os 30 anos, atingindo preferencialmente crianças e adolescentes, podendo, entretanto afetar pessoas de qualquer idade. Caracterizase por deficiência absoluta de produção de insulina no pâncreas; causando assim dificuldades ao fígado de compor e manter os depósitos de glicogênio que é vital para o organismo, com isso acumulando no sangue açúcar, levando a hiperglicemia quer dizer, alto nível de glicose no sangue. Assim a eficiência das células fica reduzida para absorver aminoácidos e outros nutrientes necessários, necessitando do uso exógeno do hormônio de forma definitiva. Em alguns pacientes, nos primeiros meses de doença pode não haver necessidade do uso de insulina, o que ocorrerá inexoravelmente dentro de alguns meses por destruição da reserva pancreática de insulina. No diabetes tipo 1, pode observarse mais comumente o início abrupto da doença com quadro clinico exuberante. Estes indivíduos em geral são 13 magros ou de peso normal é bastante instáveis, sendo difícil o controle metabólico da doença, podendo ocorrer quadros de cetoacidose diabética. 11 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia- LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus A cetoacidose diabética ocorre quase exclusivamente no diabete tipo 1 e é o resultado de deficiência acentuada de insulina associada a aumento absolutos ou relativos do glucagon. A deficiência de insulina causa degradação excessiva das reservas adiposas, resultando em aumento dos níveis de ácidos graxos livres. Sob o ponto de vista etiopatogênico pode se dizer que no diabetes melitus tipo 1 ocorre uma autoagressão imunitária determinando a destruição das células β pancreáticas, produtoras e secretoras de insulina. Contribuem na etiopatogênia, fatores genéticos e ambientais. As infecções virais (coxsackie β, caxumba, sarampo etc), constituem ao fator ambiental mais reconhecido, havendo uma predisposição genética, relacionada a um sistema de histocompatibilidade HLA – DB – HLADR. A alteração da frequência de determinados antígenos do sistema HLA (sistema de histocompatibilidade dos antígenos leucocitários humanos), somada a infecções virais (agressão ambiental), em respostas imunes inadequadas determinam a destruição autoimune das células β pancreáticas. No diabetes tipo 1, há uma incapacidade em produzir insulina porque as células beta pancreáticas foram destruídas por um processo autoimune. Neste caso, as células do pâncreas que normalmente produzem insulina são destruídas e, quando pouca ou nenhuma insulina vem do pâncreas, o corpo não consegue absorver a glicose do sangue e as células ficam sem insulina. O pâncreas do diabético tipo 1 não produz insulina. Sem o hormônio, a glicose não entra nas células e fica acumulada no sangue e começam a aparecer os sintomas. Quando o açúcar no sangue excede o limite, esse excesso é eliminado pela urina. Notase quando o diabético ao urinar no vaso sanitário, algum respingo no chão fica com aparência pegajosa de água. O corpo perde líquido por excesso de micção e a consequência é a sede do diabético. Também é notada a modificação do apetite e o indivíduo sente mais fome. ● Reposição da Insulina No diabetes tipo 1, o pâncreas não consegue produzir insulina, por essa razão ela dever ser reposta. A reposição de insulina pode ser realizada através de injeção. Como a insulina é destruída no estômago, ela não pode ser administrada por via oral. Novas formas de insulina vêm sendo testadas, e não têm funcionado bem, devido à variabilidade da taxa de absorção acarretar problemas na determinação da dose. A insulina é injetada na pele, na camada de gordura, normalmente no membro superior, na coxa ou na parede abdominal. O uso de seringas pequenas com agulhas finas torna as injeções praticamente indolores. Um dispositivo de bomba de ar que injeta a insulina sob a pele pode ser utilizado em indivíduos que não suportam agulhas. Uma caneta de insulina, a qual contém um cartucho com insulina e é fechada como uma caneta grande, é um modo conveniente para o transporte da insulina, especialmente para aqueles que tomam injeções diárias longe de 12 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus casa. Outro dispositivo é a bomba de insulina, a qual bombeia a insulina continuamente de um reservatório através de pequena agulha que é mantida na pele. Doses adicionais de insulina podem ser programadas de modo que a bomba simule o máximo possível a maneira como ela é normalmente produzida pelo organismo. A insulina encontrase disponível sob três formas básicas, cada qual com velocidade e duração da ação diferente. Os esquemas de insulina variam de uma a quatro injeções por dia. Em geral, existe uma combinação de insulina de ação curta e insulina de ação mais longa. O pâncreas normalmente secreta continuamente pequenas quantidades de insulina durante o dia e a noite. Além disso, sempre que a glicemia aumenta depois da ingestão de alimentos, existe uma rápida secreção de insulina proporcional ao efeito da glicemia produzido pelo alimento. A meta de todos os esquemas de insulina, exceto aquela de uma única injeção é mimetizar esse padrão normal da secreção de insulina o mais próximo possível da resposta a ingestão de alimento e aos padrões de atividade. Esquema convencional Uma conduta é simplificar o máximo possível o esquema da insulina, com o objetivo de evitar complicações agudas no diabetes (hipoglicemia e hiperglicemia sintomática). Com esse tipo de esquema simplificado (por ex. uma ou duas injeções diárias), os pacientes podem, com freqüência, apresentar níveis glicêmicos bem acima do normal. A exceção é o paciente que nunca varia os padrões de refeição e os níveis de atividades. Esquema intensivo – A segunda conduta é usar um esquema insulínico mais complexo (três ou quatro injeções por dia) para conseguir o máximo de controle sobre o nível glicêmico que seja seguro e pratico. Outro motivo para usar um esquema insulínico mais complexo é permitir que os pacientes tenham maior flexibilidade para mudar suas doses de insulina de um dia para o outro de acordo com as alterações em seus padrões de alimentações e de atividade e conforme a necessidade para as variações no nível de glicose prevalente. ❖ Diabetes tipo 2 O diabetes mellitus tipo 2 é uma síndrome heterogênea que resulta de defeitos na secreção e na ação da insulina, sendo que a patogênese de ambos os mecanismos está relacionada a fatores genéticos e ambientais. Sua incidência e prevalência vêm aumentando em varias populações, tornandose uma das doenças mais prevalentes no mundo. O diabetes está associado ao aumento da mortalidade e ao alto risco de desenvolvimento de complicações micro e macrovasculares, como também de neuropatias, pode resultar em cegueira, insuficiência renal e amputações de membros. O diabetes tipo 2 é causado pela redução da sensibilidade dos tecidosalvo ao efeito da insulina. Essa sensibilidade diminuída à insulina é frequentemente descrita como resistência à insulina. Para superar a resistência à insulina e evitar o acúmulo de glicose no sangue, deve haver um aumento na quantidade de insulina secretada. Embora não se saiba o que causa o diabetes tipo 2, sabese que neste caso o fator hereditário tem uma 13 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG UniversidadeFederal do Ceará Diabetes Mellitus importância bem maior do que no diabetes tipo 1. Também existe uma conexão entre a obesidade e o diabetes tipo 2, embora a obesidade não leve necessariamente ao diabetes. O DM 2 é considerado um fator de risco independente de DCV, e frequentemente agrega outros fatores de risco CV presentes na síndrome metabólica (SM): obesidade central, dislipidemias (hipertrigliceridemia e baixo HDL). O aspecto de maior relevância no diagnóstico da SM é o risco de desenvolvimento de DM2 e de doença cardiovascular. O escore de Framingham continua sendo até os dias atuais uma forma confiável, simples e de baixo custo de identificação de pacientes ambulatoriais sob maior risco de doença CV, o que possibilita a introdução de rastreamento mais rigoroso e terapias mais agressivas como forma de prevenção de eventos coronarianos futuros. Mas a pesar de ser considerado um entre os melhores métodos disponíveis para estimar o RCV em diabéticos, tanto para o sexo masculino quanto para o feminino em qualquer faixa etária, já se reconhece que a acurácia em predizer o risco na população diabética é menor do que no não diabética. ● Complicações da DM A necessidade eminente de conseguir um diagnóstico precoce e instituir o tratamento da DM o mais rápido possível aos pacientes acometidos por esta doença se faz importante devido às complicações associadas à hiperglicemia crônica, causando, principalmente, alterações em nível vascular. Podemos destacar complicações agudas e complicações crônicas. ➢ Complicações agudas: Cetoacidose diabética (mais comum no DM tipo 1) Estado Hiperosmolar Não Cetótico (mais comum no DM tipo 2) ➢ Complicações crônicas: Retinopatia Nefropatia Neuropatia Aterosclerose, IAM, AVC, Gangrena. ● Sintomas ➔ 50% dos pacientes com DM tipo 2 são assintomáticos. Quando se manifestam, os principais sintomas são: Polifagia; Poliúria (aumento do volume urinário) e polaciúria (aumento da frequência urinária); Lesões de difícil cicatrização nas extremidades inferiores; Perda de peso no DM tipo 1 ou tipo 2 descontrolado; Ganho de peso no DM tipo 2; 14 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus Desânimo, fraqueza, fadiga; Infecções frequentes; Polidipsia (sede excessiva); Alterações visuais (visão turva). ❖ Tratamento De um modo geral, podemos contar com as seguintes classes de drogas para o tratamento da DM: secretagogos de insulina (sulfonilureias e glinidas) e sensibilizadores à ação da insulina (glitazonas e metformina). SULFONILUREIAS As sulfonilureias são as drogas mais antigas utilizadas para o tratamento da DM. Elas atuam diretamente na célula β do pâncreas (em nível dos canais de potássio ATPdependetes), aumentando tanto a produto basal de insulina quanto após as refeições. Estes fármacos se ligam a receptores específicos associados a canais de K+ na membrana da célula β pancreática. Esta ligação inibe a saída de ons K+ para fora da célula, promovendo despolarização da célula e propiciando a abertura dos canais de Ca++ e seu influxo. O aumento da concentração de Ca++ intracelular favorece a secreção hormonal a partir de gránulos de insulina que são expulsos da célula para a corrente sanguínea; Também aumenta a concentração de receptores de insulina na superfície das células, aumentando a sensibilidade insulina. Estes fármacos não estimulam a síntese de insulina, apenas promovem sua liberação pelo pâncreas. Além disso, para sua ação, as clulas β pancreáticas devem estar presentes no organismo, sendo ineficazes em pacientes pancreactomizados. Os principais representantes são: ➔ Glipizida (Minidiab); ➔ Glibenclamida (Daonil); ➔ Glimeperida (Amaryl); ➔ Glicazida (Diamicron); ➔ Clorpropamida (Diabinese). 15 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus Destes representantes, a Clorpropamida está praticamente em desuso, devido ao seu tempo de duração muito prolongado, apresentando um risco de hipoglicemia muito elevado. As sulfonilureias mais utilizadas são as de 2ª geração (Glibenclamida) e as de última geração (Glicazida e Glimepirida). ● As principais características das sulfonilureias são: ❖ Potência: as sulfonilureias, em doses eficazes, são capazes de reduzir a Glicemia de jejum para até 6070 mg/dl e a hemoglobina glicosilada em até 1,52,0%. ❖ Fatores preditivos de boa resposta: alguns aspectos relacionados ao paciente garantem uma boa resposta às sulfonilureias, estando relacionadas, principalmente, com a função pancreática do indivíduo. Pacientes com diabetes a mais de 10 anos, com função renal comprometida, não apresentarão vantagem alguma ao fazer uso de sulfonilureias. ● Os fatores de boa resposta às sulfonilureias são: ❏ Diagnóstico recente de DM ❏ Hiperglicemia de jejum moderada (<220 mg/dl) ❏ Boa função da célula β ❏ Ausência de anticorpos antiinsulina e antiGAD, marcadores de DM tipo 1. Efeitos colaterais: os mais comuns são ganho de peso e reações cutâneas e gastrointestinais. Porém, o mais grave seria representado pela hipoglicemia. ● Contraindicações: ❏ Diabetes tipo 1 ❏ Gravidez ❏ Cirurgias de grande porte ❏ Infecções severas ❏ Predisposição a hipoglicemias severas 16 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus MEGLITINIDAS (GLINIDAS) As glinidas, assim como as sulfonilureias, são drogas secretagogos de insulina, mas são menos utilizadas na prática médica. As principais representantes do grupo são Repaglinida (Posprand e Novonorm) e Nateglinida (Starform e Starlix). Quanto ao seu mecanismo de ação, as glinidas ligamse a canais de potássio e estimulam a secreção de insulina, assim como as sulfonilureias. Contudo, diferentemente destas, as glinidas ligamse e desligamse mais rapidamente aos canais de potássio, o que garante um rápido início de ação e alta capacidade de desligamento. Portanto, as glinidas servem como drogas secretoras de insulina para serem administradas no momento das refeições. Deste modo, o indivíduo que faz uso deste medicamento alcança um rápido pico de insulina que, com pouco tempo, volta ä normalidade, garantindo um melhor controle de glicemias pósprandiais. O fato de as glinidas promoverem o controle apenas da glicemia pósprandial (após a refeição) fez com que tais medicamentos deixassem de ser utilizados na clínica médica, vistoque a glicemia de jejum era muito pouco afetada. As principais características das glinidas são: ➢ Efeitos colaterais: hipoglicemia, rinite, sinusite, ganho de peso, cefaleia, diarreia. ➢ Contraindicações: disfunções hepática e renal, gravidez e amamentação. ➢ Doses: ● Repaglinida: 0,54mg; metabolização hepática ● Nateglinida: 60120 mg; excreção renal ACARBOSE A Acarbose (Aglucose e Glucobay) atua, exclusivamente, na inibição das αglicosidases intestinais, o que diminui a digestão dos oligossacarídeos e a sua conversão em monossacarídeos. Desta forma, a absorção da glicose é reduzida. Sabendo que a Acarbose age no momento da digestão, concluise que seu uso se faz após a refeição, apresentando um bom efeito contra a hiperglicemia pósprandial (principalmente em pacientes idosos), mas com modesto efeito na glicemia de jejum. Além do controle da glicemia pósprandial, a Acarbose é indicada nos casos em que há tolerância alterada a glicose. Sabese que a hiperglicemia de jejum que acomete o paciente com DM está relacionada com a secreção hepática de glicose por meio da gliconeogênese. Como as Glinidas e a Acarbose não agem em nível hepático, elas pouco exercem sobre a glicemia de jejum. Portanto, a o uso da Acarbose está restrito para aqueles indivíduos que apresentam glicemia de jejum razoável e que apresentam uma boa resposta ao MEV, mas que continuam apresentando glicemia pósprandial elevada. 17 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus As características gerais da Acarbose são: ➢ Efeitos colaterais: distúrbios gastrointestinais. ➢ Contraindicações: transtornos digestivos, gravidez, lactação, insuficiência renal e hepática. METFORMINA A Metformina (Cloridrato de Metformina, Diaformin, Dimefor, Glucoformin, etc.) é uma biguandina, caracterizada por ser uma droga sensibilizadora de insulina, agindo também em nível hepático. Seus principais mecanismos de ação podem ser resumidos a: ● Diminui a resistência hepática à insulina, promovendo a inibição da gliconeogênese por meio do bloqueio da PEPCK e da cadeia respiratória. No hepatócito, a metformina promove ainda o estímulo da via de transdução do sinal de insulina e promove a diminuição do ATP intracelular. ● Aumento da captação periférica de glicose. Agindo em nível hepático e bloqueando a gliconeogênese, fica clara a ação da Meformina sobre a glicemia de jejum. Afora isso, como efeito secundário, ela promove o aumento da captação muscular de glicose. Além do efeito sobre o sistema hepático e sobre a glicemia, a Metformina apresenta outras características que só trazem benefícios para o paciente diabético, tais como: ➔ Atua no metabolismo lipídico: promove a diminuição da lipólise; aumento da esterificação de AGL; aumento da oxidação em fígado e tecido muscular. ➔ Outras ações: melhora da hemostasia; diminuição do PAI1; diminuição da agregação plaquetária; aumento da produção de óxido nítrico. A Metformina é excretada por via renal, mas sem metabolização. Por esta razão, antes de iniciar o uso desta droga, devemos garantir que o paciente tenha sua função renal preservada. Daí a importância de se avaliar a dosagem de ureia e creatinina: uma creatinina de 1,4 para mulheres e 1,5 para os homens são fatores que contraindicam o uso de Metformina nestes pacientes. OBS² : O uso de Metformina para idosos sempre deve ser bem avaliado. Sabese que os idosos apresentam uma degradação fisiológica da massa muscular. Sabendo que a creatinina Å formada a partir da creatina muscular, notase que os valores de creatinina sérica nos idosos podem não refletir muito bem a função renal. Tais pacientes, normalmente, podem apresentar creatinina mais baixa, mesmo com a função renal preservada. Para os idosos, portanto, devemos optar pela avaliação do clearance de creatinina, e não apenas pela creatinina e ureia sérica. 18 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus Podemos destacar os seguintes pontos da Metformina: ● Efeitos colaterais: redução absorção cianocobalamina, efeitos gastrointestinais (mais comuns), reações cutâneas, hepatoxicidade, acidose lática. A acidose lática, embora seja bastante rara, é o efeito colateral mais indesejado. Sua fisiopatologia ainda não está bem descrita. Indivíduos que apresentem predisposição à acidose por outras doenças (por exemplo, insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca, sepse, etc.), devem evitar a Metformina. ● Contraindicações: disfunção renal, doenças hepáticas crônicas, DPOC, ICC, alcoolismo, amamentação. O uso de Metformina na gestação ainda não é completamente liberado; contudo, estudos recentes mostraram que este medicamento não apresenta potencial teratogênico. De um modo geral, a Metformina é a droga de escolha para o início do tratamento da diabetes pois, além de todos os seus efeitos benéficos, ela não induz ganho de peso e não induz insuficiência cardíaca. TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS) As Glitazonas, assim como a metformina, atuam como sensibilizadores insulínicos (contudo, elas agem preferencialmente em nível periférico, enquanto a metformina tem o fígado como seu principal sítio de ação). Os dois principais representantes da classe das Glitazonas são a Rosiglitazona (Avandia) e a Pioglitazona, que apresentam metabolização hepática. Embora possa agir no tecido muscular, o principal sítio de ação das Glitazonas é o tecido adiposo. Elas promovem uma conversão da gordura visceral (gordura ruim) em gordura subcutânea (gordura boa), sendo esta menos maléfica sob o ponto de vista metabólico. Fazendo isso, temse a diminuição dos fatores liberados pelo tecido adiposo que determinam a resistência ä insulina (como o TNFα e a resistina). De forma secundária, promovem uma maior sensibilidade hepática ä insulina e estimula a captação de glicose em nível muscular. Em resumo, temos como principais mecanismos de Ação das glitazonas: ➢ Atuação como sensibilizadores insulínicos ➢ Ligação a receptores PPARγ ➢ Principal sítio de ação no tecido adiposo, promovendo aumento da adiponectina e redução de TNF a e resistina ➢ Maior sensibilidade hepática a insulina (contudo, a ação periférica é mais marcante) ➢ Estímulo ä captação de glicose em músculos esqueléticos ➢ Outros efeitos. 19 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus● Reduz colesterol total, TG e LDL pequenas e densas ● Diminuição do PAI1 (marcador de coagulação) ● Melhora da pressão arterial ● Redução de marcadores inflamatórios Efeitos colaterais: infecções do trato respiratório superior, cefaleia, edema, anemia e ganho de peso, hepatotoxicidade. Podem induzir a insuficiência cardíaca. Contraindicações: hepatopatias, alcoolismo, ICC (classe III e IV). Devido ao fato de poder trazer riscos cardiovasculares, as Glitazonas estão em segundo plano quando comparadas ä Metformina. Contudo, preconizase o uso das Glitazonas naqueles pacientes que não toleram a Metformina. 20 Liga Acadêmica de Geriatria e Gerontologia - LAGG Universidade Federal do Ceará Diabetes Mellitus ❖ Referências 1. Robbins e Cotran, bases patológicas das doenças, 2010 2. Guyton, Arthur. C. Haal, Jonh. E. Tratado de Fisiologia Médica, 2006 3. Berne & Levy, Fisiologia, 2009 4. Sagan, Carl. Variedades da Experiência Científica Uma Visão Pessoal da Busca Por Deus, 2006 5. American Diabetes Association. Organização Mundial da Saúde, 1997 6. Cecil – Medicina Interna. 23º ed 7. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 20132014/Sociedade Brasileira de Diabetes 8. Medicina Interna de Harrison, 2013 9. Tratado de Endocrinologia. Williams, 11º ed. 10. Tratado de geriatria e gerontologia. Elizabete Viana de Freitas, 2013 21
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